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Cruz Hernández Isamar

El genoma es la totalidad del material genético que tiene un ser vivo. Es el ensamble completo de ADN, que contiene las instrucciones para construir las proteínas que llevan a cabo una variedad de funciones en las células. Mientras que, la epigenética es la influencia del medio en la expresión de los genes. Son nuestros genes, más nuestros hábitos y el ambiente, lo que nos genera a nosotros. Algunas toxinas pueden activar algunos genes, o modificar que genes pueden leer los grupos metilo.

Hay casos donde la epigenética es más influyente que el ADN, como por ejemplo, el caso de las abejas reina, donde la dieta cambia la estructura epigenética de la abeja. Las reinas solo comen jalea real, mientras que las obreras solo comen miel, genéticamente ambas son iguales pero por su nutrición cambia sus cuerpos. Otro caso son los gemelos y la epigenética, que provocan cambios en los cromosomas con la edad, por sus diferentes modos de vida, por ello a veces podemos observar gemelos fenotípicamente distintos aunque genéticamente sean iguales.

La epigenética es una puerta abierta al tiempo, puesto que nos permite entender por qué aparecen las enfermedades y por qué somos tan distintos unos de otros. El ADN nos puede decir sobre el pasado, ejemplo de esto, el estudio del ADN mitocondrial que reveló que todos los humanos estamos vinculados genéticamente a una mujer africana que vivió hace 200 000 años atrás. Sin embargo, nunca hay que olvidar que aunque se puedan dar ciertos avances en la ciencia, siempre se debe tener presente la ética.

Fuentes de consulta:
-National Library of Medicine. (2009). DNA methylation status is inversely correlated with green tea intake and physical activity in gastric cancer patients. Recuperado de https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19170207
-Roman B. ,Jie Y., Brendan E. Acute Exercise Remodels Promoter Methylation in Human Skeletal Muscle. (2012) Cell Metabolism. Recuperado de https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(12)00005-8#Summary
-Carlson, B. (2020). Embriología humana y biología del desarrollo. 6° edición. Editorial Elsevier.

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La importancia del ácido retinoico en el desarrollo embrionario.

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La importancia del ácido retinoico en el desarrollo embrionario.

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Cruz Hernández Isamar

La vitamina A (retinol) y su metabolito, el acido retinoico se forman y utilizan localmente en regiones específicas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal, son esenciales para el desarrollo embrionario y cumplen con muchas funciones por ejemplo, la entrada en la meiosis, que es estimulada por el ácido retinoico. También, tiene una función reguladora en la expresión de algunos genes HOX, particularmente a lo largo de diferentes porciones del eje anteroposterior del sistema nervioso central en desarrollo. Además, es capaz de inducir la aparición de pares adicionales de miembros en relación con la regeneración de la cola en los anfibios.

Así mismo, cabe destacar que, investigaciones han demostrado que tanto la deficiencia como el exceso de vitamina A pueden dar origen a múltiples malformaciones congénitas a nivel de la cara, ojos, los miembros y el sistema urogenital.

Fuentes de consulta:
-Carlson, B. (2020). Embriología humana y biología del desarrollo. 6° edición. Editorial Elsevier.

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Epigenética del griego epi, sobre, genética (sobre la genética).
Disciplina de la genética que se encarga de estudiar los mecanismos mediante los cuales los genes se pueden regular, pueden funcionar o pueden dejar de funcionar sin que afectemos a la secuencia del ADN; cambia la función de los genes sin tocar su secuencia. (Es hereditaria)
Ejemplo: tenemos dos genes de la pigmentación exactamente iguales, uno no tiene marcas epigenéticas y se expresa de manera completa, pero el otro tiene radicales metilo lo que provoca la inactivación  del gen y lo que va provocar que no se produzca la pigmentación; lo mismo puede suceder pero con un gen supresor de tumores, lo que produciría mucho más daño, ya que este se encarga de eliminar las células dañinas  y si está metilado no podrá llevar acabo su función, lo que provocaría un cáncer. Otra forma de marca epigenética es la mutación de las histonas, las cuales se adieren al gen para empaquetarlo, estas histonas mutadas van a impedir la expresión del gen.
Los alimentos que consumimos van a influir en la composición de nuestra flora intestinal, que a su vez producirá metabolitos (es cualquier sustancia producida durante el metabolismo, digestión u otros procesos químicos corporales. El término metabolito también se puede referir al producto que queda después de la descomposición, metabolismo, de un fármaco por parte del cuerpo), los cuales provocarán cambios en los patrones epigenéticos.
Se hicieron pruebas en animales dándoles dos dietas diferentes, y de acuerdo con los resultados, el tipo de dieta influye, y mucho, en dos tipos de modificaciones moleculares, concretamente, la acetilación y la metilación, (que se lleva a cabo en las histonas) proteínas que se unen al ADN para formar la cromatina que, una vez plegada, dará lugar a los cromosomas.  (Metilación del ADN: es un proceso biológico mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN. La metilación puede cambiar la actividad de un segmento de ADN sin cambiar la secuencia.) y (acetilación del ADN:  una reacción que se produce corrientemente en la célula, neutraliza las cargas positivas de las histonas, convirtiendo las aminas en amidas y reduciendo así la capacidad de las histonas para unirse al ADN.)
Hay algo que se conoce como dieta epigenética y consiste en como los genes influyen en nuestros hábitos alimenticios. Es aquella que compensa la predisposición de los genes a engordar, al envejecimiento prematuro y/o a padecer cualquier patología asociada a los mismos, por eso se dice que somos lo que comemos.
Un experimento con ratones demostró ye si le das solla  a un ratón, puede cambiar de color, las hormonas de la soya hace que cambie la expresión del gen responsable del color de la piel.
Hay estudios que dicen que los primeros días de gestación de un embrión son los más importantes y devido a esto la madre debe estar bien alimentada para alimentar al embrión, ya que, aunque se alimente bien en los periodos posteriores, ya no tendrá el mismo efecto y el embrión tendrá problemas de salud.
Se cree que hay alimentos que por sus enzimas pueden activar o desactivar genes, por ejemplo, China a comparación de otras urbes con el mismo ritmo de trabajo, tiene menor incidencia de cáncer, ya que los chinos toman mucho té verde, el cual se cree puede activar y desactivar genes para que puedan combatir las células del cáncer. También el aceite de hígado de bacalao y el pescado activan enviando los genes que activan anticuerpos, algunas frutas de verano controlan el crecimiento inmoderado de células (cáncer).  Se ha estudiado que los niños que nacen verano están mas nutridos que los que nacen en invierno, ya que en verano los alimentos son de mejor calidad.
En Holanda se hizo un estudio con moscas, las moscas a altas temperaturas se les ponen los ojos rojos, expusieron los embriones de las moscas al calor y las moscas nacieron con los ojos rojos y la descendencias de esas mosaicas también tenían los ojos rojos, aunque no habían estado expuestas a altas temperaturas, lo que significa que la herencia epigenética adquirida pasa a la siguiente generación. No solo se hereda el material genético, también se heredan las marcas epigenéticas.
En la alimentación de los bebés no solo es importante el alimento, sino también donde se sirven, los biberones de policarbonato desprenden bisfenol A en pequeñas cantidades son consumidas por el niño, ya que se desprenden del plástico con el calor, el cual no es tóxico pero puede producir hormonas, se adiere a los receptores de estrógenos, los cuales se vuelven activos y pueden activar genes que no deberían estar activos, el cual puede reflejarse en la pubertad, por el crecimiento del útero, glándulas mamarias o de la vagina y hay niñas que desarrollan pechos a temprana edad, también el bisfenol A fue encontrado en embarazadas y en sus fetos. Se cree que la obesidad también puede estar relacionada con esta sustancia, ya que también se encuentra en las latas, que a altas temperaturas se desprende. Canadá publicó un informe que dice que los plásticos con besfinol A deben ser eliminados de las áreas de donde se encuentren mujeres embarazas y recién nacidos.
Una dieta adecuada puede prevenir muchos problemas, por eso hay una dieta indicada durante el embarazo, ya que, cuando nos alimentamos, también alimentamos a generaciones futuras, siendo así activamos y desactivamos nuestros genes en función de nuestra dieta
Lo que comemos, lo que bebemos, las cosas sintéticas que tocamos, el tabaquismo, el estrés, el ritmo de vida son actividades y costumbres que a lo largo de nuestra vida van generando marcas epigenéticas sobre nuestro ADN.
Se cree que las personas que vivieron el holocausto, la hambruna de Holanda, las personas que vivieron las guerras mundiales y desastres naturales desarrollaron marcas epigenéticas que heredaron a su descendientes, los cuales pueden padecer, estrés, ansiedad, alergias, y ser más propensos a enfermedades. Los niños que nacieron en durante estos acontecimientos se vieron más afectados que sus hermanos menores o mayores que nacieron fuera de esos sucesos, diferenciandolos los problemas de salud y los probelmas mentales.
También se cree que a raíz de esta pandemia, nosotros estamos desarrollando marcas epigenéticas y que nuestros hijos y generaciones futuras se pueden ver afectados con problemas de estrés, ansiedad, trastornos mentales, inseguridad, entre otros.

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Guzmán de la Rosa Eduardo.

Epigenética

En los últimos años se han incrementado de manera importante nuestros conocimientos acerca de la función que desempeñan las modificaciones epigenéticas en la regulación del desarrollo embrionario. La epigenética difiere de la genética en el sentido de que aborda el estudio de los cambios hereditarios en la función de los genes que no pueden explicarse a través de las modificaciones subyacentes en la secuencia del ADN.

Podemos reconocer ciertos mecanismos de regulación epigenética:

La acetilación de histonas

La modificación de proteínas histonas es una vía común a través de la cual los factores de transcripción regulan la actividad de sus promotores diana. Una de estas modificaciones es la acetilación. El ADN se une de manera más laxa a las histonas acetiladas, lo que facilita un acceso más abierto de los factores de transcripción y de otras proteínas a los promotores de sus genes diana.

El estado de la acetilación de las histonas está controlado por genes como los de las histonas acetiltransferasas, que añaden grupos acetilo, y los de las histona desacetilasas, que eliminan grupos acetilo. Otro proceso, es la fosforilación de las histonas que también da lugar a una apertura de la estructura de la cromatina y a la activación de la transcripción genética.

La metilación del ADN

A diferencia del mecanismo dinámico de las modificaciones de las histonas, la metilación del ADN se utiliza para la represión a largo plazo de los genes.

La metilación de las bases de citosina en las regiones promotoras de los genes impide su transcripción. Así, ciertos genes son silenciados por este mecanismo. De forma que, cada célula puede mantener su estado diferenciado característico.

La metilación silencia al ADN al impedir la unión de factores de transcripción o al alterar la unión de las histonas, lo que da origen a la estabilización de los nucleosomas y a un ADN firmemente enrollado que no puede transcribirse.

De este modo vemos que, a pesar de que el ADN contiene las instrucciones para producir proteínas y otros elementos funcionales, la epigenética, por medio de sus mecanismos va a regular en que grado va a expresarse esa información genética. Y estas variaciones se ven influenciadas por factores como la edad o ambientales, llegando a ser de tipo alimenticio o alguna sustancia química.

Referencias:

Keith L. Moore. (2013). Embriología clínica. (9ª edición). Elsevier.

Sadler, T. W. (2019). Embriología médica. (14ª edición). Wolters Kluwer.

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Guzmán de la Rosa Eduardo.

Ácido Retinoico

El ácido retinoico es un metabolito de la vitamina A (retinol), estos desempeñan papeles esenciales en el desarrollo embrionario.

Tanto una deficiencia importante, como el exceso de vitamina A dan lugar a una amplia gama de malformaciones congénitas graves que pueden afectar a la cara, los ojos, el rombencéfalo, los miembros y el sistema urogenital.

El retinol en la circulación materna se une a la Proteína Fijadora de Retinol (RBP), que es sintetizada por la placenta y entra en la circulación fetal. El ácido retinoico permanece en el citoplasma o entra en el núcleo de las células fetales, donde se une a los receptores nucleares del ácido retinoico. El complejo ácido retinoico-receptor actúa como un regulador de la transcripción de diversos genes moduladores (como la familia HOX) que tienen el apropiado elemento de respuesta a la vitamina A. En el caso de los genes HOXb, su expresión interviene en el desarrollo cráneo-caudal con un orden 3´-5.

El ácido retinoico se elabora y se utiliza localmente en regiones específicas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal. Dado que, entre sus objetivos mejor definidos en las fases iniciales del desarrollo se encuentran algunos genes Hox, de manera que la expresión alterada de estos genes, debida a una cantidad tanto insuficiente como excesiva de ácido retinoico, puede dar lugar a trastornos graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural faríngea.

Según los resultados de un estudio hecho por el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, el ácido retinoico tiene un papel primordial en el desarrollo embrionario, en la homeostasis celular y en mantener el desarrollo posnatal en muchos tejidos, incluyendo el pulmón.

Referencias:

Bruce M. C. (2019). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. (6ª edición). Elsevier.

