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O papel da mitocôndria na saúde e na doença: Muito além da energia

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O papel da mitocôndria na saúde e na doença: Muito além da energia

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As mitocôndrias são as organelas celulares mais importantes para a realização dos processos metabólicos de uma célula.

Está presente em praticamente todos os organismos eucarióticos, como fungos, plantas, animais e a maioria dos protozoários. Em todos esses organismos, a sua função é a de gerar energia para ser utilizada nos processos metabólicos.

Funções essenciais da mitocôndria (produção de ATP, sinalização celular, apoptose, metabolismo):

São organelas celulares fundamentais para o metabolismo energético, produzindo ATP.

São organelas essenciais para o processo de respiração celular, que ocorre na presença de oxigênio e permite a obtenção de energia. Responsáveis por esse importante processo, as mitocôndrias são organelas celulares dedicadas exclusivamente à respiração celular.

Ajuda a manter a temperatura corporal liberando calor por meio da termogênese.

Desempenham um papel importante na morte celular programada (apoptose), liberando proteínas que desencadeiam esse processo em resposta a sinais de estresse ou dano celular, função essencial para evitar proliferação descontrolada (ex: câncer).

As mitocôndrias desempenham um papel crucial na sinalização celular, atuando como plataformas para interações proteína-proteína e regulando os níveis de moléculas sinalizadoras, como cálcio e espécies reativas de oxigênio (EROs).

Como mutações ou disfunções mitocondriais estão ligadas a doenças neurodegenerativas, metabólicas, cardiovasculares e câncer:

As mitocôndrias, responsáveis pela produção de energia celular, são suscetíveis a mutações que comprometem sua função, levando a consequências que afetam diversos sistemas do corpo. Alterações em seu funcionamento (seja por mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) ou disfunções adquiridas) estão associadas a diversas doenças complexas, como:

Doenças Neurodegenerativas:

Doença de Parkinson: Mutações em genes como PINK1, que é uma proteína crucialmente envolvida na qualidade mitocondrial e na doença de Parkinson, sendo o segundo fator genético mais comum na doença de Parkinson autossómica recessiva; e Parkin que está envolvida na remoção de mitocôndrias danificadas e também é associada a doença de Parkinson e à Degeneração Neuronal.

Doenças Metabólicas:

Diabetes Tipo 2: A resistência à insulina está relacionada à diminuição da função mitocondrial em tecidos como músculo esquelético e fígado.

Cardiovasculares:

Insuficiência cardíaca: O coração tem alta demanda energética, portanto, a disfunção mitocondrial leva à queda da produção de ATP e aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs), isso danifica o miocárdio e compromete a contratilidade cardíaca.

Câncer:

Mutação em mtDNA: Mutações em genes mitocondriais afetam a cadeia respiratória, promovendo resistência à apoptose e proliferação. Pode haver aumento na produção de EROs, o que gera instabilidade genômica e promove mutagênese.

Introdução às doenças mitocondriais primárias e secundárias:

Doenças Mitocondriais Primárias:

São geralmente hereditárias (herança materna, autossômica recessiva, dominante ou ligada ao X), causadas por mutações genéticas que afetam diretamente genes mitocondriais (mtDNA) ou nucleares (nDNA) responsáveis pela função mitocondrial.

Geralmente afetam tecidos com alta demanda energética (cérebro, coração, músculos).

Seus sintomas mais comuns são: fraqueza muscular, fadiga, convulsões, ataxia, retardo mental, cardiomiopatias, surdez, entre outros.

Doenças Mitocondriais Secundárias:

Disfunções mitocondriais não causadas diretamente por mutações genéticas mitocondriais, mas secundárias a outras condições patológicas ou ambientais (como estresse oxidativo, medicamentos, ou produção de proteínas específicas.)

Alguns exemplos são a disfunção mitocondrial em doenças como Alzheimer, distrofia muscular, ou câncer.

