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¿Cómo apareció la vida en la Tierra? - Origen de la vida

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Presentación

En la presente página se pueden encontrar las especies de árboles autóctonas de la Península Ibérica (España, Portugal y Andorra) e Islas Baleares, así como las más frecuentemente cultivadas en el medio natural, tanto en parcelas para su explotación como en zonas recreativas.

No se han incluido sin embargo especies ornamentales o agrícolas que no se asilvestren nunca o que lo hagan muy raramente.

Para la realización de la presente página web no se ha contado con el apoyo de ninguna institución pública o privada. Los autores la han confeccionado utilizando únicamente sus propios medios y su tiempo.

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En la presente página se pueden encontrar las especies de árboles autóctonas de la Península Ibérica (España, Portugal y Andorra) e Islas Baleares, así como las más frecuentemente cultivadas en el medio natural, tanto en parcelas para su explotación como en zonas recreativas.

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Aprendizaje Universal a través del vídeo

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-periódico del equipo de investigación de atapuerca y de la fundación (periódico de atapuerca).

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Este pequeño texto es el post número 250 de Nutcracker Man, un número redondo al igual que los 5 años que hoy cumple este blog. Posiblemente este último ha sido el año más duro, porque estoy embarcado en el precioso proyecto de escribir mi primer libro, pero no quise dejar de lado el blog. Por fin el libro está terminado, ¡pronto verá la luz!

Mientras tanto, agradezco mucho que me estés leyendo, y espero que el blog te resulte útil. Estamos profundizando de forma extraordinaria en el entendimiento de la evolución humana, y es un privilegio poder divulgarlo aquí. Recordemos las novedades tan solo de las últimas tres semanas: una nueva especie Homo luzonensis, un nuevo cráneo del Pleistoceno Medio asiático procedente de Hualongdong (China), la primera mandíbula de un denisovano en Xiahe que nos acerca mucho más al conocimiento de ese grupo humano (¿especie?), nuevas características de la bipedación de Ardipithecus ramidus, la explotación del águila real por los neandertales de forma recurrente en el tiempo, la detección de una especie "fantasma" de simio antepasada del bonobo y del chimpancé común, en la época en que los linajes neandertal y sapiens también estaban divergiendo, e incluso la huella humana más antigua de América. Y pronto sabremos sobre al menos otras tantas novedades, ahora en proceso de investigación o de publicación. El año sexto arranca con mucha fuerza...

This small text is the 250th post at Nutcracker Man, a round number just like the 5 years this blog is turning today. The last one has possibly been the hardest year, because I'm embarked on the precious project of writing my first book, but I did not want to leave the blog aside. Now the book is finished, soon it will become a reality!

In the meantime, I'm very grateful that you're reading the blog, and I hope you find it useful. We are extraordinarily deepening our knowledge of human evolution, and it is a privilege to disseminate it here. Let's take a look at the news in just the last three weeks: a new species Homo luzonensis, a new Middle Pleistocene Asian skull from Hualongdong (China), the first jaw of a Denisovan in Xiahe that brings us much closer to the understanding of that human group (species?), new features of the bipedation of Ardipithecus ramidus, the recurrent exploitation of golden eagle by the Neandertals, the detection of a "ghost" ape species ancestor to bonobos and chimps, at the age when the lineages of Neandertals and sapiens were also diverging, and even the oldest human footprint in America. And soon we will know other news which today are in research or publication process. The sixth year got off to a flying start...

Hasta el momento, los únicos restos que teníamos de los denisovanos eran 5 fósiles procedentes de la cueva de Denisova (Siberia, Rusia): 3 dientes, 1 falange de dedo y 1 fragmento de parietal [ aquí se describen cuáles son]. Hoy se publica en Nature una mandíbula de 160.000 años de antigüedad perteneciente a esa especie y hallada en en la cueva de Karst Baishiya en Xiahe (China) a 3280 metros de altitud.

Si bien no se han encontrado rastros de ADN preservados en el fósil, sí se ha logrado extraer proteínas de uno de los molares. Su análisis concluye que el individuo perteneció a una población estrechamente vinculada a los denisovanos de Siberia.

Esta población humana ocupó la meseta tibetana en el Pleistoceno Medio y se adaptó a su ambiente, escaso en oxígeno, mucho antes de que Homo sapiens llegara a la región. La mandíbula de Xiahe representa por ahora el hominino mas antiguo en la meseta tibetana, muy anterior a la presencia humana en Nwya Devu datada en 30-40 ka.

La morfología mandibular en general es primitiva, corta y muy robusta, y se aproxima a la de los especímenes de Homo erectus, pero la forma menos alargada de la arcada dental se parece más a la de los primeros neandertales y Homo sapiens del Pleistoceno Medio. Los dientes son similares a los denisovanos de las montañas Altai, y su morfología encaja con la variabilidad del Pleistoceno Medio.

La mandíbula se conserva muy bien. Está datada en 160.000 años mediante series de uranio, una antigüedad comparable a la de Denisova-2, el espécimen más antiguo de Altai.

El fósil fue encontrado por un monje local en 1980, quien lo donó al sexto Buda Viviente, Gung-Thang, y este a su vez lo cedió a la Universidad de Lanzhou. Desde 2010, Fahu Chen (Instituto de Investigación de la Meseta Tibetana) y Dongju Zhang (Universidad de Lanzhou) han estado estudiando el lugar de la cueva donde se halló la mandíbula. Y en 2016 empezaron a colaborar con Jean Jacques Hublin y el Departamento de Evolución Humana del Instituto Max Planck. ¡Felicidades al equipo!

Finalmente, quiero recordar en este punto el estudio de Huerta Sánchez E. et al 2014 relacionado con el gen EPAS1, asociado con la concentración de hemoglobina en sangre (ciertas variantes protegen de la hipoxia a los habitantes de las grandes alturas). En aquel estudio se halló que el gen EPAS1 en los tibetanos posee una constitución solo observada en el genoma de los denisovanos y no en otras poblaciones del mundo, a excepción de individuos de poblaciones de chinos Han del sur y un único individuo de la etnia Han de Pekín.
Agradecimiento: a Jean-Jacques Hublin por la información aportada para este artículo. Referencia: Chen F. et al (2019). A late Middle Pleistocene Denisovan mandible from the Tibetan Plateau [enlace] Más información: ¿Quiénes son los denisovanos? [enlace]
Finally, the mandible of a Denisovan!

So far, the only remains we had of the Denisovans were 5 fossils from the Denisova cave (Siberia, Russia): 3 teeth, 1 finger phalanx and 1 parietal fragment [ which are described here ]. Today, a 160,000-year-old mandible belonging to this species is published. It was found in the Karst Baishiya cave in Xiahe (China) at 3280 meters of altitude. Sigue leyendo

Conocemos evidencias de tecnología lítica con una antigüedad sorprendente, de cuando todavía existían australopitecos sobre la Tierra (Lomekwi en Kenia hace 3,3 millones de años, Gona en Etiopía hace 2,6, etc.). La acción de golpear piedras con un cierto fin supone un proceso cognitivo muy complejo, por lo que los hallazgos de artefactos líticos nos dan una importante información sobre las capacidades adaptativas y psico-biológicas de los "primeros" grupos humanos.

Durante la pasada Semana de la Ciencia, pude disfrutar la exposición Ready to Rock(s) en la Biblioteca Central de la UNED, un recorrido por las principales tecnologías líticas en el Paleolítico: Olduvayense, Achelense, Paleolítico Medio/Middle Stone Age y Paleolítico Superior/Later Stone Age. La muestra tenía excelentes materiales y contenidos didácticos que he querido compartir en el blog, con mi agradecimiento a José Manuel Maíllo por las referencias proporcionadas que aquí resumo.