Parra Hernandez, E., Nava Reyes, H. y Zamudio Cortes, P. (2005) Ácido retinoico y función pulmonar. Revista Del Instituto Nacional De Enfermedades Respiratorias. 66-67. https://www.medigraphic.com/pdfs/iner/in-2005/in051l.pdf

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El ácido retinoico es muy importante tanto para el desarrollo del feto como para el desarrollo del infante. Éste es obtenido mediante el consumo de alimentos de origen animal como el hígado y la leche, de frutas y vegetales e inclusive de cereales.

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De acuerdo con L. Moore Keith (2020) la epigenética aborda el estudio de los cambios hereditarios en la función
de los genes que no pueden explicarse a través de las modificaciones
subyacentes en la secuencia del ADN, que además de no ser hereditarios, son la causa de varios mecanismos de regulación epigenética un ejemplo es y la metilación del ADN. Lo que hacen estos dos mecanismos es básicamente cambiar la forma en la que tu cuerpo lee la información genética.
La metilación genética añade un metil a la molécula de ADN y bloquea las proteinas que leen al ADN para leer un gen determinado. Este metil puede ser retirado con un proceso de desmetilización.
¿Pero cómo se puede ver reflejada esta epigenética en el cuerpo? Durante el embarazo la situación en la que se encuentra una mujer embarazada es muy importante para su dieta, ya que lo que coma durante el periodo de gestación puede influir en la epigenética del embrión. Un ejemplo de esto es la hambruna holandesa de 1944-1945. Durante la posguerra de la segunda guerra mundial, en Países Bajos las mujeres que estaban embarazadas en ese momento tenían padecimientos de salud como Diabetes tipo 2, esquizofrenia y enfermedades cardiacas. Al rededor de 60 años después varios científicos hicieron un estudio en el que se percataron de que lo niveles de metilacíon en los individuos que eran hijos de las mujeres que pasaron por la hambruna de 1945 eran diferentes a los de sus hermanos, estos últimos habrían sido gestados una vez pasada la hambruna.

Referencias:
“What Is Epigenetics?” Edited by Centers of disease Control and Prevention, Centers for Disease Control and Prevention, Centers for Disease Control and Prevention, 3 Aug. 2020, www.cdc.gov/genomics/disease/epigenetics.htm.
- Keith L. Moore, T.V.N. Persaud, Mark G. Torchia. (2020). Embriología Clínica. 11ª Edición, España: Elsevier Saunders.

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Una de las definiciones que se le ha dado a la epigenética es que son los cambios heredables en la expresión génica, los cuales ocurren sin una alteración en la secuencia de nucleótidos de ADN. Y en la biología del desarrollo es la dependencia contextual de los procesos embriológicos, donde el contexto incluye factores epigenéticos, tanto internos ( materiales maternos, propiedades genéricas físicas y auto organizativas de las células y tejido, etc.), como externos: temperatura, humedad, luz, radiación y otros.
La epigenética pretende explicar el porque los organismo vivos expresan unos genes y silencian otros, para expresas sus características físicas particulares y la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades.
Uno de las enfoques que han tomado los científicos ha sido a la metilación, una marca epigenética particular con grupos metil adheridos a la posición 5 de la citosina, ya que los niveles inadecuadas de metilación contribuye a enfermedades y varia entre personas.
Referencia
Sánchez Freire, Pedro, Herrera Martínez, Manuela, & Rodríguez Rivas, Migdalia. (2013). ¿Sabes qué es la epigenética?. Medicentro Electrónica, 17(1), 40-42. Recuperado en 23 de agosto de 2021, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432013000100008&lng=es&tlng=es.

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El acido retonoio actua fundamentalmente modificando a nivel transcripcional la expresion de sus genes diana, a traves de la activacion de los factores de transcripcion dependientes de ligando, los receptores de acido retonoico, donde pertenece a una superfamilia de receptores nucleares, donde dos subfamilias son los receptores de acido retinoico RAR y los receptores X de retinoidos RXR. Ademas como moleculas señalizadoras son reguladores fisiologicos de un gran numero de procesos biologicos, como lo es el desarrollo embrionario, reproduccion, vision, diferenciacion, proliferacion y apoptosis, aunque son toxicos en exceso y pueden provocar perdida de peso y apetito, irritabilidad disfunciones renales o dolor en huesos y articulaciones.
En el desarrollo embrionario, cuando hay deficit de este acido provoca anomalias y malformaciones congenitas que pueden provocar la muerte del feto, donde puede afectar en el sistema cardiovascular, el sistema urogenital, sistema respiratorio, sistema nervioso central, cabeza, ojos, organos hematopoyeticos y tronco, y ademas en exceso puede provocar teratogenesis, pero es un agente protector del daño oxidativo en las mitocondrias y es un importante regulador en la diferenciacion durante la embriogenesis de los vertebrados.
Referencia
Masia Adalid, S. (2006). Acciones del Acido Retinoico en la Diferenciacion de Celulas de Neuroblastoma Humano. (Tesis Doctoral). Universidad de Valencia, Valencia.

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Aspectos generales
La epigenética es un campo emergente de la biología, que si bien no es nuevo, sí ha tomado lugar en la discusión de muchos genetistas de la actualidad. Estudia aquellos fenómenos de expresión hereditarios en donde existen diferencias del fenotipo sin asociarse a diferencias genéticas, esto implica que los procesos de herencia que son expresados pueden verse influenciados por otros factores y no sólo los explicados por la genética y las leyes mendelianas. Se ha visto reflejado estos casos en grupos de gemelos heterocigotos que a pesar de tener el mismo material genético, expresan características diferentes a medida que envejecen. Estos cambios pueden ocasionarse debido a que hay factores que hacen que se lea diferente el material genético y por consecuencia tenga una expresión diferente, sin necesidad de ser modificado (estos factores son por lo regular procesos químicos).
Uno de estos procesos es la metilación del ADN, consiste en el silenciamiento de un gen a causa de la unión de un grupo metilo en la posición 5 de la citocina, esta unión es realizada por la enzima metiltransferasa de ADN, por si sola provoca que se silencie una forma del gen, adicionalmente tiene el potencial de activar una retroalimentación positiva (incrementa el proceso de silenciamiento) que en conjunto con otras moléculas (MBP Y HMP) hacen imposible la expresión del gen.

Jablonka y Lamb (2002) fijan un ejemplo de epigenética, sin incluir factores químicos, con la diferencia de una abeja reina y una abeja obrera. En ellas lo que hace que exista una diferencia fenotípica no son cuestiones de genes o de problemas de expresión genética, sino de epigenética, ya que depende de la alimentación que reciben lo que marca la diferencia entre una y otra.

Referencias

Kiefer, JC (2007). Epigenética en desarrollo. Dinámica del desarrollo: una publicación oficial de la Asociación Estadounidense de Anatomistas , 236 (4), 1144-1156. https://anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dvdy.21094

Bird, A. (2007). Perceptions of epigenetics. Nature, 447(7143), 396. https://www.nature.com/articles/nature05913

Jablonka, E. y Lamb, MJ (2002). El concepto cambiante de la epigenética. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York , 981 (1), 82-96. http://mechanism.ucsd.edu/~bill/teaching/philbiology/readings/jablonka.changingconceptofepigenetics.2002.pdf

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Ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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Ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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Téllez García Elisa Carolina
El ácido retinoico se obtiene a partir de alimentos de origen animal y carotenoides (sustancia amarilla, roja o naranja que se encuentra principalmente en plantas y vegetales, éstos en el organismo se transforman en vitamina A, es un tipo de antioxidante).
El ácido retinoico es el metabolito activo de la vitamina A, se forma a través de la oxidación del retinol (compuesto lipófilo que se encuentra generalmente en asociación con proteínas plasmáticas de unión al retinol RBP) en retinal por efecto de las retinol deshidrogenasas, con la oxidación subsiguiente del retinal por la retinal aldehído deshidrogenasa.

Mecanismo de acción:
Entra al embrión en forma de retinol y se liga a una proteína de unión al retinol que se adhiere a receptores específicos en la membrana celular, el retinol es liberado hacia el citoplasma uniéndose a la proteína de unión al retinol celular (CRBP I) transformándose en ácido retinoico todo - trans (retinoide con actividad biológica más potente) éste entra en el núcleo y se une con el receptor del ácido retinoico (RAR) y con el receptor X retinoide (RXR).

El complejo del ácido retinoico junto con su receptor (elemento de respuesta del ácido retinoico RARE) actúan como factores de transcripción los cuales se unen al ADN, generalmente en la región potenciadora del gen controlando su expresión .

Relación con los genes HOX:
Los objetivos mejor definidos del ácido retinoico son algunos genes HOX, ya que la expresión alterada de estos genes debido a cantidades excesivas o insuficientes de AR da lugar a desplazamientos de nivel en las estructuras axiales del embrión

Ácido retinoico y el desarrollo embrionario:
El ácido retinoico sintetizado en el tejido embrionario influencia el patrón de formación de varios órganos como  la parte posterior del cerebro, médula espinal, corazón, riñones y ojos.
Se reconoce que la insuficiencia del AR durante el embarazo puede resultar en muerte fetal o anomalías como desarrollo anormal del corazón y del sistema nervioso  central.

Mantenimiento de la placenta:
Se ha demostrado que el ácido retinoico es requerido para el mantenimiento de la placenta ya que en ratas con síndrome de deficiencia de vitamina A (VAD) revela cambios en la región central de la zona funcional de la placenta y se afirma que las dietas que contengan la cantidad necesaria de vitamina A previenen éstos cambios.

Referencias:

Bruce M. Carlson. (2020). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. 6a Edición España: Elsevier Saunders.

Jiménez Y, Carreño E. "El ácido retinoico en el desarrollo embrionario". Sal y Soc Uptc. 2014;1(2): 67-75  https://revistas.uptc.edu.co/index.php/salud_sociedad/article/download/3504/3126#:~:text=El%20%C3%A1cido%20retinoico%20(AR)%2C,partir%20de%20vegetales%20y%20frutas.

Keith L. Moore, T.V.N. Persaud, Mark G. Torchia. (2013). Embriología Clínica. 9a Edición, España: Elsevier Saunders.

T.W. Sadler. (2019). Embriología Médica. 14a Edición, España: Wolters Kluver.

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Téllez García Elisa Carolina
La epigenética estudia la regulación  génica mediada por modificaciones de la estructura de la cromatina o como cambios heredables en la expresión genética independientes de la secuencia de nucleótidos (sin cambios en la secuencia del ADN). Este mecanismo interviene durante el desarrollo en la defensa del genoma y arquitectura cromosómica.

Nutrigenómica:
Estudia el modo en que los componentes de la dieta contribuyen a la salud mediante la alteración de la expresión de la constitución de la genética individual; las interacciones del nutriente con el gen pueden variar dependiendo de la etapa vital del organismo.
Analiza la disponibilidad de nutrientes para el producto, que aunque en periodos cortos, pero críticos como en el desarrollo embrionario programa el metabolismo del individuo haciéndolo susceptible de tener enfermedades comunes en el futuro. Uno de los ejemplos más importantes es la obtención de grupos metilo a partir de nutrientes como la metionina o el ácido fólico con éstos se llevará a cabo la metilación del DNA en el embrión.

Acetilación de las histonas:
La modificación de las histonas es una vía común por la cual los factores de transcripción regulan la actividad de sus promotores. Cuando a estas se les agrega un grupo acetilo, mediante las acetiltransferasas, cambia su estructura haciendo que el DNA unido a la histona se haga laxo activando la transcripción genética ; si no queremos expresar estos genes, se remueve el grupo acetilo mediante las histona desacetilasas.

Metilación del ADN:
Se usa para la represión a largo plazo de los genes mediante la adición de un grupo metilo a una citosina. Los residuos de citosina son metilados tras la implantación del embrión por medio de las ADN metiltransferasas.
En el genoma normal ocurre en secuencias repetidas y en sitios de secuencias de inserción virales y transposones.
Es fundamental para señalar que genes deben transcribirse o no de manera definitiva en momentos específicos del desarrollo, un ejemplo de esto es la inactivación del cromosoma X.

La metilación del ADN y la acetilación de las histonas se interrelacionan a través del llamado "cross talk" y potencian eventos de represión epigenética.

Ejemplos de trastornos en la remodelación de la cromatina:
Síndrome de Rett, síndrome de retraso mental alfa-talasemina o ligados al cromosoma X, síndrome de Rubinstein-Taybi, algunos tumores malignos

Referencias:

Delgado-Coello B. "¿Qué es la epigenética?". Revista ciencia. enero-marzo 2011: 73-81 http://www.revistaciencia.amc.edu.mx/images/revista/62_1/PDF/12_Epigenetica.pdf

Gómez A. "Nutrignómica y nutrigenética". Offarm. (abril 2007), Vol. 26. Núm. 4: 78-85 https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-nutrigenomica-nutrigenetica-13101543

Keith L. Moore, T.V.N. Persaud, Mark G. Torchia. (2013). Embriología Clínica. 9a Edición, España: Elsevier Saunders.

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Es la forma bioactiva de la vitamina A y se forma a través de procesos oxidativos en ésta. Las cantidades excesivas de ácido retinoico o  su ausencia, provocan trastornos graves en la organización del romboencéfalo y de la cresta neural faríngea.
Los receptores del ácido retinoico son factores de transcripción e incluso los genes Hox son objetivo del ácido retinoico; un dato interesante de los retinoides, es que son teratógenos potentes (agentes capaces de causar un defecto congénito) sobre todo durante el primer trimestre de gestación.
La vitamina A la obtenemos de las zanahorias, vegetales verde oscuro y con hojas; papas, camote, calabaza y brócoli. (Lieberman, 2013)

Keith L. Moore. (2013). 21 Vías habituales de señalización que participan en el desarrollo. En Embriología clínica (9.a ed., p. 512). Elsevier.