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Doenças Mitocondriais: Causas, Sintomas e Desafios Terapêuticos

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Doenças Mitocondriais: Causas, Sintomas e Desafios Terapêuticos

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CAUSAS DA DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL:

GENÉTICAS

Mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) ou no DNA nuclear que codifica proteínas mitocondriais.

Ex.: mutações nos genes MT-ND, POLG, SURF1.

ADQUIRIDAS

Envelhecimento das mitocôndrias, infecções virais, exposição a toxinas (como pesticidas), uso prolongado de certos fármacos (ex.: antivirais, antibióticos aminoglicosídeos).

Doenças neurodegenerativas e metabólicas.

SINTOMAS RELACIONADOS À DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL:

Os sintomas variam conforme o tecido afetado (alta demanda energética)

Fadiga crônica

Dores musculares (miopatias)

Fraqueza muscular

Neuropatias

Problemas cardíacos (miocardiopatias)

Surdez

Problemas visuais (ex.: atrofia óptica)

Atraso no desenvolvimento (em crianças)

Convulsões ou distúrbios neurológicos

PRINCIPAIS DOENÇAS MITOCONDRIAIS:

Síndrome de Leigh

MELAS (Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes)

MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers)

LHON (Leber's Hereditary Optic Neuropathy)

Síndromes de depleção de mtDNA

Essas doenças podem ter início na infância ou idade adulta, e muitas são progressivas.

DESAFIOS TERAPÉUTICOS:

DIAGNÓSTICO DIFÍCIL

Sintomas inespecíficos, sobreposição com outras doenças, necessidade de biópsias, análise genética avançada.

AUSÊNCIA DE CURA

A maioria das doenças mitocondriais são tratada apenas de forma sintomática.

LIMITAÇÕES DE FARMÁCOS

Muitos não atravessam adequadamente a membrana mitocondrial.

Toxicidade e especificidade ainda são problemas em terapias-alvo.

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Estratégias Terapêuticas que Visam a Mitocôndria: O Presente e o Futuro

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Estratégias Terapêuticas que Visam a Mitocôndria: O Presente e o Futuro

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Nos últimos anos, o avanço no entendimento da biologia mitocondrial tem possibilitado o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras que visam corrigir ou modular essas disfunções. Entre as abordagens atuais, destacam-se o uso de coenzima Q10 e antioxidantes mitocondriais específicos, que buscam reduzir o estresse oxidativo diretamente dentro da mitocôndria.

(O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e a capacidade do organismo em neutralizá-los com antioxidantes.

Os radicais livres são moléculas instáveis geradas principalmente nas mitocôndrias durante a respiração celular. Eles são naturais e até úteis em pequenas quantidades (como na defesa contra microrganismos), mas quando em excesso, podem danificar estruturas celulares importantes, como o DNA, as proteínas e as membranas lipídicas.)

Além disso, novas terapias estão em desenvolvimento, como a terapia gênica para corrigir mutações do DNA mitocondrial e o transplante mitocondrial, que envolve a introdução de mitocôndrias saudáveis em células doentes. A modulação da mitofagia (processo de reciclagem mitocondrial) também é uma estratégia promissora, especialmente no contexto de doenças neurodegenerativas.

Tecnologias emergentes, como a nanotecnologia, têm permitido o direcionamento mais eficaz de fármacos à mitocôndria, utilizando sistemas de liberação controlada como nanopartículas, lipossomos e pró-fármacos mitotrópicos. Esses avanços representam uma fronteira importante para o futuro da terapêutica mitocondrial, onde o conhecimento de bases celulares é essencial para desenvolver medicamentos mais seletivos e eficazes.

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Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos Mitocondriais: Desafios e Oportunidades

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Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos Mitocondriais: Desafios e Oportunidades

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1. Como são desenvolvidos os fármacos que agem na mitocôndria (pesquisa básica + clínica)

O processo inicia-se na pesquisa básica, que envolve a identificação de alvos mitocondriais, como enzimas da cadeia respiratória, proteínas envolvidas na biogênese mitocondrial, regulação do potencial de membrana e controle de espécies reativas de oxigênio (ROS).