Las primeras evidencias de tecnología lítica utilizada masivamente aparecen desde hace 2,8 millones de años en África del Este (Gona y Hadar en Etiopía, Koobi Fora en Kenia, Olduvai en Tanzania, etc.), África del Sur (Swartkrans en Sudáfrica), Sahara (Aïn Hanech en Argelia) y Eurasia (Dmanisi en Georgia, Orce y Sima del Elefante en España, etc.).
Estos grupos humanos realizan cadenas operativas cortas, con pocos gestos y golpes, pero que resultan efectivas para las actividades que realizan. Pero, en contra de lo que pudiese parecer, los gestos técnicos empleados son más complejos de lo que creemos, encontrando ya las premisas esenciales para la talla: selección de materias primas, en ocasiones buscadas a varios kilómetros de distancia, uso de los principios de talla y obtención y configurado de los soportes deseados. Estos soportes o piezas características son los choppers (cantos trabajados únicamente en una cara) y los chopping tools (cantos trabajados por dos caras adyacentes) con los que se crean filos robustos. Además, también tallaron núcleos, más o menos estandarizados, para obtener lascas con filos cortantes.
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Casualmente, hace menos de 24 horas estaba reflexionando con las dificultades para definir la especie de los denisovanos, de la que conocemos 3 dientes, 1 fragmento de falange de dedo y 1 fragmento de hueso parietal. Sin embargo, gracias a su material genético sabemos de este grupo humano mucha más información que de otras cuantas especies de homininos. De hecho, algunas de estas fueron definidas a partir de fósiles que tal vez no eran demasiado representativos, o eran muy pocos (recordemos Homo heidelbergensis, definida a partir de la famosa mandíbula de Mauer).

Hoy celebramos la propuesta de inclusión de una nueva especie en el árbol evolutivo humano, Homo luzonensis. Y tenemos al menos dos motivos para esta celebración: el primero, porque no todos los días (ni meses, ni años) podemos ser testigos del hallazgo de restos humanos tan distintos que lleven a la formulación de una especie nueva; el segundo, porque en general ha despertado un conjunto notable de opiniones a favor de que esta especie "ha venido para quedarse", tal vez no tanto por lo diferente de sus fósiles (que también), sino por la causa probable de tal diferenciación: el extremo aislamiento de aquellos humanos.

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Si terminamos el último trimestre de 2018 destacando 20 noticias, en el primer trimestre de 2019 he recopilado otras 20. Espero no haber olvidado ninguna. En todo caso y como siempre, estaré encantado de recibir vuestras sugerencias.

El año comenzó con la publicación de un fragmento mandibular de Xujiayao, de un niño de 6 años y medio en principio asignado a Homo erectus, que conserva 7 dientes de diferentes etapas de su desarrollo. Su análisis indica sorprendentemente un patrón de crecimiento más lento del esperado para un hominino del Pleistoceno Medio (vivió hace entre 104-248 ka) [+info].

La cueva Denisova y los humanos que la habitaron han dado mucho que hablar. Para empezar, se ha logrado concretar el tiempo de ocupación de los distintos grupos humanos en la cueva, a partir de distintos estudios de los huesos de fauna, restos de plantas, restos líticos, carbón y otros sedimentos [+info]:

En general, denisovanos y neandertales estuvieron allí de forma intermitente entre hace 200-50 miles de años (ka). Además, restos líticos en las capas más profundas sugieren presencia humana hace 300 ka.

El rango temporal más probable de los denisovanos en la cueva comienza hace 195 ka hasta 52-76 ka.

Los neandertales tienen presencia más probable hace entre 80-140 ka.

El encuentro e hibridación entre denisovanos y neandertales fue hace unos 120 ka.

Los humanos modernos dejaron en ese lugar las puntas de hueso y colgantes más antiguos del norte de Eurasia hace 43-49 ka.

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Publicado en Etiquetado Actualidad, Resumen trimestral |ADN neandertal, Altamira, Ardipithecus ramidus, Australopithecus sediba, Bajondillo, Cantabria, China, Denisova, Denisovanos, Domesticación, Gibraltar, La Garma, Neandertal, Neolítico, Paranthropus, Península Ibérica, Pleistoceno Medio, Tongzi, Xujiayao |

Tengo una especial debilidad por los australopitecos. Existieron durante más de dos millones de años, habitaron varias regiones de África separadas miles de kilómetros, vivieron importantes cambios ecológicos y se adaptaron a distintos ecosistemas, y algunos siguieron un camino evolutivo que llevó hacia los primeros Homo, con cambios tan importantes como el aumento de la capacidad encefálica, determinados rasgos morfológicos en transición hacia la "modernidad", e incluso el desarrollo de habilidades tecnológicas básicas.

Los australopitecos ocuparon casi la mitad del rango temporal que abarca el linaje de los homininos, pero su registro fósil es muy limitado, así que las novedades en su estudio tienen una especial relevancia... o deberían tenerla, ya que vengo observando que suelen conseguir menos repercusión mediática que otros temas de evolución humana (¡sobre todo si son de neandertales!). Por ello, quiero romper una lanza en favor del conocimiento sobre estos seres tan singulares que nunca volverán a existir, y rescato 6 estudios que recientemente han enriquecido lo que sabemos sobre Australopithecus.

1) Little Foot

En 2019 se han publicado varios artículos (preprints) del esqueleto más completo de un australopiteco, StW 573 apodado Little Foot, con cerca del 90% recuperado (por comparar, de la famosa Lucy contamos solo con un 40% de su esqueleto). Ha llevado dos décadas recuperarlo de la roca cementada del sistema kárstico de Sterkfontein en Sudáfrica. Su datación es difícil (podría tener 3,67 Ma, próxima a la de las huellas de Laetoli) y también es compleja su asignación a una especie (Ron Clarke propuso usar Australopithecus prometheus). Little Foot es una hembra bípeda de 1,20-1,30 m de estatura, con miembros inferiores más largos que los superiores (sorprendente para una antigüedad de 3,67 Ma). Conservaba buena capacidad de trepa, pero también una cadera moderna capaz de transmitir grandes fuerzas desde el tronco hasta la pierna y viceversa.

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Se ha publicado una nueva especie de ciervo gigante, Megaloceros matritensis, encontrada en diez yacimientos y niveles de las terrazas del río Manzanares, en el sur de Madrid, con datación entre 300-400 ka.

Se trata de una forma enana derivada de Megaloceros savini (que vivió hace más de 500 ka). Tres especies de ciervos gigantes forman un linaje evolutivo: Megaloceros novocarthaginiensis, M. savini y M. matritensis. Respecto a los otros dos, M. matritensis tenía menor tamaño, astas con forma distinta, y adaptaciones masticatorias tales como premolares particularmente grandes, dientes con esmalte espeso y una posición más baja del cóndilo (articulación que une la mandíbula con el cráneo).

Megaloceros matritensis desarrolló adaptaciones ecológicas únicas y, aunque fue contemporáneo con el descomunal Megaloceros giganteus, posiblemente no llegaron a competir. Este último se originó en las estepas asiáticas hace unos 500 ka y se dispersó por Europa hasta su extinción hace unos 7000 años.

Junto a los huesos de M. matritensis, algunos con marcas de corte, se han hallado herramientas de tipo achelense: bifaces, triedros y un hendedor de gran tamaño (como demuestra la fotografía que cierra este artículo), así como raederas. Este animal formaba parte de la dieta de los preneandertales que vivían en el valle del Manzanares hace unos 350 ka.

Con similares dataciones, mientras que aquellos grupos humanos se alimentaban de Megaloceros matritensis, otros preneandertales también consumían carne de elefante en el sitio cercano de Áridos en la terraza del Jarama, y carne de bisonte a casi 300 km en Gran Dolina (nivel TD10) en Atapuerca. En esos sitios, junto a los restos de fauna (muchos con marcas de corte), se han encontrado conjuntos líticos de la misma tecnología.

Estos materiales están expuestos en el Museo Nacional de Ciencias Naturales (Madrid), entre febrero y junio de 2019.
Referencia: van der Made, Jan. "The Dwarfed "Giant Deer" Megaloceros Matritensis n.Sp. from the Middle Pleistocene of Madrid - A Descendant of M. Savini and Contemporary to M. Giganteus". Quaternary International, junio de 2018. doi:10.1016/j.quaint.2018.06.006.

En 1993 un grupo de espeleólogos halló un esqueleto humano parcial al fondo de la Gruta de Lamalunga, cerca de la pequeña localidad de Altamura, en el sur de Italia. Se encuentra embebido en una gran columna de calcita sobre la que han crecido coraloides (pequeños espelotemas con forma de coral). Su localización le da un aspecto único y espectacular, pero hace complejísima su extracción. En principio se asoció a Homo heidelbergensis, pero en 2015 se presentó el análisis de su escápula derecha, incluyendo el ADN mitocondrial que se pudo recuperar de ella, y que determinó la pertenencia a Homo neanderthalensis.