Bruce M. Carlson. (2020). Embriología humana y biología del desarrollo. (6.a ed.). Elsevier.

Jasso Martínez Jovana Melissa

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La epigenética es el cambio en la expresión de los genes sin alterar la secuencia del DNA. Todo esto implica una serie de mecanismos tales como la metilación de citosinas del DNA, su empaquetamiento a través de las modificaciones postraduccionales de las histonas, etc. Los factores que regulan estos mecanismos son muy diversos y van desde la dieta, medio ambiente, hábitos, estrés, comportamiento, conducta, etc.

¿Somos lo que comemos?

La dieta materna durante el embarazo y la lactancia y el bajo peso al nacer están asociados a un mayor riesgo de diversas patologías en la vida adulta tales como diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión y enfermedad cardiovascular, entre otras, estando involucrada una alteración epigenética en varios genes... de algún modo se pueden relacionar hábitos, como los alimenticios, entre otros, con las enfermedades y la interacción epigenética, de manera que se podría decir que "somos lo que comemos" aunque no en una estrecha manera de pensar, pues aún hacen falta bastantes estudios.

La Metilación o Acetilación del DNA

Como fue anteriormente definido, la epigenética implica una serie de mecanismos tales como la metilación de citosinas del DNA; ¿Cómo es que esto influye? Pues la metilación o acetilación del DNA está estrechamente relacionado y tiene mucho que ver con la regulación de la transcripción génica y por lo tanto la expresión o supresión de ciertos genes, así es como todo esto funciona; y todo esto está relacionado de tal manera que ciertos hábitos, ya sean alimenticios, de acciones, situaciones traumáticas, etc., pueden llegar a provocar una metilación o acetilación en el DNA.

Fuentes de consulta:

División Bioquímica Nuclear. Comisión Nacional de Energía Atómica, CONICET. (2014). Epigenética: vieja palabra, nuevos conceptos Epigenetic: an Old Word, New Concepts. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo. https://ri.conicet.gov.ar/bitstream/handle/11336/35801/CONICET_Digital_Nro.b4d82f2c-53af-4480-b4d1-e6f2f22088d1_A.pdf?sequence=2&isAllowed=y

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SÁNCHEZ MORA ANDREA

La epigenética es un campo emergente de la ciencia que estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo. La epigenética es una palabra de origen griego y significa literalmente por encima (epi) del genoma. Las marcas epigenéticas, cambian la forma como se expresan los genes.

La epigenética hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia. Ha sido definida como los cambios heredables en la expresión génica, los cuales ocurren sin una alteración en la secuencia de nucleótidos del ácido desoxirribonucleico.El término fue acuñado por C. H. Waddington, en el año 1942, para referirse al estudio de las interacciones entre genes y sus productos, los cuales modifican la expresión fenotípica en diferentes organismos.  Las modificaciones epigenéticas son metilación del ADN y modificaciones de histonas.

En dependencia de la disciplina biológica, el término epigenética tiene diversos significados: a) En genética del desarrollo, hace referencia a los mecanismos de regulación genética, sin implicar cambios en la secuencias del ácido desoxirribonucleico. b) En biología del desarrollo, se refiere a la dependencia contextual de los procesos embriológicos.

La epigenética pretende explicar por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros, para conformar así sus características físicas particulares y la susceptibilidad de desarrollar determinadas enfermedades.

La epigenética juega un papel fundamental en el desarrollo de las enfermedades prevalentes (cardiovasculares, cáncer y cerebrales). Así, por ejemplo, mecanismos como memoria y aprendizaje, deterioro cognitivo asociado a la vejez o trastornos del comportamiento, están en gran parte regulados epigenéticamente.

La salud física y mental no depende únicamente de las modificaciones en el código del ADN propias o heredadas de nuestros ancestros ( genética) , sino también de la interacción dinámica entre nuestros genes y el ambiente, aunque el código genético no se encuentre alterado (epigenética).

En los últimos años, se han desarrollado tecnologías que permiten prever el comportamiento de los genes, y la industria farmacéutica ha mostrado un enorme interés en el desarrollo de fármacos controladores de dichos cambios epigenéticos. Los ensayos clínicos en marcha se centran fundamentalmente en el cáncer, pues está comprobado el papel clave de los factores epigenéticos en el desarrollo de los tumores.

Influencia de la Epigenética:

Estudios en gemelos

Un ejemplo ilustrativo de la influencia de la epigenética se observa en estudios realizados en gemelos idénticos monozigóticos. A pesar de que los dos comparten una secuencia de ADN idéntica, ambos desarrollan una predisposición muy distinta a contraer cierto tipo de enfermedades.

Esto se explica, en buena parte, porque ambos han estado expuestos a estímulos muy distintos (dieta, vida social, aficiones, vicios, estrés, etc), y sus genomas, aunque idénticos, se expresan de manera diferente.

Referencias:

-Anónimo . (2018). Epigenética. 21 de agosto 2021, de National Human Genome Research Institute Sitio web: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Epigenetica

Freire P., Martínez M.,Rivas M., . (enero-marzo 2003). ¿Sabes qué es la epigenética?. Medicentro Electrónica, vol. 17. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432013000100008

Robles R., Ramírez P., Velásquez S.. (Abril 2012). Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Revista Ciencias de la Salud, Vol. 10. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732012000100006

-Anónimo. (2020). Epigenética. 21 de agosto 2021, de Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica Sitio web: https://euroespes.com/epigenetica/

-Zambrano S., Maldonado K., Valverde L., Guio H.. (diciembre 2019). Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental.. Revista de Neuro-Psiquiatría, Vol. 82. http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-85972019000400005

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SÁNCHEZ MORA ANDREA

El ácido retinoico es el principal metabolismo de la vitamina A y es esencial  tanto en el desarrollo embrionario como en mantener el crecimiento en el organismo adulto.

De igual manera es importante en periodos durante los cuales hay una proliferación celular acelerada, como ocurre en el desarrollo pulmonar.

Las tres formas activas de la vitamina A en el cuerpo son el retinol, retinal, y ácido retinoico.

La vitamina A está involucrada en la regulación del crecimiento y especialización (diferenciación) de virtualmente todas las células del cuerpo humano. La vitamina A tiene papeles importantes en el desarrollo embriónico, la formación de órganos durante el desarrollo fetal, funciones inmunes normales, y el desarrollo de los ojos y la visión.

Las funciones del ácido retinoico están relacionadas además con la transcripción de factores nucleares específicos por medio de los Receptores RAR, y PPAR

El ácido retinoico (AR), se genera a partir de retinol por actividad oxidativa, el cual se obtiene a partir de alimentos de origen animal y de carotenoides, principalmente caroteno, a partir de vegetales y frutas.

El requerimiento de vitamina A para el desarrollo normal embrionario y fetal ha sido demostrado en diferentes estudios nutricionales. Los retinoides son indispensables para la salud de la madre en gestación, son requeridos para el mantenimiento de la placenta y son absolutamente esenciales para el desarrollo del embrión. Se reconoce que la insuficiencia de vitamina A durante el embarazo, resulta en muerte fetal o anomalías que incluyen desarrollo anormal del corazón y del sistema nervioso central

Tanto el déficit como el exceso de vitamina A provocan malformaciones congénitas graves que pueden afectar la cara, los ojos, el romboencéfalo, los miembros superiores y/o inferiores, el sistema urogenital, el diafragma y los pulmones (Carlson, 2014). Los retinoides se encuentran contraindicados en la gestación, y se solicitan tests de embarazo periódicos a pacientes que están utilizando este tratamiento para el acné, la psoriasis y otras anomalías dérmicas (Troncoso et al., 2008).

Un déficit de ácido retinoico en el desarrollo embrionario produce importantes anomalías en el sistema cardiovascular, en el sistema urogenital, en el sistema respiratorio, en la cabeza, en los ojos, en el sistema nervioso central, en órganos hematopoyéticos y en el tronco (Dersch y Zile, 1993; Twal et al., 1995; Maden et al., 1996; Maden et al., 1998; Zile, 1998).

Además la vitamina A desempeña un importante papel como agente protector del daño oxidativo en mitocondrias (Barber et al., 2000). Por otro lado, un exceso de vitamina A, también produce teratogénesis (McCaffery et al., 2003).

El complejo ácido retinoico-receptor actúa como un regulador de la transcripción de diversos genes moduladores (como la familia HOX) que tienen el apropiado elemento de respuesta a la vitamina A. En el caso de los genes HOXb, su expresión interviene en el desarrollo cráneo-caudal con un orden 3´-5´ .

El ácido retinoico como molécula señalizadora

Los retinoides juegan un importante papel como reguladores fisiológicos de un gran número de procesos biológicos, como desarrollo embrionario, visión, reproducción, diferenciación, proliferación y apoptosis (para revisión (Sun y Lotan, 2002)). Sin embargo, son tóxicos cuando se toman en exceso y pueden provocar pérdida de peso y apetito, irritabilidad, disfunciones renales o dolores de huesos y articulaciones.

Mecanismo de acción del ácido retinoico

El ácido retinoico actúa fundamentalmente modificando a nivel transcripcional la expresión de sus genes diana, a través de la activación de los factores de transcripción dependientes de ligando, los receptores de ácido retinoico. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y se clasifican en dos subfamilias: los receptores de ácido retinoico RAR y los receptores X de retinoides RXR. En ambos casos, el receptor está codificado por tres genes α, β y γ, y se generan varias isoformas de cada uno: RARα1 y RARα2,

RARβ1, RARβ2, RARβ3 y RARβ4, RARγ1 y RARγ2. Del mismo modo existen tres genes del receptor RXR, que codifican para RXRα, RXRβ y RXRγ (Mark et al., 2006).

Tratamiento de Enfermedades

Los retinoides pueden ser usados en dosis farmacológicas para tratar varias condiciones, incluyendo, leucemia, promielocítica aguda, retinitis pigmentosa, y varias enfermedades cutáneas. Es importante destacar que el tratamiento con dosis altas de retinoides naturales o sintéticos anula los mecanismos de control propios del cuerpo; por lo tanto, la terapia con retinoides está asociada con potenciales efectos secundarios y toxicidades. Adicionalmente, se ha encontrado que todos los compuestos retinoides causan defectos de nacimiento. Así, las mujeres que tienen la posibilidad de quedar embarazadas deberían evitar el tratamiento con estos medicamentos.

Referencias:

-Yeraldin E. ,Jiménez C. , Edith A. , Carreño M. (Diciembre 2014 ). El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Sal y Soc Uptc. ,  67- 75.

-Hernández E. ,Reyes H., Cortés P., (3 de marzo de 2005). Ácido retinoico y función pulmonar . Revista del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0187-75852005000100012

-Oregon State University. (2000-2021). Vitamina A. 21 de agosto 2021, de Oregon State University Sitio web: https://lpi.oregonstate.edu/es/mic/vitaminas/vitamina-A#funcion

Moris G., Tardón Y., Navarrete M., Rauco, M. . (Diciembre 2014). Efecto de la Administración de Ácido Retinoico Sobre el Desarrollo del Esqueleto Axial en Embriones de Ratón Mus musculus. International Journal of Morphology, Vol. 32. https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-95022014000400051

-Adalid S.. (2006). ACCIONES DEL ÁCIDO RETINOICO EN LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS DE NEUROBLASTOMA HUMANO. 21 de agosto 2021, de DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR UNIVERSITAT DE VALENCIA Sitio web: https://digital.csic.es/bitstream/10261/17376/1/masia.pdf

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La epigenética es el conjunto de modificaciones químicas del DNA y de las proteínas reguladoras que afectan la expresión de los genes sin alterar su secuencia de bases.
Estás alteraciones en los mecanismos de regulación alteran diversos comportamientos celulares como el neurodesarrollo.
Existe dos potentes mecanismos de la regulación epigenética: la acetilación de las historias y la metilación del DNA.
Acetilación de las histonas.
La acetilación de histonas provoca que el DNA se una de forma más laxa a las histonas acetiladas (que están unidas a un grupo acetilo) y así facilita el acceso a factores de transcripción y otras proteínas promotoras de genes para su expresión; aunque también puede pasar lo contrario y hacer que el DNA esté enrollado de forma más sólida y no se pueda leer.
Metilación del DNA.
Se utiliza para la represión a largo plazo de los genes; se añade un grupo metilo que inactiva los genes para que las proteínas no lo vean y no sea expresado.
La epigenética puede ser considerada como los puntos y comas del texto.

Referencias:

Keith L. Moore. (2013). 21 Vías habituales de señalización que participan en el desarrollo. En Embriología clínica (9.a ed., p. 512). Elsevier.

Flores, V. (2015). Embriología Humana (1.a ed.). Editorial Médica Panamericana.

https://www.youtube.com/watch?v=tA3llUK-nqo&ab_channel=LaHiperactina

Jasso Martínez Jovana Melissa

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El ácido retinoico es el metabolito activo de la vitamina A (retinol) que es obtenido en la vida diaria en el consumo de la leche entera, hígados de animales y algunos otros alimentos fortificados.