Após a validação dos alvos, compostos candidatos são selecionados ou desenvolvidos por meio de screenings de alta performance (HTS) e modelagem molecular. Em seguida, passam por testes pré-clínicos in vitro (usando culturas celulares) e in vivo (modelos animais) para avaliar eficácia, toxicidade e biodisponibilidade.

Na fase clínica, os compostos seguem o fluxo tradicional de ensaios em humanos (Fases I a III), com ênfase na avaliação de segurança mitocondrial e bioenergética. Um dos principais exemplos atuais é o uso de antioxidantes mitocondriais direcionados, como o MitoQ, e moléculas que modulam a dinâmica mitocondrial, como os inibidores da DRP1 (proteína de fissão mitocondrial).

2. Barreiras biológicas: como atingir a mitocôndria de forma eficaz?

A mitocôndria representa um dos compartimentos celulares mais difíceis de se atingir com precisão. O fármaco precisa ultrapassar várias barreiras:

Membrana plasmática

Citoplasma (evitando degradação)

Membranas mitocondriais (interna e externa)

Para superar esses obstáculos, estratégias de vetorização mitocondrial têm sido desenvolvidas. As principais abordagens incluem:

Ligação a lipofílicos catiônicos, como o trifenilfosfônio (TPP⁺), que aproveita o potencial de membrana mitocondrial negativo para direcionar fármacos para o interior da organela.

Nanopartículas direcionadas, capazes de encapsular e liberar fármacos diretamente na mitocôndria.

Peptídeos mitocondriais penetrantes, como Szeto-Schiller (SS) peptides, que atravessam as membranas com alta seletividade.

Bioconjugação com ligantes mitocondriais, como coenzima Q ou cardiolipina, para aumentar a afinidade do fármaco com a organela.

3. O farmacêutico como agente de inovação e pesquisa translacional:

Na pesquisa básica, colaborando na identificação de alvos mitocondriais e no desenvolvimento de novos compostos.

Na formulação de sistemas de liberação, como nanopartículas, lipossomas e conjugados fármaco-vetor.

Na avaliação pré-clínica, conduzindo testes de toxicidade mitocondrial, atividade antioxidante e parâmetros bioenergéticos.

Na pesquisa translacional, conectando descobertas laboratoriais a aplicações clínicas, por meio da validação de biomarcadores, desenvolvimento de protocolos clínicos e análise de dados farmacocinéticos/dinâmicos.

Na indústria farmacêutica, participando da inovação tecnológica e na regulação de novos produtos.

O desenvolvimento de fármacos mitocondriais é promissor, mas exige um conhecimento profundo da biologia mitocondrial e da farmacocinética intracelular. Superar barreiras biológicas e garantir a eficácia seletiva exige inovação multidisciplinar. Nesse contexto, o farmacêutico destaca-se como profissional-chave para a integração entre ciência básica, tecnologia e clínica, contribuindo diretamente para avanços em terapias mais eficazes e personalizadas.

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O Papel do Farmacêutico no Cuidado de Pacientes com Doenças Mitocondriais

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O Papel do Farmacêutico no Cuidado de Pacientes com Doenças Mitocondriais

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O farmacêutico é uma peça-chave na equipe de saúde, tendo um papel importante no cuidado de pacientes com doenças mitocondriais. Ele atua em vários aspectos para ajudar nesses casos:

Atenção Farmacêutica e Uso Racional de Medicamentos

Muitos remédios comuns podem acabar sendo tóxicos para as mitocôndrias. O farmacêutico conhece bem esses riscos e consegue sugerir opções mais seguras, ajudando a evitar que o paciente tenha crises ou complicações.

Intervenção na Poli farmácia

Quem tem doenças mitocondriais costuma usar vários medicamentos ao mesmo tempo. O farmacêutico consegue revisar tudo que o paciente está tomando, evitando conflitos entre os remédios e efeitos indesejados, além de melhorar o esquema de tratamento.