Su datación, entre 130-172 ka, lo sitúa entre los neandertales más antiguos conocidos. En aquel momento, entre la megafauna de la zona abundaban elefantes, hipopótamos, rinocerontes y ciervos. Su permanencia y conservación excepcional en una "cápsula de tiempo" podría hacer posible recuperar más material genético, tal vez ADN nuclear, y si se consigue extraer de la roca, también enriquecerá el conocimiento sobre la variabilidad morfológica de los neandertales.

En 2016 se analizó el esqueleto in situ mediante láser escáner y fotogrametría de alta resolución de los huesos y de la estructura de la cueva, y se realizó una compleja reconstrucción digital del cráneo (una "extracción virtual") a partir de dos partes escaneadas y comparando con elementos morfológicos de otros 38 especímenes del Pleistoceno Medio y Superior y de humanos modernos (el cráneo más próximo resultó ser Saccopastore 1). Altamura tiene rasgos muy característicos de los neandertales (prognatismo mediofacial, toro occipital de doble arco, fosa suprainíaca definida), pero también rasgos plesiomorfos (parietales angulados en la sección coronal, apófisis mastoides grandes, doble toro supraorbital masivo con distinción entre la parte media y la lateral).

También a partir de los datos del estudio de 2016, los hermanos Kennis ejecutaron una excelente reconstrucción del Hombre de Altamura.

The Altamura Neanderthal

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El 26/01/19 se celebró la conferencia "Handpas. Las manos de la cueva de Altamira" impartida por el coordinador del proyecto europeo " Handpas Project. Manos del pasado" Hipólito Collado y la subdirectora del Museo Nacional de Altamira Carmen de las Heras.

Se presentaron los resultados de la investigación del citado proyecto con especial atención a las novedades que el estudio del arte rupestre de la cueva de Altamira ha arrojado.

Respecto a las manos de Altamira, las principales novedades son la local ización de varias manos que ya habían sido identificadas por investigadores como Breuil y Obermaier y que debido a su mal estado de conservación no se habían podido ubicar, y la identificación de varias manos que no se conocían, todo ello gracias a las nuevas técnicas de análisis digital de imágenes que permiten ver lo que el ojo no ve.

Así, con estos últimos estudios, conocemos en la cueva de Altamira un total de nueve manos, todas ellas pintadas, de las que dos están realizadas por impresión de la mano sobre la roca ( manos en positivo), y otras siete son siluetas, es decir pintando o soplando pintura a su alrededor ( manos en negativo). Respecto a su localización ocho de ellas se encuentran en el techo de los polícromos y una de ellas en la Galería Final.

En el techo de polícromos, donde tres de las manos son perfectamente visibles, existen otras cinco, todas ellas en negativo, prácticamente invisibles a nuestra vista.

Entre las inéditas, la que denominamos "mano 3" está aerografiada en color negro y se ha podido identificar incluso la huella del antebrazo; así mismo la "mano 4" está aerografiada, en color rojo violáceo, estando muy perdida y por ello solo se pueden observar tres de los cinco dedos.

Respecto a la mano ubicada en la Galería Final, además de su peculiar ubicación en lo más profundo de la cavidad, presenta la peculiaridad de estar realizada en color negro y ser de pequeño tamaño, por lo que se puede considerar una mano infantil (de un niño o niña de entorno a 7 u 8 años pues su longitud es de 8 cm.).

Todos estos trabajos de localización e identificación han sido realizados sobre las imágenes fotográficas de Pedro Saura.
Fuente: Museo de Altamira (Facebook). Reproducido con permiso de la dirección del Museo.
Three new painted hands discovered in the Altamira cave

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En las últimas semanas, dos artículos han subrayado la necesidad de reflexionar sobre el exceso de turismo en algunos museos y en determinados sitios naturales, en relación con su sostenibilidad. Como una imagen vale más que mil palabras, veamos la siguiente fotografía de un día cualquiera en el Louvre:

1. Cada día 20.000 personas pasan por la sala donde se encuentra La Gioconda. El Louvre recibe más de 10 millones de visitantes anuales, casi 4 veces más que el Museo del Prado. Y en 2018 ese número creció un 25%, según describe . Yo he estado en aquella sala dos veces y doy fe de que, en ambas, formaba parte de un tumulto similar al de la foto.

2. Por otra parte, National Geographic se centra en el número excesivo de visitantes a sitios naturales señalados como en Islandia, país que recibe 2 millones de visitantes al año, 6 veces su población nacional. El géiser Strokkur o la Laguna Azul están normalmente repletos de turistas.

Una tercera noticia de actualidad que vinculo con este tema es la suspensión temporal de las visitas a la cueva de Altamira, porque el nivel de CO2 en su interior ha superado durante algunas semanas los umbrales establecidos por el Plan de Conservación Preventiva. Estos límites son conservadores para evitar que se desencadene una posible corrosión del soporte de las pinturas. Las visitas a la cueva original están limitadas a tan solo 5 personas a la semana (elegidas los viernes por sorteo), durante 37 minutos bajo un estricto protocolo de indumentaria e iluminación, y con un recorrido y tiempos de permanencia definidos para cada zona de la cueva. De esta forma, se analiza de manera continua la compatibilidad entre la presencia humana en la cueva y la conservación de las pinturas. La documentación de este Programa se puede consultar en la web del Museo de Altamira. Sigue leyendo

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Este pequeño texto es el post número 250 de Nutcracker Man, un número redondo al igual que los 5 años que hoy cumple este blog. Posiblemente este último ha sido el año más duro, porque estoy embarcado en el precioso proyecto de escribir mi primer libro, pero no quise dejar de lado el blog.

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La seda de araña es mucho más fuerte que el acero, pero las arañas de cultivo son increíblemente ineficientes, según un comunicado de prensa, por lo que encontrar una manera de producir el material en masa podría llevar a telas súper fuertes y quizás incluso trajes espaciales de la próxima generación.

Coloca suficientes arañas, para hacer seda, y tienden a comerse unas a otras si editas el gen para la producción de seda de araña en bacterias se rechaza.

"En la naturaleza, hay muchos materiales basados ​​en proteínas que tienen propiedades mecánicas asombrosas, pero el suministro de estos materiales es muy limitado", dijo el investigador principal Fuzhong Zhang de la Universidad de Washington en St. Louis en el comunicado de prensa.

"Mi laboratorio está interesado en diseñar microbios para que no solo podamos producir estos materiales, sino también mejorarlos".

Para sortear estas limitaciones, los científicos dividieron los genes de la seda de araña en trozos más pequeños que se volvieron a ensamblar una vez que se integraron en el genoma bacteriano, en una investigación que se presentará el martes en la reunión nacional de la Sociedad Química Americana de Primavera 2019.

Con su nueva metodología, los científicos lograron fabricar dos gramos de seda de araña, tan fuerte como la seda que en realidad provenía de una araña, por cada litro de bacteria unida a los genes.

No es tanta seda, pero el comunicado de prensa informa que es una gran mejora con respecto a otros intentos de producir seda en masa.

Sin embargo, si esta investigación se amplía, la NASA podría querer llevar a las bacterias en futuras misiones al espacio, dando a los miembros de la tripulación un nuevo suministro de materiales para reparaciones.

Este artículo fue publicado originalmente por

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Bacterias hackeadas genéticamente producen seda de araña super fuerte

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La seda de araña es mucho más fuerte que el acero, pero las arañas de cultivo son increíblemente ineficientes, según un comunicado de prensa, por lo que encontrar una manera de producir el material en masa podría llevar a telas súper fuertes y quizás incluso trajes espaciales de la próxima generación.