En la década de 1960, diversas investigaciones demostraron que tanto la deficiencia como el exceso de esta vitamina producen una gran cantidad de malformaciones congénitas graves, afectando principalmente el sistema nervioso, el rombencéfalo, así como la cara, ojos, miembros inferiores y hasta el sistema urogenital, concluyendo así que el ácido retinoico funge en el desarrollo embrionario de mamíferos como regulador en la transcripción genética a diversos niveles del desarrollo nervioso, entre otros lugares del desarrollo del embrión.

Pero... ¿Cómo es que funciona?

La vitamina A entra al embrión en forma de retinol y es ligado por proteínas de tal manera que llega a los receptores específicos de las superficies celulares para poder entrar al citoplasma y posteriormente al núcleo de la célula a grandes rasgos; es por esto que es considerado como factor de transcripción y no como una molécula señalizadora.

En el citoplasma de la célula el retinol se une a la proteína de unión al retinol celular (CRBPI) convirtiéndose mediante procesos específicos a ácido retinoico para ser recibida en el núcleo funcionando en el DNA como potenciador y regulando así las transcripciones genéticas. Cabe mencionar específicamente que trabaja en conjunto con los genes HOX y Hox (en animales); por esta razón es tan importante en la regulación de las transcripciones genéticas.

Fuentes de consulta:
A.D.A.M Inc. (s. f.). Vitamina A. medlineplus.gov. Recuperado 23 de agosto de 2021, de https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/002400.htm

Bruce, C. (2019). Embriología humana y biología del desarrollo (6. a ed.). Elsevier España, S.L.U.

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El complejo ácido retinoico-receptor actúa como un regulador de la transcripción de diversos genes moduladores (como la familia HOX) que tienen el apropiado elemento de respuesta a la vitamina A. En el caso de los genes HOXb, su expresión interviene en el desarrollo cráneo-caudal con un orden 3´-5´ (Ross et al.)
El ácido retinoico se elabora en el cuerpo a partir de la vitamina A y ayuda a las células a crecer y desarrollarse, especialmente en el embrión, se genera a partir de retinol por ac- tividad oxidativa, el cual se obtiene a partir de alimentos de origen animal y de carotenoides, principalmente -caroteno, a partir de vegetales y frutas.
Es una molécula conocida por su participación clave en las vías de señalización del desarrollo embrionario. El ácido retinoico (AR) es el principal metabolito (un metabolito es cualquier molécula utilizada, capaz o producida durante el metabolismo. / Sustancia que el cuerpo elabora o usa cuando descompone los alimentos, los medicamentos o sustancias químicas; o su propio tejido) de la vitamina A y es esencial, tanto en el desarrollo embrionario como en el mantener el crecimiento en el organismo adulto. Asimismo el AR es importante en periodos durante los cuales hay una proliferación celular acelerada, como ocurre en el desarrollo pulmonar.
En el pulmón de los mamíferos el AR induce la formación y septación  alveolar durante el desarrollo y periodo posnatal, pero este evento no sucede con el pulmón adulto.
La ausencia o exceso  de este ácido puede causar malformaciones congénitas graves, afectando la cara, ojos, sistemas urogenital, etc.

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Aspectos generales

Lacónicamente la vía metabólica para obtener al ácido retinoico es la siguiente: el sustrato o materia prima con la que se da origen es el Retinol (vitamina A), la cual entra a la célula gracias a  una proteína de unión (la RBP; Retinol Binding Protein), ésta misma, la transporta hasta la membrana celular y es captada por un receptor (receptor RBP), quien le indica el lugar específico para depositar al retinol y poder introducirlo al citoplasma.  Ya en el citoplasma, le corresponde a la proteína de unión al retinol celular (CRBP1; Cellular Retinol Binding Protein) orientarlo rumbo al núcleo, durante el trayecto el retinol pasa por dos transformaciones catalizadas con dos enzimas diferentes; la primera es una transformación de retinol a retinaldehído controlado por la retinol deshidrogenasa, la segunda es el cambio de retinaldehído a ácido retinoico dirigido por la retinal deshidrogenasa, y es en esta fase, donde el CRBP1 hace un relevo a la CRABP1 (Cellular Retinoic Acid Binding Protein 1) para transportar el ahora ácido retinoico al núcleo celular para hacer la transcripción de genes. Debido a que el último producto de esta serie de reacciones es el ácido retinoico, el cual es usado imperativamente en la transcripción de genes, se dice que es el metabolito activo del retinol.

Tanto el CRBP1 como el CRABP1 son receptores citoplasmáticos que no solamente tienen la tarea de transporte intracelular, sino que también fungen como reguladores de cantidad del ácido retinoico para destinar cierta cantidad que logre llegar al núcleo y llevar a cabo la transcripción, con el fin de evitar excesos o escases y consecuentemente anomalías en el desarrollo embrionario.

Transcripción

Dentro del núcleo el AR (ácido retinoico) es quien orquesta el proceso de transcripción, ya que sirve como ligando (molécula señalizadora) para dos receptores de RA nucleares que se unen como heterodímeros; el receptor del ácido retinoico (RAR) y el receptor X retinoide (RXR). Su forma de actuar es uniéndose a los elementos de respuesta del ácido retinoico (RARE), quienes se localizan en zonas especificas del ADN, conocidas como zonas potenciadoras, y de esta manera se pueda llevar a cabo la transcripción del gen.

La importancia de esta molécula lipofílica radica en su función por orquestar el desarrollo embrionario, en varios tiempos prenatales y postnatales. Además de que puede funcionar como red de señalización entre una célula y otra, encargadas de la diferenciación pluripotentes. Y como bien ya han mencionado, un desvalance de esta molécula causa anomalías en diversas estructuras al momento del desarrollo embrionario.

Referencias

Ghyselinck, NB y Duester, G. (2019). Vías de señalización del ácido retinoico. Desarrollo , 146 (13), dev167502. https://journals.biologists.com/dev/article/146/13/dev167502/19797/Retinoic-acid-signaling-pathways

Carlson, B.- Embriología Humana y Biología del Desarrollo, 5° Edición, Ed. Harcourt.

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·         ¿Qué es? Es un campo emergente de la ciencia que estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo.

·         Epigenética vs genética:  La epigenética difiere de la genética en el sentido de que aborda el estudio de los cambios hereditarios en la función de los genes que no pueden explicarse a través de las modificaciones subyacentes en la secuencia del ADN.

·         Modificaciones epigenéticas: Hay dos tipos de modificaciones: la metilación del ADN y la modificación de las histonas. La metilación del ADN se ve alterado en el cáncer por lo que si sabemos cuál es el patrón normal de metilación y luego observamos el patrón de metilación en un tumor podríamos ver los cambios que estaban teniendo lugar y cuáles son los genes afectados.

Carlos Enrique Valdés García

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·         Uso común: La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) es utilizada en el tratamiento del acné quístico grave.

·         Contraindicaciones: Se dice que es un teratógeno humano (un agente ambiental que causa alteraciones en el desarrollo del embrión).

·         Exposición durante el embarazo: El período crítico respecto a la exposición parece ser el comprendido entre la tercera y la quinta semana, la exposición a este teratógeno eleva el riesgo de aborto espontáneo y de defectos congénitos. Los defectos graves más frecuentes son dismorfismo craneofacial (microtia, micrognatia), paladar hendido, aplasia tímica, defectos cardiovasculares y defectos del tubo neural.

·         Formación: La forma bioactiva de la vitamina A es el ácido retinoico, que se forma a través de la oxidación del retinol en retinal por efecto del retinol deshidrogenasa, con la oxidación subsiguiente del retinal por efecto del retinal aldehído deshidrogenasa

·         Afectación a los genes HOX: Por otro lado, el ácido retinoico también es considerado un morfógeno, es decir, una sustancia que por difusión de un gradiente de concentración puede afectar los comportamientos celulares del desarrollo. En este caso regula las señales HOX a5, b5 y c4, que son expresadas por el pulmón en fase de desarrollo, por lo anterior se dice que las alteraciones patológicas parecen residir en la capacidad del ácido retinoico de alterar los genes HOX.

Carlos Enrique Valdés García

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Huerta Martínez Itza Lisseth

Desde los años setenta se conoce el fenómeno de hipometilación como una disminución en el número de citosinas metiladas que afecta a las secuencias repetitivas satélite, o regiones pericentroméricas, sobre todo en las neoplasias benignas o malignas. Esto confiere un riesgo de rotura al cromosoma, conduciendo directamente a una inestabilidad génica .

De forma análoga, la hipometilación puede afectar a la estructura de un gen, reorganizándola y, por tanto, modificando su función, activando el que estaba silenciado, o viceversa. Además, a través del fenómeno de interferencia transcripcional, puede influir en la metilación de genes vecinos.

Entre otras, la hipometilación génica es responsable de la activación de oncogenes , como S100A4 en el CCR o ciclina D2 en el carcinoma gástrico, y del fenómeno de pérdida de la impronta genómica (loss of imprinting) , responsable del desarrollo de cáncer tras la hipometilación de una determinada región génica como, por ejemplo, la del gen IGF2A en el CCR 35 .

Referencia:
Gonzalo V., Sergi C., Balaguer F., Pellisé M., Castells A. (2008). Epigenética del cáncer. Elsevier, 31 (1). https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-epigenetica-del-cancer-S0210570508712585

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INTRODUCCIÓN METILACIÓN Bioquímica de la metilación Mecanismos implicados en la metilación del ADN Efecto de la metilación del ADN en la expresión génica EL PARADIGMA HIPOMETILACIÓNHIPERMETILACIÓN Hipometilación del ADN Hipermetilación del ADN IMPLICACIONES DE LA HIPERMETILACIÓN DEL PROMOTOR DE UN GEN METILACIÓN Y CÁNCER COLORRECTAL Inestabilidad de microsatélites Fenotipo metilador en el cáncer colorrectal NUEVAS TÉCNICAS PARA LA DETECCIÓN DE METILACIÓN TERAPIA EPIGENÉTICA AGRADECIMIENTOS

Actualmente, el cáncer supone hasta el 13% de las causas de mortalidad mundial, y es la tercera tras las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades infecciosas (Globocan, 2002). Sus múltiples manifestaciones, complicaciones e implicaciones con valor pronóstico hacen necesaria una exhaustiva y continua revaluación de su etiología, fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y prevención.

La metilación representa una unión covalente entre un grupo metilo y una citosina ( fig. 1), habitualmente ubicada en regiones del ADN ricas en este nucleótido: islas CpG, es decir, citosinas seguidas de guaninas. Estas islas CpG están incluidas o cercanas al 40% de los promotores de genes de mamíferos, y en el 70% en el caso de promotores de genes humanos. Esta unión covalente entre un grupo metilo y una citosina está catalizada por unas enzimas denominadas metiltranferasas. La mayoría de las islas CpG están localizadas en secuencias repetitivas del ADN, que incluyen regiones centroméricas, secuencias satélite y genes repetidos, generalmente en el extremo 5' de los genes implicados. Sin embargo, la metilación no sólo afecta al ADN, sino que engloba una multitud de procesos, como la modificación de histonas, la formación de ARN no codificante y los cambios en el nucleosoma, y constituye lo que actualmente se conoce como "código epigenético". Se denomina código por su potencial heredabilidad y capacidad de transmisión de célula a célula, y epigenético dado que se modifica la estructura del ADN sin alterar su secuencia.

Desde los años setenta se conoce el fenómeno de hipometilación como una disminución en el número de citosinas metiladas que afecta a las secuencias repetitivas satélite, o regiones pericentroméricas, sobre todo en las neoplasias benignas o malignas. Esto confiere un riesgo de rotura al cromosoma, conduciendo directamente a una inestabilidad génica. De forma análoga, la hipometilación puede afectar a la estructura de un gen, reorganizándola y, por tanto, modificando su función, activando el que estaba silenciado, o viceversa. Además, a través del fenómeno de interferencia transcripcional, puede influir en la metilación de genes vecinos.

La silenciación de un gen se da a través de la inactivación de sus dos alelos. Hasta hace unos años se creía que el único mecanismo inactivador era la presencia de mutaciones en ambos alelos del gen. Sin embargo, los conocimientos alcanzados en el campo de la metilación han permitido establecer con claridad la implicación de los dos mecanismos, el mutador y el metilador, en la silenciación génica. Por frecuencia, la primera opción que cabe considerar es la que contempla los mecanismos epigenéticos como eventos secundarios, no responsables de iniciar la silenciación de la transcripción de un determinado gen. De esta manera, muchos de los genes silenciados portarían una mutación en un alelo, heredada de alguno de los progenitores en los casos hereditarios, o adquirida con el paso del tiempo en los casos esporádicos, previa a la metilación del segundo. En esta eventualidad, la metilación afecta al alelo no mutado, o wild type.

La IMS se define como un fenómeno de inserción o deleción aberrante de mononucleótidos o dinucleótidos repetitivos en la secuencia de ADN. La reparación de este ADN está a cargo de un conjunto de genes, principalmente MLH1 y MSH2, cuya mutación germinal es la responsable del CCR hereditario no polipósico o síndrome de Lynch. Muy recientemente, se ha descubierto la existencia de alteraciones epigenéticas germinales ("epimutaciones ") en el gen MLH1, las cuales podrían transmitirse a la descendencia de igual forma que ocurre con las mutaciones germinales convencionales.

