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TFAP2B- alinhamento multiplo e filogenia

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Ana Rita Pires A95378
Inês Faria A95494
Ricardo Lopes Araújo A97311

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A proteína 3 contendo domínio de fosfolipase semelhante à patatina (PNPLA3) é uma proteína codificada pelo gene PNAPL3 nos seres humanos. O gene PNPLA3 é responsável pela indução da produção de uma proteína chamada adiponutrina, encontrada nas células adiposas (adipócitos) e nas células do fígado (hepatócitos). O fígado é uma parte do sistema digestivo que ajuda a decompor os alimentos, armazenar energia e remover resíduos, incluindo toxinas. A função da proteína adiponutrina, apesar de não ser bem compreendida atualmente, acredita-se que tenha um papel importante na regulação do desenvolvimento dos adipócitos, na produção e degradação de gorduras (lipogénese e lipólise) nos hepatócitos e adipócitos. Estudos indicam que a atividade (expressão) do gene PNPLA3 diminui durante os períodos sem alimentos (jejum) e aumenta após a alimentação, sugerindo que a quantidade de proteína adiponutrina produzida é regulada conforme necessário para ajudar a processar e armazenar gorduras na dieta. Este gene está localizado no cromossoma 22.

Para além do seu papel no metabolismo lipídico e na sensibilidade à insulina, o PNPLA3 tem sido mencionado em outros processos fisiológicos, incluindo a regulação da inflamação e do stress oxidativo.

[1] https://medlineplus.gov/genetics/gene/pnpla3/

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O fator de transcrição AP-2 beta , também conhecido como AP2-beta, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene TFAP2B. O AP-2 beta é um membro da família AP-2 de fatores de transcrição. Pensa-se que estas proteínas estimulem a proliferação celular e suprimam a diferenciação terminal de tipos específicos de células durante o desenvolvimento embrionário. Os membros específicos da família AP-2 diferem nos seus padrões de expressão e afinidade de ligação para diferentes promotores. Esta proteína funciona tanto como ativador quanto como repressor da transcrição. As mutações deste gene resultam no Char syndrome (síndrome de Char), uma doença congénita autossómica dominante que afeta o desenvolvimento da estrutura óssea da face, bem como do coração.

https://medlineplus.gov/genetics/gene/tfap2b/

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Diabetes - O que é a diabetes e quais são os diferentes tipos de diabetes que existem?

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Diabetes - O que é a diabetes e quais são os diferentes tipos de diabetes que existem?

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A diabetes é uma doença crónica que se caracteriza pelo aumento da glicose no sangue, dando origem à hiperglicemia. Os níveis aumentados de açúcar no sangue devem-se à produção insuficiente de insulina, por atuação ineficaz da insulina e, em alguns casos, à combinação dos dois fatores.

A insulina é uma hormona produzida pelo pâncreas e, num organismo saudável, as células pancreáticas produzem insulina em quantidades suficientes face aos níveis de glicose no sangue.

O papel da insulina é vital, uma vez que permite que a glicose passe da corrente sanguínea para as células, que a utilizam como fonte de energia. No entanto, esse processo é diferente nos diabéticos, dado que essa passagem da glicose não é feita corretamente.

Diabetes tipo 1

Este tipo de diabetes surge quando o pâncreas não produz insulina suficiente e o sistema imunitário destrói as células β  pancreáticas (produtoras de insulina). A doença surge, na maioria das vezes, em crianças ou adultos jovens – no entanto, pode surgir em qualquer idade.

Diabetes tipo 2

A diabetes tipo 2 é a mais frequente dentro dos tipos de diabetes. Surge quando o pâncreas não é capaz de produzir insulina suficiente ou quando esta não é utilizada de forma eficaz pelo organismo. Geralmente, é diagnosticada depois dos 40 anos, mas se existir outra patologia, pode ser detetada mais cedo. Atualmente, esta doença está a ser detetada em idades cada vez mais precoces, nomeadamente em crianças. Há 50 anos, 3% de todos os casos de diabetes tipo 2 ocorriam nas crianças e adolescentes. Neste momento, 30 em cada 100 casos diagnosticados são em crianças e adolescentes, segundo a American Diabetes Association.

Diabetes gestacional

Este tipo de diabetes verifica-se uma anomalia do metabolismo da glicose pela primeira vez e durante a gravidez. O aumento dos níveis de açúcar no sangue na grávida pode provocar complicações para o bebé e tem de ser controlado ao longo da gravidez.
As crianças fruto de uma gravidez em que a mãe teve DG também têm um risco acrescido de obesidade ou de virem a ter, posteriormente, perturbações do metabolismo da glicose. Geralmente, após o parto, desaparece.