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Amparo Tolosa, Eric Lander, Françoise Baylis, Feng Zhang, Emmanuelle Charpentier, Paul Berg y 13 expertos más en la edición del genoma han escrito un comentario en Nature en el que reclaman una moratoria global para la edición del genoma humano en la línea germinal en el ámbito clínico. El objetivo de esta prórroga es asegurar que se evalúan apropiadamente todos los aspectos sociales, científicos, técnicos y clínicos de esta tecnología. Genética Médica News
Muchas enfermedades humanas están producidas por alteraciones en el genoma humano. Así, no es sorprendente que uno de los caminos de estudio en la investigación biomédica haya ido dirigido a corregir el problema de raíz, es decir, a "arreglar" el ADN. Con el desarrollo de las técnicas para modificar el genoma de los últimos años, cada vez se está más cerca de poder ofrecer soluciones reales a los pacientes de algunas enfermedades genéticas. De hecho, la edición del genoma ya se ha utilizado en pacientes contados, con resultados muy prometedores.

La edición del genoma puede plantearse en dos contextos. En primer lugar en células somáticas, como por ejemplo las implicadas en la enfermedad. En este caso, la modificación del ADN queda restringida a una persona y no hay consecuencias sobre el ADN de las generaciones posteriores. El segundo contexto, que es el que mayor controversia levanta, es el de la modificación en células germinales o en embriones. Esta estrategia podría plantearse en un contexto clínico para evitar la manifestación de una enfermedad o para evitar que se transmita de unos padres portadores a su descendencia (aunque en estos casos puede utilizarse también diagnóstico genético preimplantatorio). El quid de la cuestión es que la modificación de células germinales o embriones tempranos implica que los cambios introducidos pueden transmitirse a la siguiente generación y todavía se desconoce qué repercusiones puede tener esta acción. Lo cierto es que aunque las técnicas de modificación del genoma se van optimizando cada vez más, quedan algunas cuestiones importantes que resolver y la tecnología actual no es lo suficientemente fiable o segura como para plantearse en el contexto de la línea germinal.

Por esta razón, la noticia del nacimiento de las dos gemelas con el ADN modificado para hacerlas resistentes a la infección por VIH del pasado noviembre tuvo un impacto tan grande en la comunidad científica. No es que no se esperara que en algún momento fuera a editarse el genoma humano de células germinales o embriones tempranos para generar un ser humano con un ADN modificado. Es que la noticia llegó demasiado pronto, a nivel científico y social. Y lo que es más, sin un claro objetivo clínico (hay alternativas clínicas disponibles para evitar la transmisión del VIH de padres a hijos), saltándose una correcta supervisión ética y sin autorización institucional.

En su comentario, los 18 expertos en edición genómica plantean la moratoria de cinco años como un periodo para considerar los aspectos técnicos, científicos, médicos, sociales, éticos y morales de la edición del genoma germinal, así como para establecer un marco de trabajo internacional relativo a la modificación del genoma en células germinales. Esta moratoria no afectaría a la investigación sobre la edición del genoma germinal, que se entiende como una herramienta decisiva para garantizar cualquier posible utilización de esta técnica a nivel clínico, ni a la edición en células somáticas.

La modificación del ADN en la línea germinal es una acción que tiene implicaciones no solo sobre el individuo afectado sino también sobre la especie humana en su conjunto. Por lo tanto, cualquier decisión al respecto no puede ser tomada por un único estamento. Los autores del comentario destacan la importancia de que los diferentes participantes (comunidad científica, pacientes y familias, sociedades civiles, órganos de regulación) tengan su voz en el debate.

También proponen un marco internacional para la moratoria, en el que las diferentes naciones declaren públicamente que no permitirán ningún uso clínico de la edición genética de la línea germinal humana durante un periodo concreto, estimado como cinco años. El objetivo es crear un periodo de reflexión y debate en el que cada nación pueda tomar decisiones informadas acordes a su historia, cultura y sistema político. Para coordinar este marco de gobernanza sobre la edición del genoma en línea germinal, los expertos sugieren la creación o asignación de un organismo internacional coordinador que podría formar parte de la Organización Mundial de la Salud o establecerse como una entidad independiente.

Los 18 autores del comentario reconocen que la adopción de la moratoria tendrá sus costes pero estiman que el riesgo de no adoptarla podría tener consecuencias mayores. "El marco que proponemos pondrá obstáculos a los planes más osados para rediseñar la especie humana", concluyen los expertos. "Pero los riesgos de la alternativa, que incluye causar a los pacientes y erosionar la confianza pública, son mucho peores".

Comentario: Lander E, et al. Adopt a moratorium on heritable genome editing. Nature. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/d41586-019-00726-5

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Una moratoria global para la edición del genoma humano en la línea germinal en el ámbito clínico

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Amparo Tolosa, Eric Lander, Françoise Baylis, Feng Zhang, Emmanuelle Charpentier, Paul Berg y 13 expertos más en la edición del genoma han escrito un comentario en Nature en el que reclaman una moratoria global para la edición del genoma humano en la línea germinal en el ámbito clínico.

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La mayoría de las neuronas ya se encuentran en el cerebro en el momento del nacimiento. No obstante, la formación de nuevas neuronas en el órgano adulto puede ocurrir en ciertas regiones, como el hipocampo. Aunque trabajos anteriores han establecido que este fenómeno ocurre en roedores y otras especies de vertebrados, este proceso en los humanos ha sido cuestionado por investigaciones recientes, como las de José Manuel García Verdugo, de la Universidad de Valencia.

Ahora, un estudio liderado por María Llorens-Martín, científica del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC), muestra que una región del cerebro humano -conocida como giro dentado- produce nuevas neuronas hasta la novena década de vida. Los resultados han sido publicados en Nature Medicine.

Los investigadores analizaron muestras de tejido cerebral de 58 participantes humanos y encontraron que la neurogénesis en el hipocampo del cerebro humano adulto puede observarse a lo largo de toda la vida, al menos hasta los 87 años de edad, con cierto declive asociado a la edad. Sin embargo, disminuye drásticamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

"Aún queda mucho camino para aplicar estos resultados al tratamiento de humanos", dice Llorens-Martín

Según los autores de este estudio, las discrepancias entre sus nuevos resultados y las investigaciones anteriores, que no detectaron la neurogénesis en humanos adultos, pueden deberse a diferencias en las metodologías o en la calidad de las muestras de tejido examinadas.
"La manera en que se procesa el tejido cerebral afecta a la detección de las neuronas inmaduras en el hipocampo humano", explica a Sinc Llorens-Martín. "Quedan muchísimas cosas por saber, pero esperamos contribuir al avance del conocimiento sobre este proceso".

El nacimiento de nuevas neuronas en el cerebro humano adulto posee una gran importancia para la medicina moderna, ya que este tipo especial de neuronas generado en el hipocampo participa en la adquisición de nuevos recuerdos y en el aprendizaje en ratones. "Nuestro estudio aporta datos desconocidos hasta el momento sobre cómo maduran estas células en el giro dentado humano", añade la investigadora española.

"Aún queda mucho camino por recorrer para aplicar estos resultados al tratamiento de seres humanos, pero los resultados obtenidos son esperanzadores ya que muestran la existencia de una población dinámica de células que en otras especies de mamíferos han mostrado ser importantes para la regulación de la memoria", subraya Llorens-Martín.
Aplicación en alzhéimer
El estudio también analiza de manera comparada el proceso de neurogénesis hipocampal adulta en un grupo de 13 individuos sanos y 45 pacientes con enfermedad de Alzheimer.

El número de nuevas neuronas disminuye de manera drástica en los estadios iniciales de la enfermedad para continuar decreciendo progresivamente a medida que avanza la dolencia. Además, estas células encuentran problemas en distintas etapas del proceso madurativo de las neuronas. Como consecuencia de este bloqueo, el número de neuronas generadas que finalmente alcanza la maduración total es mucho menor en los pacientes de alzhéimer.

"Estos hallazgos poseen una gran importancia en las enfermedades neurodegenerativas. La detección precoz de una disminución en la generación de nuevas neuronas podría ser un marcador temprano de la enfermedad de alzhéimer", apunta.

Aunque los resultados sean esperanzadores, queda la duda de por qué otras investigaciones recientes niegan la regeneración de neuronas en cerebros adultos

Además, si se confirman los resultados y realmente hay neurogénesis adulta, esto abriría la puerta a posibles terapias para frenar el alzhéimer. "Si fuera posible incrementar el nacimiento y maduración de las nuevas neuronas de una manera similar a como se hace en los ratones de laboratorio, podrían abrirse nuevas posibilidades terapéuticas que podrían ser útiles para paliar o ralentizar el avance de esta enfermedad", concluye Llorens-Martín.
Divergencias con otras investigaciones
Aunque los resultados sean esperanzadores, queda la duda de por qué otras investigaciones recientes, publicadas por grupos de investigación expertos en revistas de alto impacto, han negado la regeneración de neuronas en cerebros adultos. El estudio analiza las posibles causas de estos resultados contradictorios sobre la neurogénesis.