Las técnicas cualitativas de detección de metilación génica (methylation specific PCR [MSP]) han quedado relegadas desde hace unos años en beneficio de técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real y tecnología TaqMan. Estas técnicas tienen una alta sensibilidad y especificidad, y permiten una cuantificación precisa de la metilación. En ellas, el ADN obtenido de tejido se trata con bisulfito sódico, de forma que las citosinas no metiladas se convierten en uracilos, los cuales se convierten a timidinas durante el proceso de PCR, mientras que permanecen intactas las citosinas metiladas. Esta diferencia generada en la secuencia del ADN permite discriminar el ADN metilado del no metilado en el proceso posterior de PCR a tiempo real mediante sondas fluorescentes específicas para las regiones promotoras de cada uno de los genes evaluados, y cuantificar la cantidad de cada una de ellas.

El objetivo principal de la terapia epigenética es revertir la silenciación génica provocada por la metilación del promotor. Respecto a las dianas sobre las que actuar, el bloqueo de las ADN metiltransferasas ha sido hasta ahora el mecanismo más popular. Hace 30 años fue descubierto el primer inhibidor de ADN metiltransferasa (5-azacitidina), pero tardó varios años en ser aceptado para el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. Otros inhibidores de nucleósidos, como el 5-fluoro-2'- deoxicitidina y zebularina, se están evaluando en estudios en fase I.

La realización del presente trabajo ha sido posible gracias a las ayudas recibidas del Fondo de Investigación Sanitaria (PI 05/1285), del Ministerio de Educación y Ciencia (SAF 04-07190) y de la Asociación Española contra el Cáncer.

Victòria Gonzalo disfruta de un contrato de investigación del Hospital Clínic y Sergi Castellví-Bel de un contrato de investigador del Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070, Ministerio de Sanidad).

La principal limitación de los inhibidores de ADN metiltransferasas es la toxicidad asociada. La mielosupresión dependiente de la dosis es la más importante, aunque se intenta evitar disminuyendo la dosis, dado que el efecto desmetilante se consigue a menor dosis que la citotóxica. Tampoco es despreciable la aparición de náuseas y vómitos. Otras limitaciones son la baja estabilidad del fármaco, la escasa biodisponibilidad por vía oral y su rápida eliminación, que comportan frecuentes estancias hospitalarias para su administración. Si además se tiene en cuenta que los genes desmetilados a través de este mecanismo presentan una remetilación en pocos días y que hay mutaciones de las ADN metiltransferasas que permiten escapar al efecto de estos fármacos, es evidente la necesidad de hallar otras dianas sobre la que actuar para revertir la metilación.

En la actualidad se están evaluando los inhibidores de las histonas-deacetilasas, entre los que destacan el ácido hidroxámico y sus derivados. Estos fármacos inhiben in vitro la proliferación del tumor e inducen apoptosis, aunque su efecto varía según la línea tumoral estudiada. Recientemente la FDA ha aprobado el SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Sin embargo, al igual que las ADN metiltransferasas, no posee especificidad por un gen concreto.

Los inhibidores de las histona-metiltransferasas son otra alternativa válida para reactivar los genes silenciados por la metilación, ya sea aisladamente o en combinación con otros inhibidores epigenéticos. No obstante, tampoco son específicos, por lo que también podrían llegar a reactivar genes de forma indiscriminada.

Los inhibidores no nucleósidos de ADN metiltransferasas, como la procainamida, los polifenoles del té y, recientemente, el RG101, no requieren ser incorporados al ADN para ejercer su acción. Poseen una menor toxicidad (mielosupresión) pero también tienen una menor potencia terapéutica. Por último, otras estrategias de reactivación basadas en micro-ARN de genes supresores de tumor podrían formar parte de la terapia epigenética en el futuro, pero de momento se dispone de muy poca información al respecto.

Como se ha comentado anteriormente, la principal limitación de los inhibidores conocidos es que no son específicos de gen, y pueden reactivar genes de forma indiscriminada. En contraposición a esto, se ha sugerido que estos inhibidores únicamente actuarían sobre las células en división, lo que podría suponer una afinidad por los genes anormalmente silenciados en el cáncer. En este sentido, parece que la cromatina que contiene genes silenciados de forma aberrante es más susceptible a la reactivación que la cromatina compacta inducida por una silenciación fisiológica.

En la actualidad, se desconoce si el futuro está en el control de la dosis de los inhibidores de nucleósidos, su combinación o el uso de inhibidores de las histona-metiltransferasas, micro-ARN u otras alternativas terapéuticas ( tabla III). No obstante, hay pocas dudas acerca de que un mayor conocimiento de la estructura global de la cromatina que contiene los genes silenciados abrirá nuevos campos de investigación que permitan establecer una terapia epigenética segura y eficaz, con incuestionables implicaciones en la prevención primaria del cáncer.

La mutación somática de estos genes reparadores del ADN, más concretamente del gen MLH1, sólo justifica un 10% de las formas esporádicas de CCR con IMS, y es mucho más frecuente la silenciación de este gen por hipermetilación de su promotor. La silenciación de MLH1 por hipermetilación de su promotor puede llegar a representar el 10-15% del total de casos de CCR. El 90% de los tumores con IMS no asociados al síndrome de Lynch presentan metilación de los 2 alelos del gen MLH1, la cual se acompaña de mutaciones somáticas en diversos genes, entre los que destacan BRAF, BAX y TGFBRII. Esta circunstancia demuestra la interrelación entre las vías genética y epigenética, aunque la cronología exacta en que ocurren estos dos fenómenos no está bien establecida. Estos tumores presentan un fenotipo muy parecido a los que acontecen en el contexto del síndrome de Lynch.

En 1999, Toyota et al realizaron un estudio de 30 secuencias CpG metiladas (MINT 1-33) y 3 genes (p16, THBS1 y MLH1) en 50 muestras de CCR y 15 muestras de adenoma, mediante dos técnicas, una cualitativa y otra cuantitativa, cuya concordancia fue del 98%. Al estudiar la metilación en las muestras de cáncer y adenomas, se distinguió entre metilación tipo A y C. La metilación A englobaba genes metilados en las muestras de cáncer, pero también en la mucosa sana circundante, en una proporción variable según la muestra, siguiendo el patrón descrito anteriormente para genes como ERa, MyoD y N33. La metilación tipo C se refería a genes únicamente metilados en el tumor.

En el estudio de la metilación tipo C se observaron claramente 2 grupos: un grupo con una elevada proporción de metilación de este tipo en el que todas las muestras de tumor tenían metilados 3 o más loci de forma simultánea, y otro grupo donde la metilación tipo C era extremadamente rara. En ninguno de estos 2 grupos se observó metilación en la mucosa sana. Este patrón también se observó en el 50% de los adenomas, lo que sugiere que la metilación es un evento precoz en el proceso de carcinogénesis colorrectal.

Al fenómeno descrito en el primer grupo con metilación tipo C en 3 o más loci de los genes descritos se le denominó fenotipo metilador de secuencias CpG (CIMP), el cual también se ha observado en otras neoplasias: ovario, páncreas, hígado, estómago, cerebro y neoplasias hematopoyéticas. Dentro de este grupo con fenotipo metilador, se subclasificó arbitrariamente en función del número de genes metilados en CIMP-low (metilación de menos del 50% de los genes del panel CIMP) y CIMP-high (metilación del 50% o más de los genes del panel CIMP).

En el estudio mencionado de Toyota et al, los tumores que mostraban este fenotipo CIMP no parecían estar relacionados con la edad, el sexo o el estadio evolutivo, pero sí parecían tener una localización común en el colon ascendente o el ciego (82%). Posteriormente, se relacionó, hasta en un 70% de los casos, el fenotipo metilador con la IMS secundaria a metilación del gen MLH1, y se observó que los tumores CIMP y con IMS compartían características comunes: localización en el colon derecho, bajo grado de diferenciación, presencia de mucina y elevada incidencia en mujeres de edad avanzada.

A pesar de que Toyota et al relacionaban el fenotipo metilador con la metilación específica de cáncer, independiente de factores como la edad, algunos estudios posteriores han hallado una gran relación entre ésta y la metilación de estos loci. Por ello, algunos autores descartan la diferencia entre metilación tipo A y tipo C, y la asociación de esta última con el fenotipo metilador, argumentando que las características biológicas y clínicas de los tumores pertenecientes a este grupo se debían a la metilación debida al azar de unos loci concretos.

Por otro lado, a partir de un estudio que evaluaba los antecedentes familiares de cáncer en individuos con fenotipo metilador se ha relacionado este fenotipo con un mecanismo epigenético de origen hereditario. Sin embargo, estos resultados no han podido reproducirse en un estudio posterior con participación de más de 500 pacientes.

El primer consenso respecto al fenotipo metilador, después de todas las controversias, fue plasmado por Issa, en 200461. En este consenso quedó establecido que no todos los genes eran igualmente susceptibles a ser metilados en el cáncer; que la metilación, en ocasiones, iba precedida de la silenciación del gen por otros mecanismos; que la selección natural desempeña un papel en la predisposición a metilar genes supresores de tumor e hipometilar oncogenes y, por último, que otros eventos, como la inflamación crónica o los factores ambientales, pueden influir en la activación de la maquinaria metiladora de determinados genes.

Issa también propuso una explicación de la relación entre el fenotipo metilador y la edad, teniendo en cuenta que el fenotipo CIMP incluye una serie de genes metilados únicamente en el cáncer, diferenciándose de la metilación tipo A por el hecho de que no está presente en tejido sano ni distribuido por todo el genoma. Así, durante el desarrollo embrionario tendría lugar diferentes grados de la denominada metilación de novo, la cual controlaría la expresión génica según las necesidades del desarrollo tisular. Esta metilación, probablemente de tipo A, se extiende hasta las zonas CpG próximas al promotor de un gen, donde se encuentran las islas CpG. El acceso a estas regiones promotoras estaría protegido por determinadas estructuras, como los complejos proteicos PcG (polycomb group protein complexes) o por la expresión de otros genes relacionados. Esta protección se puede perder o debilitar con la edad, intrínsecamente o por la disminución de la expresión de genes que controlan esta barrera. En otros genes (metilación de tipo C) esta protección es más sólida y precisa algún mecanismo que rompa esta barrera, probablemente una alteración genética (mutación), no presente en el tejido sano. De esta forma, estos genes se harían accesibles a la metilación de las islas CpG de su promotor, fenómeno observado en el cáncer asociado al fenotipo CIMP. Por último, el mecanismo genético que rompe la barrera de protección podría ser sustituido por mecanismos exógenos, como los virus, una dieta pobre en ácido fólico o una inflamación crónica.

En el año 200662 se publicó el mayor estudio sobre metilación realizado hasta ahora. En él se estudiaron 195 genes en muestras de cáncer y tejido sano, lo que permitió establecer un nuevo panel para definir el fenotipo CIMP, y relacionó este fenotipo con la mutación BRAF V600 E. En este sentido, los marcadores p16, MLH1, MINT1, MINT2 y MINT31, empleados por Toyota e Issa, fueron sustituidos por los marcadores propuestos por Weisenberger (CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 y SOCS1). Esta publicación abrió un debate interesante entre los diversos grupos en relación con los diferentes marcadores utilizados para definir el fenotipo CIMP.

La segunda opción contempla la inactivación del gen mediante mecanismos exclusivamente epigenéticos. Esto ocurre en la inactivación del gen MLH1 en el CCR esporádico con inestabilidad de microsatélites (IMS), en el cual, la metilación de los 2 alelos, separadamente o no en el tiempo, comporta la silenciación de este gen y la consecuente cascada de eventos mutagénicos propios de la vía mutadora (alteración del mecanismo de reparación del ADN). De esta forma, en la teoría clásica del two-hit de Knudson, se sustituiría una o 2 de las mutaciones por la metilación de uno o los 2 alelos ( fig. 3).

Entre otras, la hipometilación génica es responsable de la activación de oncogenes, como S100A4 en el CCR o ciclina D2 en el carcinoma gástrico, y del fenómeno de pérdida de la impronta genómica (loss of imprinting), responsable del desarrollo de cáncer tras la hipometilación de una determinada región génica como, por ejemplo, la del gen IGF2A en el CCR.

En la última década ha sido posible establecer dos tipos diferentes de hipermetilación en el genoma humano. La metilación llamada tipo A es la que existe de forma fisiológica a lo largo de todo el genoma, sin asociarse estrictamente con la aparición de cáncer y, por tanto, estando presente en el tejido sano. Característicamente, aumenta con la edad y, en algún momento, puede volverse aberrante y afectar a genes que intervienen en el ciclo celular, conduciendo al desarrollo de cáncer. Se desconoce el mecanismo desencadenante, pero se postula que está relacionado con progresivos ciclos de replicación del ADN. El máximo exponente de ello es la metilación de la región promotora del gen que codifica para el receptor de estrógenos, ER, aunque afecta a otros, como MyoD, CSPG2, IGF2, N33 o PAX6. La metilación considerada como específica del cáncer, o tipo C, es la que afecta selectivamente a genes implicados en la carcinogénesis, por lo que no está presente en el tejido sano y es menos frecuente. Este fenómeno se relaciona con el fenotipo metilador, o CIMP (CpG island methylator phenotype).