Educação em Saúde e Adesão ao Tratamento

O farmacêutico também ajuda explicando como usar corretamente suplementos, vitaminas (como Coenzima Q10, L-carnitina, riboflavina) e remédios, tornando mais fácil para o paciente seguir o tratamento e melhorando sua qualidade de vida, assim como a dos cuidadores.

Farmacovigilância

Identificar reações adversas é essencial, principalmente em doenças raras como as mitocondriais. O farmacêutico pode liderar ações de vigilância, trabalhando junto com centros especializados para coletar informações importantes.

Pesquisa e Desenvolvimento

Além disso, farmacêuticos participam de estudos e ajudam a desenvolver novos tratamentos, como terapias gênicas ou medicamentos que atuem na mitocôndria, buscando melhorias contínuas nesse campo.

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Comemorado em 25 de setembro, o Dia Internacional do Farmacêutico foi instituído em 2010 pelo Conselho da Federação Internacional Farmacêutica (FIP), durante seu congresso realizado em Istambul, com o objetivo de unificar a classe dos farmacêuticos mundialmente. Para a data, a FIP incentiva os farmacêuticos de todo o mundo a organizarem atividades que promovam e defendam o seu papel na melhoria da saúde, conforme explica Eliana Araujo, docente do curso de farmácia da FMU.

De acordo com Eliana, em 1997, a Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou um documento denominado "The role of the pharmacist in the health care system" ("O papel do farmacêutico no sistema de atenção à saúde") em que se destacam sete qualidades que o profissional deve apresentar, o que foi então chamado de farmacêutico 7 estrelas.

1 - Prestador de serviços farmacêuticos em uma equipe de saúde
2 - Capaz de tomar decisões
3 - Comunicador
4 - Líder
5 - Gerente
6 - Atualizado permanentemente
7 - Educador

"O farmacêutico é o profissional que melhor condições reúne para orientar o cliente sobre o uso correto dos medicamentos, esclarecendo dúvidas e favorecendo a adesão e sucesso do tratamento prescrito".

Consultório farmacêutico: benefícios do atendimento personalizado
Eliana explica que, com as Resoluções 585 e 586 de 2013 e a lei (CFF) 13.021/14, ficou definido o conceito do consultório farmacêutico. Com isso, surge um movimento das farmácias/drogarias para a consolidação de um espaço destinado ao atendimento personalizado. Os serviços que podem ser prestados são:

- Orientação sobre como utilizar as medicações prescritas;
- Avaliação do conjunto de medicamentos usados pelo indivíduo quanto à dosagem, horário de consumo e possíveis interações;
- Comunicação com outros profissionais da saúde que atendam o paciente para emitir parecer farmacêutico e discutir tratamentos de forma integrada;
- Encaminhamento a outros profissionais de saúde;
- Conversa a respeito dos sintomas e evolução da patologia;
- Caso necessário, pedido de exames laboratoriais e realização de procedimentos como medidas de pressão e temperatura;
- Registro de ações em prontuário;
- Prescrição de MIPs.

Por outro lado, Eliane afirma que os serviços a seguir não podem ser feitos nesses consultórios:
- Emissão de receita de medicamentos que exigem prescrição, exceto nos casos previstos na Resolução 586/2013 (CFF);
- Mudança de medicações indicadas por outros profissionais;
- Realização de procedimentos de execução privativa de outros profissionais.

"O farmacêutico deverá sempre buscar conhecimento em sua área de atuação priorizando as doenças mais prevalentes como hipertensão arterial, diabetes, problemas respiratórios, saúde da mulher e do homem. Além disso, precisa verificar em sua loja qual o perfil dos clientes e estudá-lo para que o atendimento seja feito com segurança", adiciona a docente.

Mercado de trabalho para os farmacêuticos
Eliana finaliza informando que, mesmo com as altas taxas de desemprego, o farmacêutico está em terceiro lugar entre os profissionais de carteira assinada, superado apenas por enfermeiros e analistas de desenvolvimento de sistemas, no primeiro quadrimestre de 2018, conforme dados do Cadastro Geral de Empregados e Desempregados do Ministério do Trabalho. "Deve-se atribuir esse resultado aos esforços que a classe farmacêutica vem trabalhando para melhoria no atendimento ao seu consumidor, como as Resoluções 585 e 586 de 2013 e a lei (CFF) 13.021/14".