Según los autores, la razón puede residir en que los tratamientos químicos a los que se someten las muestras de tejido cerebral humano para estudiarlo afectan a la detección de las neuronas inmaduras. Tras aplicar distintos tratamientos químicos a muestras obtenidas de los mismos sujetos, los autores observaron números de células muy diferentes. Además, cuando dichos tratamientos eran más agresivos o prolongados en el tiempo, la señal emitida por las nuevas neuronas desaparecía completamente.
Referencia bibliográfica:
E. P. Moreno-Jiménez, M. Flor-García, J. Terreros-Roncal, A. Rábano, F. Cafini, N. Pallas-Bazarra, J. Ávila and M. Llorens-Martín. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0375-9

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SINC Servicio de Información y Noticias Científicas

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El cerebro humano genera nuevas neuronas hasta los 90 años

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Un nuevo estudio liderado por una científica española muestra el nacimiento de nuevas neuronas en la región del giro dentado durante toda la vida adulta. Este mecanismo se encuentra dañado en pacientes con alzhéimer. Los resultados contradicen investigaciones recientes que negaban la neurogénesis adulta en el hipocampo.

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Más información Neurogénesis
El conocimiento de que el centro de la memoria del cerebro humano genera nuevas células podría ayudar a tratar la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer, profundizar nuestra comprensión sobre la epilepsia y ofrecer una nueva visión sobre la memoria y el aprendizaje. Si este proceso no tiene lugar en nuestro cerebro, se trataría solo de un rasgo más que nos distingue de los roedores y las aves.

Durante décadas, los científicos han debatido sobre si en una región del cerebro que es responsable del aprendizaje, la memoria y la regulación del estado de ánimo podrían formarse nuevas neuronas, un proceso denominado neurogénesis. Un número creciente de estudios así lo habían sugerido. Pero un artículo publicado el año pasado en , en el que participaron investigadores del Laboratorio de Neurobiología Comparada de la Universidad de Valencia, planteó dudas al respecto.

Ahora, un nuevo estudio publicado en Nature Medicine y dirigido por María Llorens-Martín, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, hace decantar la balanza a favor del "sí". A la luz del nuevo trabajo, "diría que hay un número abrumador de ejemplos de neurogénesis a lo largo de la vida en humanos", opina Jonas Frisén, profesor del Instituto Karolinska en Suecia, quien no participó en la nueva investigación.

Pero no todo el mundo concuerda con esa idea. Arturo Álvarez-Buylla, profesor de cirugía neurológica en la Universidad de California en San Francisco y autor principal del artículo de Nature que cuestionaba la existencia de neurogénesis, duda de que se desarrollen nuevas neuronas en el hipocampo después de la infancia.

"No creo que el resultado sea definitivo", apunta. "He estado estudiando la neurogénesis adulta toda mi vida. Ojalá pudiera hallar un lugar donde se produjera de manera clara."

Durante décadas, varios investigadores han pensado que los circuitos neuronales de los primates (incluidos los humanos) se verían demasiado alterados si se formara un número importante de neuronas nuevas. Álvarez-Buylla opina que debe continuar estudiándose si la neurogénesis existe. "El conocimiento básico es fundamental. Saber si las neuronas adultas son reemplazadas es un problema básico fascinante."

La identificación y la medida de la actividad de células individuales en el cerebro vivo con las nuevas técnicas, ninguna de las cuales fue utilizada en el estudio de Nature Medicine, podría poner fin a cualquier pregunta pendiente.

Llorens-Martín y sus colaboradores ensayaron varios métodos para conservar el tejido cerebral de 58 personas recién fallecidas. Observaron que los diferentes métodos llevaban a conclusiones distintas sobre si se desarrollaban nuevas neuronas en el cerebro adulto.

El tejido cerebral debe conservarse a las pocas horas de la muerte, y deben emplearse determinados compuestos para preservarlo. De lo contrario se destruirían las proteínas celulares que sirven para identificar las nuevas neuronas, comenta Llorens-Martín. Según ella, otros investigadores han pasado por alto la estas células porque no conservaron el tejido cerebral con tanta precisión.
Implicación en otras enfermedades
Llorens-Martín empezó a recolectar y preservar cuidadosamente muestras de cerebro en 2010, cuando se dio cuenta de que muchos de los especímenes almacenados en bancos de cerebro no estaban bien conservados para llevar a cabo este tipo de investigaciones. En su estudio, ella y sus colaboradores examinaron el cerebro de personas que habían fallecido, algunas con la memoria inalterada y otras en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer. Descubrió que el cerebro de los pacientes con alzhéimer mostraban pocos o ningún indicio de nuevas neuronas en el hipocampo, con menos indicios cuanto más avanzada estaba la enfermedad. Ello indica que la pérdida de neuronas nuevas, si pudiera detectarse en el cerebro vivo, sería un indicador temprano del inicio del alzhéimer, y que la estimulación del crecimiento de nuevas neuronas podría retrasar o prevenir la enfermedad.

La neurogénesis en el hipocampo importa, comenta Rusty Gage, neurocientífico y presidente del Instituto Salk de Estudios Biológicos, porque los estudios en animales demuestran que resulta esencial para la diferenciación de pautas, "lo que permite a un animal distinguir entre dos sucesos que están estrechamente relacionados entre sí". En las personas, explica Gage, la incapacidad para distinguir entre dos acontecimientos similares podría explicar por qué los pacientes con TEPT siguen reviviendo las mismas experiencias, aunque sus circunstancias hayan cambiado. Además, muchos de los déficits observados en las primeras etapas del declive cognitivo son similares a los observados en animales cuya neurogénesis se ha detenido, añade.

En los animales sanos, la neurogénesis favorece la resistencia frente a las situaciones estresantes, apunta Gage. Los trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, también se han relacionado con la neurogénesis.

Por otro lado, las investigaciones sobre la epilepsia de Jenny Hsieh, profesora de la Universidad de Texas en San Antonio, han revelado que las neuronas de los recién nacidos están mal conectadas, lo cual interrumpe los circuitos nerviosos y causa convulsiones y posible pérdida de la memoria. En roedores con epilepsia, se ha comprobado que si se anula el crecimiento anómalo de nuevas neuronas las convulsiones desaparecen. Esos resultados le dan esperanzas de que una intervención similar podría ayudar algún día ayudar a los humanos.
Karen Weintraub / Scientific American
En los ratones y las ratas, es posible promover el crecimiento de nuevas neuronas haciendo que los roedores realicen más ejercicio o proporcionándoles entornos más estimulantes desde el punto de vista cognitivo o social, apunta Llorens-Martín. "Aunque esta intervención no podría aplicarse en las etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer, si podríamos actuar en etapas más tempranas en las que la movilidad todavía no está limitada. Quién sabe, tal vez podríamos ralentizar o prevenir parte de la pérdida de plasticidad cerebral."

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con el permiso de Scientific American.

Referencia: "Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease". Elena P. Moreno-Jiménez et al. en Nature Medicine, publicado en línea el 25 de marzo de 2019.

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El cerebro adulto sí genera nuevas neuronas, según un nuevo estudio

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Las herramientas CRISPR: un regalo inesperado de las bacterias que ha revolucionado la biotecnología animal

Hace poco más de dos años apareció un artículo científico publicado en la revista Cell que nos dejó boquiabiertos a todos quienes nos dedicamos a la biotecnología animal. En ese estudio se describía, por vez primera en ratones, una nueva forma de generar animales modificados genéticamente, mucho más rápida, precisa, eficaz, versátil y asequible. La generación de ratones transgénicos, mutantes o alterados genéticamente, por ejemplo, con fines biomédicos, con el objetivo de obtener modelos animales para el estudio de enfermedades humanas, era algo que sabíamos hacer desde la década de los años 80, del siglo pasado. Durante estos más de 30 años la tecnología que usábamos había cambiado naturalmente en algunos detalles, pero en lo substancial había evolucionado relativamente poco. La estrategia que diseñaron los investigadores Martin Evans, Mario Capecchi y Oliver Smithies para generar ratones mutantes específicos de un determinado gen, usando las células troncales embrionarias, y que les condujo a recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2007, seguía siendo el método de referencia en nuestros laboratorios en 2013, cuando apareció el mencionado artículo que ha desatado una verdadera revolución en la biotecnología animal.