Tras el conjunto de modificaciones covalentes que se da en las histonas de cada nucleosoma tiene lugar la metilación de algunas CpG localizadas en las regiones promotoras de determinados genes. Esto ocurre mayoritariamente en posición 5'-CG-3' y, en ocasiones, en 5'-CA-3' o 5'-CT-3'. El producto resultante, la metilcitosina, es relativamente inestable y a través de una pérdida espontánea del grupo amina se convierte en timina; desde este punto de vista, la metilación actúa como un agente mutagénico endógeno.

El 70% de las CpG dispersas por todo el genoma humano están metiladas. El 30% restante se encuentra en lo que previamente hemos definido como islas CpG, secuencias de aproximadamente 200 pares de bases (pb) ricas en citosinas seguidas de guaninas, no metiladas, que mayoritariamente se encuentran en la región promotora de más del 60% de los genes humanos.

La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de una hebra de ADN de 146 pb rodeada de un octámero de histonas. Las modificaciones covalentes (acetilación, metilación, fosforilización y ubiquitinilación) de ciertos aminoácidos en estas histonas alteran el estado de la cromatina, desde heterocromatina compacta e inactiva a eucromatina laxa y accesible, y viceversa, lo que permite la aparición de modificaciones en el ADN de las que se deriva una expresión génica positiva o negativa ( fig. 2). Diversas enzimas regulan este proceso bajo lo que se conoce como "código de histonas", cada una con una estrategia determinada, de la que se deriva una consecuencia diferente sobre el ADN. Así, las histona-acetiltransferasas (HAT) actúan acetilando lisina, sobre todo las histonas 3 y 4, lo que facilita el acceso de factores de transcripción a regiones promotoras de la cromatina, y se plasma en una mayor expresión génica. Las histona-deacetilasas (HDAC) producen una represión en la transcripción génica mediante un complicado mecanismo en el que interactúan otras enzimas denominadas histona-metiltranferasas, proteínas de unión a islas CpG y enzimas de fosforilización. La metilación y la deacetilación son mecanismos mutuamente excluyentes en un mismo aminoácido de una histona. La relación entre metilación, fosforilización y deacetilación de histonas está bien establecida en el cáncer colorrectal (CCR). Así, la metilación de los residuos 4, 14, 36 o 79 de lisina de la histona 3, junto con la fosforilización del residuo 10 de la serina de la histona 3, tienen un efecto positivo en la transcripción génica, mientras que la metilación del residuo 9 y 27 de la histona 3 y del residuo 20 de la histona 4 se asocian a silenciación génica.

La expresión génica está controlada epigenéticamente por el código de histonas, pequeñas secuencias de ARN no codificante, proteínas de unión a islas CpG y metilación del ADN. Como se ha comentado anteriormente, este último proceso está regulado por las ADN metiltransferasas. Se han descrito 5 subtipos, pero sólo se conocen con exactitud tres de ellas: DNMT1, cuya función es mantener el estado de metilación del ADN en la fase S del ciclo celular, y DNMT3A y DNMT3B, cuya función es la metilación del ADN durante la embriogénesis. Las proteínas de unión a islas CpG (MBD) interpretan las marcas de metilación en las histonas, encargándose fundamentalmente de silenciar la transcripción génica.

Cuando se examina un gen silenciado y metilado en su promotor se observa una acumulación de las modificaciones descritas anteriormente como "inactivadoras" en las histonas de la cromatina ( tablas I y II). Sin embargo, no se conoce con exactitud la jerarquía mediante la cual ocurre esta silenciación y metilación del promotor del gen. Así, hay la posibilidad de que las MBD, proteínas de unión a regiones CpG, sean las efectoras de las modificaciones de las histonas, silenciando la expresión de este gen y, posteriormente, dando una orden de metilación de su promotor a través de las ADN metiltransferasas. No obstante, también podría ser que la metilación del ADN fuese la que iniciara el resto de la cascada que conlleva la silenciación del gen.

Los mecanismos efectores de silenciación de un gen metilado son dos. Por un lado, la inhibición directa de la interacción entre promotor y factores transcripcionales como AP-2, CREB, E2F, NF-κB y c-Myc. Por otro lado, la adhesión al complejo ADN-enzimas MBP de factores de transcripción con propiedades supresoras, como MeCP2 o MBD1.

Desde hace años se sabe que diferentes tipos de cáncer participan de diversos carcinógenos, exógenos y endógenos, y que comparten mecanismos moleculares comunes cuya disfunción permite la proliferación celular incontrolada, así como la pérdida, la disregulación o la mutación de genes que influyen positiva o negativamente en la regulación de la proliferación, la migración y la diferenciación celular.

Obviando los mecanismos exógenos, que no constituyen el objetivo de la presente revisión, los endógenos se dividen en genéticos y epigenéticos. En relación con los primeros, la naturaleza de las mutaciones es muy diversa, aunque, a grandes rasgos, pueden dividirse en mutaciones cromosómicas y alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen. A su vez, las mutaciones cromosómicas incluyen la pérdida de uno o más cromosomas, alteraciones en el ADN (translocación, inversión) o estructurales (amplificación, deleción). Respecto a las alteraciones de nucleótidos, la sustitución de un nucleótido por otro puede dar lugar a un cambio de aminoácido en el código genético (missense mutation) o a la formación de un codón stop en la secuencia de ADN, que generalmente no se plasma en una proteína truncada por ser inestable el ARN portador de esta mutación (nonsense mutation). Si la mutación afecta a un grupo de bases, en forma de pequeñas inserciones o deleciones, según el número, puede conllevar cambios significativos en el código genético y, por supuesto, en la síntesis de proteína. Es importante señalar que, si bien el término genético induce a pensar en el cáncer como una enfermedad hereditaria, ello tan sólo ocurre en un pequeño porcentaje. En la mayoría de tumores, las alteraciones descritas son únicamente somáticas y, por tanto, no pueden ser transmitidas a la descendencia.

Por otro lado, desde hace tiempo se sabe que estos mecanismos mutagénicos no explican la totalidad de los casos de cáncer. Así, desde el punto de vista etiopatogénico se han visto implicados un segundo grupo de alteraciones endógenas, denominadas epigenéticas, las cuales han comportado un cambio radical en la forma de entender el cáncer.

Se define como epigenética a toda alteración de la expresión génica, potencialmente hereditaria, que no se acompaña de ninguna modificación en la secuencia del ADN. La potencial heredabilidad de estos cambios implica que pueden participar en el desarrollo del cáncer y sufrir los mismos procesos selectivos que las alteraciones genéticas. En este sentido, está bien establecido que las alteraciones epigenéticas aparecen en estadios precoces del cáncer sin necesidad de mutaciones previas a su desarrollo, aunque tampoco es incompatible la existencia de ambos procesos simultáneamente.

Las consecuencias de los cambios epigenéticos incluyen la alteración de la transcripción del ADN, la activación aberrante de determinados genes, la predisposición a la inestabilidad génica a través de la alteración en el control de la replicación cromosómica y la silenciación de genes cuyo papel es importante en la cascada de iniciación y progresión del cáncer. Esta última consecuencia tiene una especial relevancia, ya que puede afectar a múltiples genes entre los que destacan los supresores de tumor, los factores de transcripción, los genes encargados de la remodelación de tejidos, los reparadores del ADN, los que controlan el ciclo celular, los antiapoptóticos y los que previenen la activación anómala del desarrollo tumoral. Entre las diversas alteraciones epigenéticas que comportan una expresión génica alterada, la metilación está considerada por muchos autores como el principal mecanismo epigenómico implicado en el cáncer, ya sea a través de un fenómeno de hipometilación global o de hipermetilación localizada en el promotor de determinados genes.

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INTRODUCCIÓN METILACIÓN Bioquímica de la metilación Mecanismos implicados en la metilación del ADN Efecto de la metilación del ADN en la expresión génica EL PARADIGMA HIPOMETILACIÓNHIPERMETILACIÓN Hipometilación del ADN Hipermetilación del ADN IMPLICACIONES DE LA HIPERMETILACIÓN DEL PROMOTOR DE UN GEN METILACIÓN Y CÁNCER COLORRECTAL Inestabilidad de microsatélites Fenotipo metilador en el cáncer colorrectal NUEVAS TÉCNICAS PARA LA DETECCIÓN DE METILACIÓN TERAPIA EPIGENÉTICA AGRADECIMIENTOS Actualmente, el cáncer supone hasta el 13% de las causas de mortalidad mundial, y es la tercera tras las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades infecciosas (Globocan, 2002).

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Efecto de la administración de Ácido Retinoico sobre el desarrollo del esqueleto axial en embriones de ratón (mus musculus)

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Efecto de la administración de Ácido Retinoico sobre el desarrollo del esqueleto axial en embriones de ratón (mus musculus)

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Itza Lisseth Huerta Martínez

El déficit y exceso de vitamina A provoca malformaciones congénitas que afectan distintos órganos y sistemas. El objetivo de este estudio fue determinar el efecto que causa la administración de ácido retinoico a distintas dosis sobre la morfogénesis ósea del esqueleto axial en embriones de ratón Mus musculus.

Mediante aleatorización simple se distribuyeron hembras recién preñadas en 4 categorías: A, B, C y D. El día 8 post fecundación se administró 40 mg/kg de peso de ácido retinoico al grupo A, 20 mg/kg de peso de esta solución al grupo B, 1 ml/kg de peso de dimetil sulfóxido al grupo C, y el grupo D es grupo control.

Como resultado se obtuvo que el ácido retinoico administrado en dosis de 40 y 20 mg/kg de peso se comporta como un teratógeno en los embriones de ratón, existiendo además diferencias significativas entre las malformaciones generadas por ambas dosis de ácido retinoico. La primera concentración afecta los huesos de los tres segmentos estudiados (cráneo-cervical, toracoabdominal, y pélvico) y la segunda concentración sólo afecta a dos segmentos (cráneo-cervical y toracoabdominal).
Ambos tratamientos afectan los segmentos en una gradiente céfalo caudal, independiente del origen embrionario de las estructuras. Esto se debería a que los cambios en las gradientes de ácido retinoico alteran el comportamiento de células de la cresta neural craneal y el orden de la expresión de genes Hox.

Referencia:
Ojeda M., López T., Díaz M., Rojas M. (2014). Efecto de la Administración de Ácido Retinoico Sobre el Desarrollo del Esqueleto Axial en Embriones de Ratón Mus musculus. International Journal of Morphology, 32(4), 1449-1456. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-95022014000400051

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De Lucio Saldaña Ximena

Conrad Waddington introdujo el término de epigenética en 1942, definiéndolo como las interacciones causales entre los genes y sus productos, que permiten la expresión fenotípica. Este concepto se ha redefinido a lo largo de los años y actualmente se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión génica de una célula sin alterar la secuencia del ADN.

También se ha consensuado que los cambios heredables en el fenotipo no dependen de la secuencia del ADN, se ha demostrado que la herencia epigenética puede transferirse en organismos de una generación a la siguiente y que el patrón de marcas epigenéticas en el genoma de cada individuo puede ser alterado tanto por el ambiente intracelular e intercelular, así como por agentes externos al ser humano, puesto que mediante mecanismos epigenéticos, las células tienen la capacidad de determinar qué genes deben ser expresados, en qué grado y en qué momento. De esta manera la epigenética explica el por qué todas las células de un organismo a pesar de contener un genoma idéntico, expresan solo un subgrupo de genes.

Se han descrito 3 mecanismos que participan en forma importante en la regulación génica:

1) La modificación de histonas.

Ocurre en forma independiente o como consecuencia de la metilación del ADN. Actualmente se conocen 4 tipos de modificaciones postraduccionales en los extremos de las proteínas histónicas que participan en el marcaje epigenético: la acetilación, la metilación, la ubiquitinación y la fosforilación.

2) La metilación del ADN.

El ADN presenta regiones de 1.000-1.500 pares de bases ricas en dinucleotidos CpG llamadas islas CpG, que son reconocidas por las enzimas ADN-metiltransferasas. Durante la replicación del ADN, las citosinas de la cadena recién sintetizada son metiladas, manteniéndose así la memoria del estado metilado en la molécula hija de ADN. En general esta modificación se hace estable y es heredada como un patrón clonal de metilación. La sobre metilación de estas regiones mantiene la estructura condensada de la cromatina e impide la transcripción de los genes involucrados.

3) Los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes.

Por otra parte, de acuerdo con Rosales et al. (2016) actualmente se conoce la participación de mecanismos epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer, diabetes mellitus, adrenoleucodistrofia, síndrome de Angelman, síndrome de PraderWilli, pseudohipoparatiroidismo, desórdenes psicológicos, autismo, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, psoriasis, vitiligo, obesidad, aterosclerosis, hipertensión arterial y endometriosis, entre otras.