A ANB Farma deseja um feliz dia para todos esses profissionais que fazem a diferença na saúde da população.

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Farmacêutico: profissional fundamental para a saúde da população

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O farmacêutico é o profissional que melhor reúne condições para orientar a população. Feliz Dia Internacional do Farmacêutico!

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1. Murphy, M. P. (2008). Targeting lipophilic cations to mitochondria.
➤ Sobre uso de TPP⁺ como vetor mitocondrial.

2. Nunnari, J., & Suomalainen, A. (2012).
➤ Relevância da mitocôndria em doenças e terapias.

3. Smith, R. A., Hartley, R. C., & Murphy, M. P. (2011).
➤ Desenvolvimento de fármacos mitocondriais direcionados.

4. Chandel, N. S.
➤ Fundamentos do metabolismo mitocondrial e alvos terapêuticos.

5. Szeto, H. H. (2014).
➤ Peptídeos mitocondriais (SS-peptides) e aplicações terapêuticas.

6. Ghosh, S., & Swerdlow, R. H. (2020).
➤ Aplicações clínicas e desafios translacionais.

7. Conselho Federal de Farmácia (CFF) – O farmacêutico como aliado no cuidado de pacientes com doenças raras:
🔗 https://site.cff.org.br/noticia/noticias-do-cff/30/01/2025/farmaceutico-e-um-aliado-no-cuidado-de-pacientes-com-doencas-raras

8. Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) – O papel do farmacêutico no sistema de atenção à saúde:
🔗 https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/3598/PapelFarmaceutico.pdf

9. Ministério da Saúde do Brasil – Serviços farmacêuticos na atenção básica:
🔗 https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/servicos_farmaceuticos_atencao_basica_saude.pdf

10. CFF – Profar – Serviços farmacêuticos voltados ao paciente, família e comunidade:
🔗 https://www.cff.org.br/userfiles/Profar_Arcabouco_TELA_FINAL.pdf

11. Wikipedia – Ubiquinona (Coenzima Q10):
🔗 https://pt.wikipedia.org/wiki/Ubiquinona

12. Wikipedia – Carnitina:
🔗 https://pt.wikipedia.org/wiki/Carnitina

13. https://www.tuasaude.com/doenca-mitocondrial/

14. https://longevidadesaudavel.com.br/o-que-sao-doencas-de-disfuncao-mitocondrial/

15. https://blog.mendelics.com.br/doencas-mitocondriais/#:~:text=É%20uma%20condição%20que%20afeta,TL1%2C%20e%20MT-TV.

16. https://www-bmglabtech-com.translate.goog/en/blog/mitochondrial-dysfunction-and-neurodegenerative-disease/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=pt&_x_tr_hl=pt&_x_tr_pto=sge#:~:text=A%20dinâmica%20mitocondrial%20alterada%2C%20incluindo%20fissão%20e,levando%20a%20déficits%20bioenergéticos%20e%20disfunção%20neuronal.

17. https://bemestar.istoe.com.br/enxaqueca-fraqueza-muscular-problemas-de-visao-entenda-se-voce-pode-ter-doenca-mitocondrial#:~:text=O%20que%20é%20a%20doença,de%20Kearns-Sayre%20e%20MELAS.

18. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/books/NBK1224/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=pt&_x_tr_hl=pt&_x_tr_pto=sge#:~:text=Modo%20de%20Herança,ou%20ligada%20ao%20cromossomo%20X.

19. https://www.scielo.br/j/rn/a/Fvg4wkYjZPgsFs95f4chVjx

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Doenças mitocondriais são doenças genéticas e hereditárias caracterizadas pela deficiência ou diminuição da atividade das mitocôndrias, não havendo produção suficiente de energia na célula, o que pode resultar na morte das células e, a longo prazo, falência do órgão.