Casi nadie podía sospechar que unas secuencias de ADN repetidas, descubiertas en bacterias en 1987 y en arqueas en 1993, y posteriormente interpretadas como parte de uno de los sistemas inmunes propios de las bacterias (que usan para defenderse de los virus que les atacan), se convertirían en una de las herramientas más sorprendentes que ha producido la biotecnología para modificar, a voluntad, y con una facilidad pasmosa, el genoma de cualquier organismo. Sin embargo, las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, tras años de investigación básica en microbiología y biología estructural, sí se dieron cuenta que este sistema de defensa de las bacterias, que se conocía como CRISPR desde 2002, podía convertirse fácilmente en una herramienta para la modificación dirigida del material genético de otros seres vivos. Tras diversos estudios realizados de forma independiente publicaron sus resultados conjuntamente en un artículo científico en la revista Science en agosto de 2012, que realmente fue la chispa que encendió la explosión posterior, encabezada por el artículo publicado en Cell en mayo de 2013. La magnitud de la revolución iniciada por estas dos investigadoras puede apreciarse por los premios y distinciones de prestigio que están recibiendo constantemente, entre los que destacan el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2015, o el premio de la Sociedad Internacional de Tecnologías Transgénicas (ISTT), entre muchos otros. Y sus nombres suenan cada vez con más intensidad para el mayor de los galardones científicos.

¿Qué tiene de sorprendente el sistema CRISPR-Cas9? Su simplicidad y su extraordinaria eficacia. Este es un sistema de defensa optimizado durante miles de millones de años por las bacterias para lograr zafarse de los ataques de virus que les acechan constantemente en el medio ambiente. En esencia consta de dos elementos: una pequeña molécula de ARN (la parte CRISPR), que contiene una secuencia complementaria con la secuencia diana contra la que se dirige, en el ADN; y una endonucleasa (denominada Cas9), una proteína con actividad enzimática que es capaz de cortar el ADN y hacerlo solamente donde le indique la pequeña molécula de ARN mencionada. Al cortar la doble cadena de ADN de cualquier organismo en una posición determinada, una de las agresiones más peligrosas que puede recibir un genoma, pues representa la pérdida de la continuidad de la molécula de ADN, se pone en marcha un mecanismo ancestral, también existente en bacterias, que persigue reparar este corte cuanto antes. Para ello diversas enzimas, existentes en todas nuestras células, se encargan de empezar a digerir y reconstruir segmentos de ADN colindantes al corte, con objeto de localizar o generar alguna complementariedad que permita enganchar los dos extremos y restaurar la continuidad de la molécula de ADN. Durante este proceso se cometen errores y el sellado suele ir acompañado de la inserción o eliminación de algunos nucleótidos, las letras A, T, G, C que constituyen los genomas. Por lo tanto el resultado final es que allí donde se había producido un corte, al repararse éste, aparece una alteración genética, una mutación. Por lo tanto, mediante estas herramientas CRISPR-Cas9, dirigiendo un corte de ADN a una secuencia genética determinada, a un gen específico, se consigue generar una mutación específicamente en ese gen.

Las sorpresas no acaban ahí. Si, además, le damos un tercer elemento al sistema CRISPR-Cas9, una molécula de ADN que tenga secuencias complementarias alrededor de la zona donde se producirá el corte, e incorporamos en esta secuencia determinados cambios específicos, que no estuvieran presentes en el genoma original, el sistema tenderá a utilizar esta molécula de ADN como molde para restaurar el corte y, al hacerlo, cambiará el genoma. Lo habremos editado. Como si de un procesador de textos se tratara el sistema CRISPR-Cas9 y la molécula de ADN consiguen localizar un error y corregirlo en un gen, o, viceversa, instaurar un error donde antes no lo había, reproduciendo así en un modelo animal experimental aquella mutación detectada en un paciente afectado por una enfermedad de la cual se desconoce su efecto, sus consecuencias. El sueño de cualquier genetista, de cualquier biotecnólogo animal. No solamente somos capaces de modificar el genoma de nuestros modelos animales sino que podemos reproducir las mismas mutaciones que observamos en los pacientes, para estudiar cuáles son sus efectos y entender mejor la enfermedad, algo que antes ya era posible pero técnicamente difícil de abordar, y muy costoso, en tiempo, dinero y número de animales, y con metodologías que solamente estaban al alcance de los grandes centros de investigación en biomedicina.

¿Cuáles son los beneficios de generar animales mutantes con las herramientas CRISPR-Cas9? Es muy fácil de entender. Para generar un ratón mutante con la tecnología clásica de referencia se tardaba entre 8 y 12 meses de trabajo intenso en laboratorios muy especializados y expertos en las técnicas de modificación genética. Para generar un ratón mutante con las herramientas CRISPR-Cas9 se tarda de 1 a 2 meses en cualquier laboratorio mínimamente familiarizado con las técnicas básicas de biología molecular. Además, la generación de varios mutantes, posible antaño, alargaba mucho más el proceso, mientras que con las herramientas CRISPR-Cas9 pueden generarse, con idéntica facilidad, de forma simultánea, y en el mismo tiempo, mutaciones múltiples, que afecten a muchos genes. Simplemente hay que mantener la endonucleasa Cas9 y multiplicar oportunamente el número de pequeñas moléculas de ARN, una por cada gen que deseemos alterar. Y dejar que el sistema actúe. La proteína Cas9, cual tijera, cortará diligentemente en todas y cada una de las posiciones que le hayamos indicado, sean una o varias, le dará lo mismo, y lo hará sin rechistar.

¿Sorprendente? Sí. Y también una realidad. Una realidad que se ha extendido rapidísimamente por los centros de investigación biomédica de todo el mundo, en parte gracias a entidades como addgene tremendamente eficaces distribuyendo los elementos básicos para que cualquier laboratorio de cualquier parte del mundo pueda empezar a usar estas herramientas CRISPR-Cas9. ¡Y se trata de una técnica muy agradecida, robusta, que funciona! No hay nada como importar herramientas de las bacterias para que el éxito esté garantizado. Contamos con la ventaja de que ellas ya han mejorado, pulido cualquier sistema durante los miles de millones de años que llevan viviendo en la Tierra. Siempre que los animales (o las plantas) hemos tenido algún problema o reto genético que solucionar las bacterias han acudido en nuestra ayuda. Son una fuente inagotable de herramientas, de nuevas estrategias para la modificación genética, para el estudio de nuestros genomas.

¿Tiene alguna limitación este sistema? En Biología, en Biotecnología no existen los métodos o estrategias perfectas. La especificidad del corte de la proteína Cas9 vendrá determinada por la secuencia de ARN que dirija el corte a un sitio determinado del genoma y por la permisividad de la endonucleasa si se contenta con emparejamientos incompletos, en secuencias parecidas pero no idénticas. Debido a que nuestros genomas, sean de ratones o humanos, contienen muchas secuencias repetitivas, parecidas, si seleccionamos como secuencia diana una que esté presente muchas veces en un genoma provocaremos lo obvio, que se pierda la especificidad del corte y acaben alterándose muchos más genes de los inicialmente previstos. Por ello se han desarrollado recursos bioinformáticos que ayudan al investigador en su tarea de seleccionar qué secuencias de ADN pueden y deben usarse como dianas, con garantías de que estén representadas muy pocas veces en el genoma, idealmente únicas, y que permitan asegurar, con una determinada probabilidad, que solamente el gen diana, y no otros parecidos, se verá alterado. El temor inicial a una cierta promiscuidad del sistema cada vez se está despejando, al constatarse que las herramientas CRISPR-Cas9 son mucho más precisas y específicas de lo que imaginábamos.

