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Ryan Reynolds interpreta a Deadpool, también conocido como Wade Wilson. Es conocido por su humor sarcástico y su habilidad para regenerarse.

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Morena Baccarin interpreta a Vanessa Carlysle, el interés amoroso de Wade Wilson. Vanessa es una parte fundamental de la vida de Wade.

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T.J. Miller interpreta a Weasel, el mejor amigo de Deadpool y propietario del bar donde Wade frecuenta.

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Ed Skrein interpreta a Ajax, también conocido como Francis. Es el antagonista principal de la primera película de Deadpool.

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Gina Carano interpreta a Angel Dust, una mutante con fuerza sobrehumana y aliada de Ajax.

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Brianna Hildebrand interpreta a Negasonic Teenage Warhead, una joven mutante con la capacidad de detonar explosiones a su alrededor.