As mitocôndrias são pequenas estruturas presentes dentro das células que são responsáveis pela produção de mais de 90% da energia necessária para que as células desempenhem a sua função. Além disso, as mitocôndrias também estão envolvidas no processo de formação do grupo heme das hemoglobinas, no metabolismo do colesterol, de neurotransmissores e na produção de radicais livres. Assim, qualquer alteração no funcionamento das mitocôndrias pode ter graves consequências para a saúde.

Principais sintomas

Os sintomas das doenças mitocondriais variam de acordo com a mutação, número de mitocôndrias afetadas dentro de uma célula e quantidade de células comprometidas. Além disso, os podem variar de acordo com o local em que as células e mitocôndrias estão localizadas.

De uma forma geral, os sinais e sintomas que podem ser indicativos de doença mitocondrial são:

Fraqueza muscular e perda de coordenação muscular, uma vez que os músculos necessitam de grande quantidade de energia;

Alterações cognitivas e degeneração do cérebro;

Alterações gastrointestinais, quando há mutações relacionadas com o sistema digestivo;

Problemas cardíacos, oftalmológicos, renais ou hepáticos.

As doenças mitocondriais podem aparecer em qualquer momento da vida, no entanto quanto mais cedo for a manifestação da mutação, mais grave são os sintomas e maior o grau de letalidade.

Como é feito o diagnóstico

O diagnóstico é difícil, uma vez que os sintomas da doença podem sugerir outras condições. O diagnóstico mitocondrial normalmente só é feito quando o resultado dos exames comumente solicitados são inconclusivos.

A identificação da doença mitocondrial na maioria das vezes é feita por médicos especializados em doenças mitocondriais através de exames genéticos e moleculares.

Possíveis causas

As doenças mitocondriais são genéticas, ou seja, se manifestam de acordo com a presença ou ausência de mutações no DNA mitocondrial e conforme o impacto da mutação dentro da célula. Cada célula do corpo possui centenas de mitocôndrias no seu citoplasma, cada uma com seu próprio material genético.

As mitocôndrias presentes dentro da mesma célula podem ser diferentes entre si, assim como a quantidade e tipo de DNA da mitocôndria pode ser diferente de célula para célula. A doença mitocondrial acontece quando dentro da mesma célula há mitocôndrias cujo material genético está mutado e isso possui impacto negativo no funcionamento da mitocôndria. Dessa forma, quanto mais mitocôndrias defeituosas, menor é a quantidade de energia produzida e maior é a probabilidade de haver morte celular, o que compromete o funcionamento do órgão a qual a célula pertence.

Como é feito o tratamento

O tratamento para a doença mitocondrial tem como objetivo promover o bem-estar da pessoa e retardar a progressão da doença, podendo ser recomendado pelo médico o uso de vitaminas, hidratação e alimentação equilibrada. Além disso, é desaconselhado a prática de atividades físicas muito intensas para que não haja deficiência de energia para manutenção das atividades essenciais do organismo. Assim, é importante que a pessoa conserve a sua energia.

Apesar de não haver tratamento específico para as doenças mitocondriais, é possível evitar que a mutação continua do DNA mitocondrial seja passada de geração para geração. Isso aconteceria por meio da combinação do núcleo da célula-ovo, que corresponde ao óvulo fecundado com o espermatozoide, com mitocôndrias saudáveis de outra mulher, chamada de doadora de mitocôndria.

Dessa forma, o embrião teria o material genético dos pais e mitocondrial de outra pessoa, sendo popularmente chamado de "bebê de três pais". Apesar de ter efetividade no que diz respeito à interrupção da hereditariedade, essa técnica ainda precisa ser regularizada e aceita pelos comitês de ética.

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Doenças mitocondriais: o que são, causas, sintomas e tratamento

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Doenças mitocondriais são doenças genéticas e hereditárias caracterizadas pela deficiência ou diminuição da atividade das mitocôndrias, não havendo produção suficiente de energia na célula, o que pode resultar na morte das células e, a longo prazo, falência do órgão.