¿Pueden aplicarse las herramientas CRISPR-Cas9 para modificar el genoma humano? En principio no hay nada que distinga a un embrión humano de un embrión de ratón para que sus correspondientes genomas puedan ser editados con estas nuevas herramientas. De hecho, en países en los que estos experimentos son posibles, como China, se acaban de publicar los primeros intentos de modificar el genoma humano realizados sobre embriones humanos no viables derivados de clínicas de infertilidad. Y los investigadores chinos han constatado lo obvio, lo mismo que otros investigadores habíamos visto en ratones y otras especies animales, que la técnica todavía no es lo suficiente segura ni fiable para su traslado desde los modelos experimentales a la clínica, para garantizar que las alteraciones genéticas precisas solamente ocurran en los genes previstos y de la forma esperada. Un nuevo ejemplo de por qué debemos seguir investigando con la ayuda de modelos animales, antes de saltar a los seres humanos.

Es evidente que la posibilidad real de modificar el genoma humano abre debates en nuestra sociedad más allá de la ciencia. Son muchos los posicionamientos y escritos que han aparecido, a favor y en contra de este posible uso, con todos sus matices. En mi opinión, los investigadores en biomedicina y biotecnología debemos seguir avanzando y aportando a la sociedad nuestro conocimiento, el resultado de nuestras investigaciones, de estrategias terapéuticas cada vez mejores y más eficaces para su eventual uso en humanos, para el tratamiento y la prevención de enfermedades. Y será después la sociedad, a través de sus representantes, con los datos e información adecuada, quien decidirá cuando está preparada para aceptar y trasladar estos avances científicos a las personas. La fecundación in vitro cuando se implantó en las clínicas de infertilidad humanas en los años 70 provocó un gran debate y rechazo en determinados sectores de la sociedad. Sin embargo hoy en día hay millones de niños y niñas nacidos gracias a esta técnica, ya rutinaria en muchos hospitales, y el médico que la desarrolló, Robert G. Edwards, recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 2010.

Nuestro laboratorio, debido a un cúmulo de circunstancias favorables, fue de los primeros que empezó a utilizar con éxito esta nueva técnica de las herramientas CRISPR-Cas9 en ratones en nuestro país, ya desde sus inicios, en el año 2013. Hemos compartido el éxito con nuestros colegas, y enseñado a utilizar estas herramientas a muchos otros laboratorios, a través de estancias, colaboraciones, cursos y publicaciones y también a través de páginas web informativas abiertas a cualquier investigador interesado.

Para terminar, una reflexión y una perspectiva histórica.

Una reflexión: Las herramientas CRISPR-Cas9 son un ejemplo extraordinario de cómo una investigación básica (el sistema inmune de las bacterias), aparentemente alejada de las investigaciones aplicadas finalistas, puede llegar a convertirse en una aplicación tremendamente útil (la modificación de cualquier genoma a voluntad) en biología, biotecnología y biomedicina. Ilustra magníficamente como cualquier sistema público o privado de investigación debe continuar invirtiendo en ciencia básica, no finalista, pues hay que sembrar en muchas direcciones, hay que ir descubriendo lo desconocido, para poder recolectar años después allí donde se hayan dado las condiciones para que la semilla germine y florezca, allí donde haya saltado la chispa!.

Una perspectiva histórica: Muchos investigadores todavía desconocen que en España contamos con uno de los primeros microbiólogos que descubrieron las CRISPR en arqueas en 1993. Francisco Juan Martínez Mojica (Universidad de Alicante) realizó su tesis doctoral con estas secuencias repetidas y ha seguido estudiándolas sistemáticamente durante toda su carrera científica, aislándolas y describiéndolas en muchas especies de arqueas y bacterias. Tanto es así que fue quien acuñó el término CRISPR (acrónimo del inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) que es el que ahora utiliza toda la comunidad científica internacional, como le reconocieron unos microbiólogos holandeses en 2002, y fue también quien primero sugirió que estas secuencias podían estar relacionadas con la inmunidad de las bacterias a la infección por determinados virus, en 2005, dos años antes que se descubriera y publicara que, efectivamente, las CRISPRs son una parte de un sistema inmune de las bacterias. Francisco J. M. Mojica intuyó que estos sistemas CRISPR-Cas podrían tener aplicaciones en biología y en biomedicina, principalmente desde el punto de vista de poder estudiar y modificar la inmunidad de las bacterias, para poder combatirlas con mayor eficacia. Sin embargo no imaginó que fueran a ser tan útiles en animales para la edición de genomas. Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna sí se percataron del potencial que albergaban estas herramientas CRISPR-Cas9, y por ello están recibiendo los honores, con todo merecimiento. Sin embargo ellas no olvidan que no hubieran podido avanzar en sus investigaciones sin el trabajo pionero y sistemático de microbiólogos básicos como Francisco J. M. Mojica y por eso le reconocieron el crédito que merecía citando los experimentos del investigador alicantino de forma relevante en su ya famosa revisión publicada en Science en noviembre de 2014. El merecido aunque tardío reconocimiento le llegó a Francis J.M. Mojica desde el extranjero.

Lluís Montoliu @LluisMontoliu
Investigador Científico del CSIC
Centro Nacional de Biotecnología

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Las herramientas CRISPR: un regalo inesperado de las bacterias que ha revolucionado la biotecnología animal - Asociación Comunicadores de Biotecnología

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Hace poco más de dos años apareció un artículo científico publicado en la revista Cell que nos dejó boquiabiertos a todos quienes nos dedicamos a la biotecnología animal. En ese estudio se describía, por vez primera en ratones, una nueva forma de generar animales modificados genéticamente, mucho más rápida, precisa, eficaz, versátil y asequible.

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La revolución biomédica desatada por las herramientas CRISPR de edición genética ha generado también una enorme expectativa frente a la previsible utilización de las mismas en estrategias innovadoras terapéuticas, en nuevas terapias génicas somáticas, esto es, en individuos nacidos, adultos, afectados por algún desorden congénito. Sin embargo, un artículo reciente del laboratorio de Matthew H. Porteus (Universidad de Stanford) acaba de detectar, en la sangre de personas, células del sistema inmune y anticuerpos específicos contra un componente esencial de las herramientas CRISPR, la proteína Cas9. Este contratiempo inesperado deberá tenerse muy en cuenta antes de saltar a la utilización efectiva de las herramientas CRISPR en terapias génicas para pacientes de enfermedades congénitas.

Las herramientas CRISPR, que derivan de las bacterias y que fueron descubiertas por Francis Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, se han usado para editar genes a voluntad en múltiples organismos. Por ejemplo para incorporar alteraciones genéticas específicas en animales de laboratorio, en ratones, y estudiar el efecto de las mismas mutaciones en los mismos genes tras el diagnóstico genético de los pacientes de alguna enfermedad con base genética. Son los llamados ratones avatar. Obviamente, si es posible usar las herramientas CRISPR para incorporar mutaciones también pueden usarse para corregirlas. Desde principios de 2016 conocemos ya el éxito de múltiples experimentos pre-clínicos (en animales, no en personas) en los que usando ratones o ratas modelo de alguna enfermedad congénita y la administración de los componentes del sistema CRISPR de edición genética ha sido posible revertir las mutaciones en genes específicos en un porcentaje significativo de las células del órgano afectado. Estos experimentos pioneros han suscitado, lógicamente, una extraordinaria esperanza entre los millones de pacientes afectados de alguna enfermedad congénita, para los cuales no hay ningún tratamiento actualmente disponible.

Las herramientas CRISPR se suelen representar como unas tijeras moleculares. El componente principal es la proteína Cas9, una enzima endonucleasa que corta un gen (ADN) determinado guiada por una pequeña molécula de ARN, de ahí que sean unas tijeras programables. Hace un par de meses pudimos observar imágenes microscópicas de la proteína Cas9 cortando específicamente un gen. El corte específico en el ADN pone en marcha los sistemas de reparación de la célula que serán los encargados de generar una mutación en el lugar del corte o utilizar un ADN molde aportado para substituir y corregir la mutación pre-existente. La proteína Cas9 es una molécula de gran tamaño (1368 aminoacidos), con múltiples dominios y funciones. Habitualmente se utilizan dos proteínas Cas9, derivadas de las bacterias patógenas Streptococcus pyogenes ( SpCas9) o Staphylococcus aureus ( SaCas9). Esta última ( SaCas9) es más pequeña (1053 aminoácidos) y, por ello, es la preferida para aplicaciones terapéuticas, pues el gen que la codifica cabe en los vectores derivados de virus adeno-asociados (AAV) usados en terapia génica. Ambas bacterias son muy comunes y están presentes, a veces sin necesidad de producir una infección, en muchas personas. S. pyogenes puede causar faringitis, otitis, mastitis y otras infecciones en la piel. S. aureus puede causar infecciones graves y aparece regularmente asociada como la causante de muchas infecciones nosocomiales (hospitalarias).