Rosales et al. (2016) además menciona varios estudios llevados a cabo para demostrar los efectos de la epigenética, en particular me interesó el llevado a cabo por Levenson et al. (2005), en el cual demostró que la formación de la memoria a largo plazo está sujeta a marcaje epigenético, y concluyó lo siguiente: la formación de la memoria a largo plazo en el modelo del miedo contextual requiere del receptor de glutamato ionotrópico N-metil-D-aspartato 1(GRIN1) y de la cascada de señalización MEK-ERK/MAPK en el hipocampo; la inhibición de cualquiera de estos, bloquea la acetilación de la histona H3. Estos hallazgos indican que, en el código de histonas, tipos específicos de memoria se asocian con patrones específicos de modificaciones histónicas.

Bermúdez, J., et al. (2020). Mecanismos básicos de la epigenética. Correo Científico Médico. 24(1). https://www.medigraphic.com/pdfs/correo/ccm-2020/ccm201r.pdf

Flores, V. (2015). Embriología Humana. Bases moleculares y celulares de la histogénesis, la morfogénesis y las alteraciones del desarrollo. España: Editorial Médica Panamericana.

Rosales-Reynoso, M., et al. (2016). Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la memoria y su implicación en algunas enfermedades neurológicas. Neurología. 31(9):628-638. https://www.elsevier.es/es-revista-neurologia-295-articulo-mecanismos-epigeneticos-el-desarrollo-memoria-S0213485314000310

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El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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De Lucio Saldaña Ximena

El ácido retinoico (AR), se genera a partir de retinol por actividad oxidativa, el cual se obtiene a partir de alimentos de origen animal y de carotenoides. El AR es la forma fisiológicamente activa de la vitamina A y está involucrado en el crecimiento y diferenciación celular, sus funciones están relacionadas con la transcripción de factores nucleares específicos por medio de los Receptores RAR, y PPAR. Los RARs, forman heterodímeros que unidos al Receptor X Retinoide, y heterodímeros de unión a elementos específicos de respuesta del ácido retinoico, actúan directamente sobre genes específicos; los efectos de transcripción dependen del reclutamiento de coactivadores y correpresores en presencia o ausencia del AR. (Jímenez y Carreño, 2014).

Después de consultar la bibliografía básica me percaté de la variedad de procesos en los que interviene el AR, comprendí su importancia en el desarrollo prenatal, la manera en la que actúa y la relación que tiene con los genes Hox. Lo cual comentaré a continuación.

Uno de los múltiples procesos en los que interviene el AR es el de la señalización cardiaca. De acuerdo con Sadler (2019) el AR sintetizado por el mesodermo adyacente a las estructuras que se convertirán en el seno venoso y las aurículas, determina la porción venosa después de que se forma el tubo cardiaco en el embrión. Posterior a la exposición inicial al AR, estas estructuras expresan el gen de la deshidrogenasa de retinaldehído, que les permite sintetizar su propio AR y las compromete para convertirse en estructuras cardiacas caudales. Las concentraciones menores de AR en regiones cardiacas de ubicación más anterior, como los ventrículos y el tracto de salida, contribuyen a la determinación de estas estructuras.

Por otra parte, Carlson (2014) menciona que a través de una compleja secuencia de proteínas de unión citoplásmicas y de receptores nucleares el AR influye en los genes Hox, en especial en los que se expresan en las regiones craneal y faríngea, lo que produce alteraciones en los rombómeros anteriores y en las células de la cresta neural derivadas de ellos. Las células de la cresta neural procedentes de los rombómeros establecen el patrón básico de muchas estructuras de la cara y del cuello, contribuyendo también al desarrollo del corazón y el timo; esto explica el patrón de malformaciones inducidas por el AR que Carlson describe al afirmar que el AR es un teratógeno potente cuando se administra por vía oral, ya que puede provocar una amplia gama de defectos, en su mayoría relacionados con los derivados de la cresta neural craneal, con alteraciones de las estructuras faciales, del infundíbulo de salida del corazón y del timo.

Referencias:

Carlson, B. (2014). Embriología humana y biología del desarrollo (5ª ed.). Elsevier Saunders.

Jiménez, Y., Carreño, E. (2014). El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Salud Soc. Uptc. 1(2): 67-75. https://revistas.uptc.edu.co/index.php/salud_sociedad/article/download/3504/3126

Sadler, T. (2019). Embriología Médica. (14º Ed). España: Wolters Kluwer.

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Plascencia Troncoso María Paula.

Epigenética
El término epigenética se refiere a "los cambios heredables en la expresión génica que ocurren sin una alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN." Es el mecanismo por el cual los organismos multicelulares desarrollan múltiples tejidos diferentes a partir de un único genoma. Este proceso se logra mediante marcas moleculares detectables; dichas marcas generan modificaciones que afectan la actividad transcripcional de los genes y una vez establecidas son relativamente estables en las siguientes generaciones.

Mecanismo epigenético
Es un sistema complejo para utilizar de forma electiva la información genética, activando y desactivando diversos genes funcionales. Los mecanismos tradicionales de regulación epigenética incluyen metilación del ADN y modificaciones de histonas, entendiendo a estas proteínas como las encargadas de empaquetar el ADN y considerando que los dos tipos de mecanismos participan en la modulación de los complejos remodeladores de la cromatina.

Metilación
La metilación del ADN es un proceso biológico mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN. Este proceso se ha observado en diversas especies. En las bacterias es parte de un mecanismo de defensa para reducir la cantidad de transferencia génica horizontal entre las especies; en los mamíferos, la metilación del ADN y su significado funcional sigue en proceso de investigación.

Este proceso afecta las interacciones ADN-proteína, puede alterar la estructura y replicación del ADN, la expresión de los genes y la diferenciación celular, la latencia de virus celulares, y la inactivación transcripcional de elementos genéticos móviles, además de aumentar el riesgo de mutaciones espontáneas.

Bibliografía:
Rodríguez, M., Téllez, N., Cerbón, M., López M., & Cervantes, A. (2004) Metilación del ADN: un fenómeno epigenético de importancia médica. Revista de investigación clínica. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762004000100010

García, R., Ayala, P., & Perdomo, S. (2012). Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Revista Ciencias de la Salud. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732012000100006

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Se conoce como epigenética al proceso a partir del cual se producen cambios de tipo químico en los genes sin la necesidad de modificar las secuencias de nucleótidos con la capacidad de alterar la expresión genotípica (Concha y Reig, 2012). Siendo contribuyente en la impronta genética (genes que son expresados dependiendo el progenitor) o la inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer.

Todo este proceso se realiza a partir de modificaciones en la cromatina, tales como: metilación del ADN, modificaciones de histonas y remodelación de la cromatina.

El primer proceso mencionado comprende la adición de grupos metilo a la base citosina del ADN lo que señalará cuales genes deberán ser o no expresados durante el desarrollo embrionario. Por otro lado, la modificación de histonas, realizada en sus extremos, puede realizarse por procesos químicos muy variados (fosforilación, metilación, acetilación, etc.). Finalmente, la remodelación de la cromatina con la formación asas de cromatina favorece a la activación transcripcional.

A simple vista, podríamos decir que de la epigenética es fundamental, en el sentido de contribuir a un desarrollo embrionario normal. Lamentablemente, esto no es así. Pues algunos de los procesos de modificación de cromatina tienen relación con la expresión de neoplasias, el desarrollo de síndromes o la predisposición a sufrir enfermedades en edad adulta; por supuesto esto debido a factores ambientales que impiden una modificación inadecuada, por ejemplo, el consumo de tabaco, déficit nutricional o benceno en el aire, que afectan la metilación. Es decir, la epigenética no asegura un desarrollo embrionario normal, porque también se deben tomar en cuenta factores externos que pueden influir.

La importancia del conocimiento de la epigenética radica en comprender su participación en el desarrollo de múltiples enfermedades, siendo un sustento para explicar el desarrollo de estas a raíz de fenómenos externos (ambientales de estrés).

Referencias.

Delgado-Coello, B. (2011). ¿Qué es la epigenética? Ciencia. Pp 73-82. Recuperado de: https://www.amc.edu.mx/revistaciencia/images/revista/62_1/PDF/12_Epigenetica.pdf

Penchaszadeh, V. (2018). Mecanismos epigenéticos y programación fetal. Sociedad Argentina de Pediatría. Recuperado de: https://www.sap.org.ar/docs/congresos_2018/DOHAD/DO01-DOHAD-Oport_en_etapas_criticas-Penchaszadeh.pdf

Concha, M y Reig., G. (2012). Impronta genética y desarrollo embrionario. Int. J. Morphol. 30 (4). Pp. 1453-1457. Recuperado de: https://www.scielo.cl/pdf/ijmorphol/v30n4/art29.pdf

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Plascencia Troncoso María Paula.

El ácido retinoico es el metabolito activo de la vitamina A (retinol) y se elabora y se utiliza en regiones específicas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal. Es un potente morfógeno producido y secretado por un grupo de células durante el desarrollo embrionario.

Por otro lado, participa en el establecimiento del patrón céfalo caudal del embrión mediante la activación de la expresión de genes específicos de una manera dependiente de la concentración. Los cambios en las gradientes de ácido retinoico pueden alterar el orden de la expresión de genes HOX y producir malformaciones congénitas en el desarrollo del esqueleto axial y apendicular. La sobreexpresión de un gen HOX da como resultado defectos localizados en las partes anteriores de las regiones en las que el gen es expresado, y puede causar transformaciones homeóticas.

La vitamina A y los retinoides (medicamentos) son teratógenos clásicos. Las malformaciones que se generan dependen de las dosis que se emplean y el momento de la organogénesis en la cual se suministra. Un tratamiento durante la organogénesis precoz del feto genera anomalías del sistema nervioso central y cardiovascular, mientras que un suministro más tardío da lugar a defectos genéticos en los miembros superiores e inferiores, en el tracto genitourinario y en el paladar.

La influencia de la alimentación y de las dosis de suplementación medicamentosa diaria de vitamina A poseen un efecto importante en las malformaciones, así como el uso tópico en afecciones dermatológicas.

Bibliografía:
Castañón, Y., Mayet, M. (2013). Teratogénesis por retionoides. El caso de México. Revista mexicana de ciencias farmacéuticas. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1870-01952013000100003

Gladys, M., Tardón, Y., Díaz, M., & Rojas, M. (2014). Efecto de la Administración de Ácido Retinoico Sobre el Desarrollo del Esqueleto Axial en Embriones de Ratón Mus musculus. International Journal of Morphology. https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-95022014000400051

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Seguramente todos hemos escuchado, aunque sea una vez, la frase “todo en exceso es malo” y vaya que es así, pues ese todo también incluye las vitaminas.

La Vitamina A o retinol se consideró por mucho tiempo como “la vitamina de la piel” por su utilidad en el tratamiento de acné y sus propiedades antioxidantes. No obstante, hoy en día se conoce que es uno de los teratógenos típicos si la medida en la que es ingerida o el periodo de la organogénesis en el que se administra no es el adecuado; y esto por ser el metabolito del retinol: el ácido retinoico, uno de los factores de transcripción más importantes durante el desarrollo embrionario. (Castañón y Mayet, 2013)

¿Cómo actúa el retinol en desarrollo embrionario?

El retinol, para que pueda desempeñar sus funciones en el embrión, es transportado hacia el endodermo visceral del saco vitelino, en el que se une a proteínas de unión al retinol y estas se adhieren a receptores celulares del embrión. Dentro de la célula sufrirá una serie de transformaciones que originaran el ácido retinoico –forma activa del retinol- que a su vez se dirigirá al núcleo para formar un complejo con receptores de retinoides y actuar como factor de transcripción con su unión en la región potenciadora de un gen.

El ácido retinoico posee una responsabilidad muy grande, pues regula más de 500 genes de los cuales la mayoría influyen en el desarrollo embrionario y en la formación de la médula espinal, los ojos, el corazón y el cerebro posterior e incluso en el mantenimiento de la placenta. (Jiménez y Carreño, 2014)

Un estudio realizado con una serie de modelos nutricionales empleados durante el desarrollo embrionario mostró que se producían defectos en el sistema nervioso y el sistema cardiovascular en las semanas de gestación 12 a 15 por déficit de Vitamina A, a catalogado como un déficit temprano. Por otra parte, un déficit tardío originaba hipoplasia nasal, de glándulas salivales, vellosidades intestinales y estructuras menos desarrolladas (Carreño y Jiménez, 2014).

Es muy interesante observar la existencia la mayor demanda de ácido retinoico en etapas específicas de desarrollo, pero sobretodo la importancia de ingerir cantidades adecuadas de retinol durante el embarazo para prevenir anomalías congénitas que puedan comprometer la vida embrionaria y/o  fetal.

·       Castañón Y. y Mayet M. (2013). Teratogénesis por retinoides. El caso de México. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas. 44(1). Recuperado de: http://www.scielo.org.mx/pdf/rmcf/v44n1/v44n1a3.pdf

·       Carreño, E. y Jiménez Y. (2014). El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Sal y Soc Uptc. 1(2). Pp. 67-75.

·       Carlson, B. (2020). Embriología humana y biología del desarrollo. 6° edición. Editorial Elsevier.

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Epigenética hace referencia a los factores no genéticos que intervienen y ocasionan cambios heredables en el ADN y las histonas; estos no modifican la secuencia de los nucleótidos ni la estructura o condensación de la cromatina, afectando únicamente la expresión génica y el fenotipo, siendo potencialmente reversibles.