Diabetes tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

É autossómica dominante e a probabilidade de transmissão ao descendente é de 50%. Corresponde a um defeito primário na secreção da insulina, associada a disfunção na célula β pancreática. Normalmente é diagnosticada antes dos 25 anos. A Diabetes Tipo MODY atinge cerca de 2% do total de diabéticos. Para além destas, há ainda a diabetes tipo LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) e a diabetes secundária.

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Anualmente surgem 500 novos casos de Diabetes por cada 100 mil habitantes. O envelhecimento da população e o excesso de peso estão na origem desta doença.

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A regulação da expressão do gene PNPLA3 é complexa e envolve fatores genéticos e ambientais. Sabe-se que é regulado por vários fatores de transcrição, incluindo receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) e receptores X do fígado (LXRs). Para além disso, alterações nos níveis de certos microRNAs foram associadas a alterações na expressão de PNPLA3.
A expressão de PNPLA3 também é influenciada por fatores externos como alimentação, obesidade e situações de inflamação que o organismo possa sofrer. Esses fatores podem impactar a atividade de elementos reguladores no gene PNPLA3, levando a alterações em sua expressão e função.

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PNPLA3 - qual a sua relação com a doença da diabetes?

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PNPLA3 - qual a sua relação com a doença da diabetes?

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A proteína 3 contendo o domínio de fosfolipase semelhante à patatina (PNPLA3) tem sido associada ao desenvolvimento e evolução do fígado gorduroso, mas não à resistência à insulina.

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TFAP2B - qual a sua relação com a doença da diabetes?

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TFAP2B - qual a sua relação com a doença da diabetes?

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Estudos sugerem que várias variações normais (polimorfismos) no gente TFAP2B estão associadas a um risco aumentado de diabetes de tipo 2, a forma mais comum de diabetes. Pessoas com esta doença têm altos níveis de açúcar no sangue, porque o corpo não responde corretamente à insulina.

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The TFAP2B gene provides instructions for making a protein called transcription factor AP-2β. Learn about this gene and related health conditions.

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Comparação das variantes de TFAP2B e de PNPLA3

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Comparação das variantes de TFAP2B e de PNPLA3

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Comparação de variantes e o seu impacto biológico

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O gene PNPLA3 está associado à regulação da sensibilidade à insulina e ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. PNPLA3 codifica uma enzima lipase que está envolvida na quebra de triglicerídeos no tecido adiposo e no fígado. Vários estudos mostraram que o gene PNPLA3 está associado à alteração da sensibilidade à insulina e aumento do risco de diabetes tipo 2. Os mecanismos específicos pelos quais o PNPLA3 afeta a sensibilidade à insulina não são totalmente compreendidos, mas acredita-se que estejam relacionados ao efeito do PNPLA3 no metabolismo lipídico. Níveis mais altos de PNPLA3 foram associados ao aumento da acumulação de lipídos e resistência à insulina em vários tecidos, enquanto níveis mais baixos de PNPLA3 foram associados a uma melhor sensibilidade à insulina.

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Interação do gene PNPLA3 com outros genes

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Interação do gene PNPLA3 com outros genes

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De modo a perceber as interações que o gene PNPLA3 possa estabelecer com outros genes, recorreu-se à ferramenta IntAct. Assim, este gene interage com outro genes do Homo Sapiens. A interação mais fidedigna do gene PNPLA3 é a sua interação com o gene AHNAK, uma vez que nesta interação o MI Score é mais elevado.

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[1] https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/155/3/1550461.xml
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11431482/
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5310654/
[4] "The PNPLA3 I148M variant and risk of nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes." by Gómez-Ambrosi et al., 2012.
[5] "PNPLA3 is a lipase associated with insulin resistance in humans." by Kotronen et al., 2009.
[6] "Regulation of Perilipin, Adipophilin, and TIP47 by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Activation in 3T3-L1 Adipocytes." by Miyazaki et al., 2003.

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A expressão do gene TFAP2B é regulada por vários mecanismos, incluindo a ligação do fator de transcrição, modificações epigenéticas e regulação mediada por microRNA. Os fatores de transcrição, como o AP-2, desempenham um papel fundamental na regulação da expressão do gene TFAP2B, ligando-se a sequências específicas de DNA na região promotora do gene. As modificações epigenéticas, como a metilação do DNA e a modificação das histonas, também podem afetar a expressão do gene TFAP2B, alterando a acessibilidade do DNA a fatores de transcrição e outros elementos reguladores. Os microRNAs também podem regular a expressão de TFAP2B ligando-se a sequências específicas no mRNA do gene e inibindo sua tradução em proteína.