Sabíamos de la inmunogenicidad de la proteína Cas9, su capacidad para suscitar una respuesta del sistema inmunológico, como uno de los problemas a tener en cuenta para su uso en terapia. En concreto, si el tratamiento terapéutico requiere la administración repetida de Cas9 en pacientes puede producirse una reacción inmune a partir de la segunda exposición a Cas9 que comprometa su efectividad y ponga en peligro la vida del paciente a tratar. Pero lo que no sabíamos es que un número importante de personas son portadoras ya en su sangre de anticuerpos y células del sistema inmune dirigidas contra la proteína Cas9. Este es el resultado inesperado que nos ofrece el estudio del laboratorio de Porteus.

Los resultados obtenidos por Porteus no dejan lugar a dudas. En el suero del 79% de las personas testadas lograron identificar la presencia de anticuerpos específicos anti SaCas9. Porcentaje que se reduce al 65% en el caso de SpCas9. Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B y constituyen la denominada inmunidad humoral. En relación a las células del sistema inmune encargadas de la inmunidad celular (los linfocitos T) estos investigadores encuentran linfocitos T específicos anti-SaCas9 en la sangre circulante de 46% de los donantes testados.

Sin embargo, no son capaces de detectar linfocitos T anti-SpCas9, aunque argumentan que puede ser debido a la sensibilidad del método empleado y no pueden descartar que no los haya. Los números de donantes analizados no son muy altos: 22 donantes de sangre y 12 adultos sanos que aportaron sangre circulante, pero los resultados obtenidos son claros, y los porcentajes reportados podrían ser una aproximación al porcentaje real de inmunidad frente a Cas9 existente en la población en general, lo cual obliga a reconsiderar las próximas estrategias terapéuticas basadas en componentes CRISPR.

¿Cómo puede ser esto? Parece que nuestra habitual interacción, infecciosa o no, con estas bacterias patógenas ha hecho que nuestro sistema inmune haya tenido la oportunidad de estar expuesto a las proteínas de estos microorganismos, incluida por supuesto la endonucleasa Cas9 que nos ocupa, y, por ello, haya podido desarrollar en muchos casos una respuesta inmune contra ella.

Como dice Porteus en su artículo, la existencia de anticuerpos anti-Cas9 puede que no sea un problema tan grave, teniendo en cuenta que las estrategias terapéuticas actuales no exponen la Cas9 directamente al torrente sanguíneo, sino que trasladan el gen que codifica para Cas9 dentro de una cápside viral de AAV que vierte sus contenidos dentro de la célula diana, o la reparten conjugada con nanopartículas, no distribuida como una proteína aislada en el torrente sanguineo. Y, además, en los ensayos clínicos de terapia génica, si los pacientes tuvieran inmunidad frente alguno de los componentes administrados (como la Cas9 o las partículas virales AAV) serían excluidos del ensayo.

El problema principal parece ser la inmunidad celular, la existencia de linfocitos T anti-Cas9, de los dos tipos CD4+ (colaboradores) y CD8+ (supresores), por su potencial para generar una fuerte respuesta inflamatoria, con la producción asociada de citoquinas como IFN-gamma o TFN-alfa. La existencia de estas células T anti-Cas9 en la sangre de personas eliminaría cualquier célula que hubiera incorporado la proteína Cas9 (cualquier célula que habría sido editada genéticamente) debido a que fragmentos/péptidos derivados de la proteína Cas9 podrían presentarse al sistema inmune en la superficie de las células editadas a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I.

Esto inactivaría de inmediato los beneficios esperados de la estrategia de terapia génica. Además, esto sería un problema particularmente grave en aquellas estrategias basadas en el uso de partículas virales AAV, que utilizan la expresión constante de construcciones génicas de Cas9, y que, más allá de transducir preferentemente las células seleccionadas, y debido a la falta de específidad absoluta de los serotipos AAV usados, acabarían también transduciendo otras células, como las del hígado, normalmente. La presentación de péptidos Cas9 a través de MHC clase I en la superficie de hepatocitos transducidos reactivaría los linfocitos T anti-Cas9 y desataría una respuesta inflamatoria sistémica de consecuencias imprevisibles, y nada beneficiosas para el paciente tratado. Esto obligaría al uso de estrategias de inmunosupresión o disminución de la respuesta del sistema inmune tras estos tratamientos, y comprometería la seguridad y la eficacia de los mismos.

Deberemos estar atentos a estudios posteriores que puedan confirmar estas observaciones en un número mayor de personas analizadas, pero está claro que estamos ante un inesperado contratiempo para las terapias génicas basadas en el sistema CRISPR (en la proteína Cas9) que habrá que tener muy en cuenta antes de lanzar su utilización terapéutica en posibles pacientes.

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Inesperado contratiempo para las terapias génicas basadas en CRISPR - Naukas

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La revolución biomédica desatada por las herramientas CRISPR de edición genética ha generado también una enorme expectativa frente a la previsible utilización de las mismas en estrategias innovadoras terapéuticas, en nuevas terapias génicas somáticas, esto es, en individuos nacidos, adultos, afectados por algún desorden congénito. Sin embargo, un artículo reciente del laboratorio de Matthew H.

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Dentro del útero materno, la exposición a la testosterona de su hermano mellizo influenciaría la vida adulta del feto femenino. Así concluye un estudio publicado en tiempo reciente por la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

En concreto, estas mujeres presentarían una menor probabilidad de completar la educación secundaria y universitaria, un 15,2 y un 3,9 por ciento, respectivamente. Ello repercutiría de forma negativa en su nómina salarial a lo largo de toda su vida laboral. Asimismo, a nivel personal, también reduciría, en un 11,7 por ciento, las expectativas de contraer matrimonio, así como la tasa de fertilidad, en un 5,8 por ciento.

La investigación, liderada por Kjell G. Salvanes y su equipo, de la Escuela de Economía de Noruega, en colaboración con científicos estadounidenses, recoge datos de 13.800 parejas de mellizos noruegos nacidos entre 1967 y 1978.

Después de considerar factores como la fecha de nacimiento, la educación y edad materna y el peso de los bebés al nacer, el análisis estadístico reveló que, en parejas de mellizos mixtas, compartir útero con un hermano varón se asociaba con un peor rendimiento académico, bajas perspectivas laborales y menor probabilidad de contraer matrimonio o de concebir hijos.

Para los investigadores, estos resultados confirmarían la hipótesis de la transferencia de testosterona entre mellizos. Ésta sugiere que la hormona masculina induciría cambios en el organismo femenino capaces de alterar rasgos físicos y de conducta. Efecto que, a largo plazo, impactaría en las distintas etapas vitales de ella. En cambio, no se observó influencia alguna de las hormonas femeninas sobre los varones.

El estudio de mujeres cuyo mellizo pereció antes del primer año de vida, y por lo tanto educadas como hijas únicas, produjo los mismos resultados. Por consiguiente, los autores descartaron que la crianza junto a un hermano fuera el origen de dichas diferencias.
Marta Pulido Salgado
En los últimos años, la tasa de nacimientos múltiples ha aumentado a consecuencia de varios factores, como el incremento de los tratamientos de fertilidad. Salvanes y sus colaboradores destacan que por tanto cada vez más niñas se expondrán a niveles altos de testosterona durante el desarrollo embrionario. Aunque la presente investigación solo contempla datos de la población noruega a lo largo de un período concreto, no descartan que las conclusiones pudieran aplicarse a otros países. Sin embargo, será necesario realizar nuevos análisis a fin de confirmar el hallazgo.

Referencia: " Evidence that prenatal testosterone transfer from male twins reduces the fertility and socioeconomic success of their female co-twins", de A. Bütikofer et al., en Proceedings of the National Academy of Sciences, publicación avanzada en internet el 18 de marzo de 2019.

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Cómo la testosterona del mellizo varón afecta a su hermana

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