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O gene TFAP2B está presente na regulação da sensibilidade à insulina. A insulina é uma hormona que regula os níveis de açúcar no sangue, promovendo a absorção de glicose nas células. A resistência à insulina, que é a diminuição da sensibilidade das células à insulina, é um fator importante no desenvolvimento do diabetes tipo 2. Estudos demonstraram que o gene TFAP2B desempenha um papel na regulação da sensibilidade à insulina em vários tecidos, incluindo fígado, músculo e tecido adiposo. A expressão mais alta de TFAP2B foi associada ao aumento da sensibilidade à insulina, enquanto a expressão reduzida de TFAP2B foi associada à diminuição da sensibilidade à insulina e a um risco aumentado de diabetes tipo 2.

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Interação do gene TFAP2B com outros genes

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Interação do gene TFAP2B com outros genes

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De modo a compreender as interações que o gene TFAP2B estabelece, recorre-se novamente à ferramenta IntAct. Este gene interage com outros genes de Homo Sapiens.

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[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16373396/
[2] https://www.nature.com/articles/jhg200542
[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2009.83
[4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19325541/
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7021#top

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A relação entre a regulação dos genes PNPLA3 e TFAP2B não é bem compreendida. Atualmente, há pesquisas limitadas disponíveis sobre as possíveis interações entre esses dois genes. Embora os genes PNPLA3 e TFAP2B tenham sido implicados na regulação da sensibilidade à insulina, a natureza exata de sua relação ainda não está clara. É possível que os dois genes interajam de maneira complexa para regular a sensibilidade à insulina. Para além disso, outros fatores, como fatores ambientais e o lifestyle dos indivíduos , também podem afetar a sensibilidade à insulina e podem interagir com a regulação de PNPLA3 e TFAP2B.

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Impacto biológico das variantes do gene PNPLA3 

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Impacto biológico das variantes do gene PNPLA3 

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Como já referido anteriormente, o PNPLA3 é um gene que codifica uma enzima lipase envolvida na quebra de triglicerídeos no tecido adiposo e no fígado. As variações no gene PNPLA3 têm sido associadas a vários impactos biológicos, incluindo obesidade, resistência à insulina, desenvolvimento da doença diabetes tipo 2 e doenças que afetam o fígado.

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[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597056/
[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827816300848?casa_token=eNqSWNBitIIAAAAA:b-B9nbMKlb4sZ0-kSGmT-OMBDR6tMh_644VhgMlfj8vNpRONGMeYpcXeonjPN3PLAnAWidiRCg
[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221074011630078X?casa_token=Ba4iYeqU_34AAAAA:RWZ4y3q5DvFePh3cgCSzU3jiI0V0y1lqNv-h5mSnyuLNJvOPVDN51vQ3MTmVV8ca00I8ky2muA

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Como já referido, o TFAP2B é um gene que codifica um fator de transcrição envolvido na regulação de vários processos biológicos, incluindo proliferação celular, diferenciação e apoptose. Variações no gene TFAP2B têm sido associadas a vários impactos biológicos, incluindo cancro, doenças cardiovasculares e distúrbios no desenvolvimento do organismo, especialmente em crianças.

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[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529436/
[2] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0409852102
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4868504/

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[1] https://bmcendocrdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12902-022-01234-w

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O splicing alternativo é um processo pelo qual diferentes variações do mRNA de um gene podem ser produzidas a partir da mesma sequência de DNA. Isso resulta em diferentes isoformas de proteínas com funções e propriedades distintas.

[1] https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/gene-expression-and-regulation/transcription-and-rna-processing/a/eukaryotic-pre-mrna-processing

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No caso do PNPLA3, várias variantes alternativas de splicing foram relatadas, algumas das quais foram implicadas em várias doenças e condições, como doença hepática gordurosa não alcoólica e esteatose hepática. As diferentes isoformas de PNPLA3 podem ter diferentes atividades enzimáticas, padrões de localização e funções reguladoras, tornando-as alvos potenciais para intervenção terapêutica.

[1] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.613213/full
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7953061/
[3] https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/patatin-like-phospholipase

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No caso do TFAP2B, várias variantes alternativas de splicing  demonstraram desempenhar um papel em vários processos celulares, como desenvolvimento embrionário, proliferação celular e diferenciação. As diferentes isoformas de TFAP2B podem ter propriedades distintas de ligação ao DNA e podem regular a expressão de diferentes genes-alvo, levando a diferentes resultados celulares.

[1] https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/tfap2b
[2] https://academic.oup.com/dnaresearch/article/13/5/229/400632