Algunas de las marcas epigenéticas son la metilación del ADN, que ocurre en los sitios CpG*; la acetilación de histonas (adición de grupos acetilo al ADN); y microARN, son secuencias cortas de ARN que interfieren en la traducción de un gen a proteína. Así, los procesos epigenéticos determinan si un gen se encuentra o no activo en un determinado momento.

Existen una gran variedad de factores que actúan sobre el epigenoma de un individuo, entre ellos se incluye la desnutrición, obesidad, actividad física, estrés y toxinas; pero hablaremos específicamente de la obesidad y desnutrición para entender las consecuencias que tienen estos factores sobre el desarrollo temprano.

Se ha encontrado que existe relación entre las modificaciones de histonas y el desarrollo de obesidad o susceptibilidad a desarrollarla; esto tiene origen en etapas tempranas del desarrollo, pero no se ve limitada a este periodo, sino que tiene efectos sobre las futuras generaciones.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la ingesta calórica excesiva o deficiente (de micronutrientes necesarios como el Zn y el Fe) durante la gestación es asociado con susceptibilidad a la obesidad y enfermedades crónicas relacionadas (diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina, etc.); pero no sólo esto, sino que se ha encontrado que dichos riesgos de estas enfermedades, en medida ocasionadas por el ambiente perinatal, no sólo afectan al feto sino que van más allá y, en caso de ser de sexo femenino, puede tener impactos transgeneracionales.

*CpG: citosinas adyacentes las guaninas.

Referencias:

·         García, R. Ayala, P. & Perdomo, S. (2012) Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Recuperado el 22 de agosto de 2021, de: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732012000100006

·         S/A. s.f. Epigenética [epigenetics] Recuperado el 22 de agosto de 2021, de: https://dicciomed.usal.es/palabra/epigenetica

·         Casanello, P. Krause, B. Castro, J. & Uauy, R.(2016) Epigenética y obesidad. Recuperado el 22 de agosto de 2021, de:  https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S037041061630122X?token=25C404A2A6BE789A0D41BDEC9AB3C17F04EC4ADBEF327D10FF9940613D03083F7395E1C2EFF914E131224EA02446A31C&originRegion=us-east-1&originCreation=20210822232724

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La palabra epigenética, como tal proviene del prefijo griego epi, que significa "sobre" o "por encima". El término incluye cualquier cambio que provocan las células en la secuencia de ADN sin modificarla. Actualmente sigue el debate respecto al significado exacto de la palabra y que comprende.

Dentro del ADN completo por sí mismo en una célula (genoma), a todas las modificaciones que regulan la expresión de determinados genes, se le conoce como epigenoma.

Se han identificado diversos procesos epigenéticos, que comprenden la metilación, la acetilación, la fosforilación,  y la ubiquitilación. Éstos procesos son esenciales para el correcto funcionamiento del organismo, pero si hay errores o alteraciones en ellos, pueden ocurrir efectos nocivos para nuestra salud, como la formación de tumores malignos.

-Metilación: Es la transferencia de un metil (H3C) de una sustancia a otra. Su reacción explicada es: ocurre en la posición piramidina C5 de los residuos de citosina, por medio de la transferencia de un grupo metil de la S-adenosil-L-metionina (SAM) a través de la acción catalítica de ADN metiltransferasas. Este proceso ayuda a la regulación de células T, que son muy importantes para el sistema inmunitario y en el combate contra el cáncer.

-Acetilación: Es la reacción mediante la cual se adhiere un acetil (C2H3O) a una molécula. Su reacción epigenómica es: la acetilación ocurre en las histonas y es regulada por 2 grupos de enzimas opuestas entre sí, las histonas acetiltransferasas (HATs) e histonas deacetilasas (HDACs). Las HATs catalizan la transferencia de un acetil del acetil-CoA a un grupo amino ácido de los residuos de lisina en las colas de las histonas, haciendo la cromatina menos compacta, y por ende, intensificando la expresividad génica. Por otro lado, las HDACs realizan la acción contraria, removiendo los grupos acetil y compactando la cromatina, actuando como represores de expresión génica. Es un proceso de vital importancia al modificar la estructura de las cromatinas y fungir como regulador de la expresividad génica.

-Fosforilación: Se refiere a la unión de un fosfato (PO4) a una sustancia. En las histonas, la fosforilación es regulada por las quinasas y fosfatasas, las primeras añadiendo grupos fosfatos, y la segunda removiéndolos. Tres funciones esenciales de las histonas fosforiladas se han identificado, siendo la reparación de daños en el ADN, control de la compactación de cromatina asociada con la mitosis y meiosis, y la regulación de actividad transcripcional.

-Ubiquitilación: La ubiquitina es una proteína conformada por 76 aminoácidos, tiene la función post-traduccional de identificar unirse a determinadas proteínas, con el objetivo de ser identificada por el proteosoma, que inicia el proceso de destrucción de la misma (sistema ubiquitina-proteosoma). La ubiquitinaión de histonas (monoubiquitinación) se realiza por medio de ligasas de ubiquitina, teniendo un rol importante en la traslocación de proteínas y señalización de daño en el ADN, y siendo reguladas por peptidasas específicas de ubiquitinas.

Relación de los procesos epigenéticos con la embriología

En la embriología, el término se maneja el concepto de epigénesis, que se refiere a la hipótesis que plantea que el desarrollo embrional es resultado de una gradual y progresiva diferenciación del óvulo no estructurado. La embriología molecular moderna muestra que la epigénesis es el proceso primario del desarrollo, principalmente en mamíferos.

Fuentes:

- Mazzone, R., et al. (2019). The emerging role of epigenetics in human autoimmune disorders. Agosto 22, 2021, de BMC Biomedcentral. Sitio web: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-019-0632-2

- What is epigenetics? (2021). Agosto 22, 2021, de MedlinePlus U.S. National Library of Medicine. Sitio web: https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/epigenome/
- Weinhold, B. (2006). Epigenetics: The Science of Change. Agosto 22, 2021, de National Institute of Environmental Health Sciences. Sitio web: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1392256/

- Alhamwe, B., et al. (2018). Histone modifications and their role in epigenetics of atopy and allergic diseases. Agosto 22, 2021, de BMC Biomedcentral. Sitio web: https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-018-0259-4

- O'Neill, C. (2015). The epigenetics of embryo development. Agosto 22, 2021, de Kolling Institute for Medical Research. Sitio web: https://watermark.silverchair.com/42.pdf

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El ácido retinoico, también conocido como tretinoína, es un metabolito bioactivo del retinol (vitamina A), que al unirse a los receptores de ácido retinoico, provoca cambios en la expresión génica, como la diferenciación celular, disminuye la proliferación celular, e inhibe la tumorigénesis.

Los mamíferos obtienen el retinol a través de su alimentación y lo almacenan en el hígado en forma de ésteres de retinilo, que debe pasar por un proceso de hidrólisis para ser convertido nuevamente de retinol, y uniéndose a proteínas plasmáticas en el torrente sanguíneo para ser transportado por todo el cuerpo. Posteriormente, las células que requieren ácido retinoico reciben el retinol, lo obtienen mediante las enzimas retinol deshidrogenasa (ROLDH), que lo convierte en retinaldehído, y retinal deshidrogenasa (RALDH), que lo convierte en el ácido retinoico.

Existen diversos tipos de ácido retinoico (RA), pero algunos de los más importantes son:

- all-trans-RA.
- 9-cis-RA.
- dideshidroRA.
- 4-oxo-RA.

Una vez en el núcleo de la célula, el ácido retinoico es utilizado como un ligando, uniéndose a una proteína específica, para activar las familias transcripcionales RAR (receptores de ácido retinoico) y RXR (receptores de retinoides X), que a su vez se unen a genes afines al ácido retinoico, provocando los cambios de expresión génica mencionados con anterioridad.

Embriología y ácido retinoico

El ácido retinoico es importante en la regulación del desarrollo embrionario, ya que activa la transcripción de genes en diferentes ubicaciones del embrión. Dado que en función de los niveles presentes de ácido retinoico se activan determinados genes, se sigue estudiando el control preciso de concentración del mismo.

Los retinoides (derivados del retinol) contribuyen a la expresión de genes Hox (un total de 38 en humanos) en etapas tempranas del desarrollo embrionario (especialmente en la 4ª semana), son los que regulan el desarrollo corporal del embrión.

Ácido retinoico teratógeno

Es importante recordar, que para un apropiado desarrollo embrionario, deben mantenerse niveles específicos de ácido retinoico, puesto que en caso de que éstos varíen, puede producirse el ácido retinoico teratógeno.

El ácido retinoico teratógeno es sumamente perjudicial para el desarrollo del embrión, ya que desemboca en la aparición de defectos, principalmente en la médula espinal y el sistema nervioso central, donde se sintetiza el ácido retinoico y diversas enzimas catabólicas.

Fuentes:

- Tretinoin. (s.f). Agosto 22, 2021, de National Center for Biotechnology Information. Sitio web: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tretinoin
- The role of retinoic acid in embryonic and post-embryonic development. (2007). Agosto 22, 2021, de Cambridge University Press. Sitio web: https://www.cambridge.org/core/journals/proceedings-of-the-nutrition-society/article/role-of-retinoic-acid-in-embryonic-and-postembryonic-development/5188147E55CD267F4AC0B938E3E51288#article

- Tantibanchachai, C. (2014). Retinoids As Teratogens. Agosto 22, 2021, de The Embryo Project Encyclopedia. Sitio web: https://embryo.asu.edu/pages/retinoids-teratogens

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La epigenética difiere de la genética en el sentido de que aborda el estudio de los cambios hereditarios sobre la función de los genes que no pueden explicarse a través de las modificaciones subyacentes en la secuencia del ADN e incluye el estudio de modificaciones como la acetilación y la fosforilación de las historias, procesos en los que, a pesar de estar alterada la expresión genética, dichas modificaciones no son necesariamente hereditarias.

En general, el término de epigenética fue hecho por Waddingtonen 1939, quien la definió como "el estudio de todos los eventos que llevan al desenvolvimiento del programa genético del desarrollo" o el complejo "proceso de desarrollo que media entre genotipo y fenotipo".

Otra forma de explicar la epigenética es el cambio en la expresión de genes sin alteraciones en la secuencia del ADN. Implica una serie de mecanismos tales como la metilación de citosinas del ADN, el empaquetamiento del ADN a través de las modificaciones postraduccionales de las histonas y los microARNs. Los factores que regulan estos mecanismos son muy diversos y van desde la dieta, medio ambiente, hábitos, estrés, comportamiento, conducta, etc.

En la epigenética se exponen 4 mecanismos de la regulación epigenética: la acetilación y la metilación de histonas, la metilación del ADN y miARN. Estos tipos epigenéticos (código epigenético) están regulados por conjuntos de enzimas que reconocen a los marcadores epigenéticos al ADN o la histona (escritores) o que eliminan marcadores epigenéticos (borradores).

Eventos del período prenatal y su impacto en el desarrollo y la enfermedad

Como ya mencioné, hay factores que regulan los mecanismos, y hoy en día existen muchos estudios epidemiológicos referentes a la asociación entre eventos prenatales y enfermedades que se presentan durante el desarrollo precoz como en la vida adulta. Esto ha llevado a investigar si existen mecanismos epigenéticos que expliquen esta asociación así como la búsqueda de medidas de prevención y de eventuales tratamientos sobres estos procesos potencialmente reversibles.

Nutrición y dieta de la embarazada

A modo de ejemplo, estudios epidemiológicos han mostrado que existe una relación importante entre la condición nutricional materna y la presencia a corto plazo de retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) y a más largo plazo, de algunas enfermedades crónicas del adulto como enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes. Se han descubierto modificaciones epigenéticas como son la metilación del ADN y modificaciones a las histonas asociados a estos eventos. Hay evidencias de que estos mecanismos pudieran ser las bases moleculares que explican la predisposición a estas enfermedades.

Maltrato y estrés materno

Otro problema estudiado es la asociación entre el maltrato sufrido por la madre durante el embarazo y el RCIU. A largo plazo se ha visto que estos niños tienen una respuesta alterada al estrés, por fallas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), en particular con alteraciones en las respuestas autonómicas. Recientemente se ha estudiado además la asociación entre depresión materna prenatal y alteraciones en el eje HHA en niños, encontrándose que un mecanismo que explicaría las alteraciones en los niños es la metilación del gen NR3C1 (receptor de gluco-corticoides), el cual es sensible al estado anímico de la madre.

Cultivo de embriones in vitro

En animales, el cultivo de embriones in vitro puede producir modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, la fertilización asistida en roedores se asocia a cambios en los marcadores epigenéticos, en la expresión génica y en el desarrollo potencial de los roedores. En humanos, se han observado anomalías en la metilación del ADN asociadas a técnicas de reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro (FIV). Los síndromes de Beckwith-Wiedemann y Angelman, producidos por alteraciones epigenéticas, han mostrado que tienen 3 a 6 veces más riesgo de ocurrir en niños nacidos por FIV

Bibliografía

Autores, V. (2016). Embriología clínica. Student consult (10.a ed.). Elsevier, pág. 497.

Casanello, P., Krause, B. J., Castro-Rodríguez, J. A., & Uauy, R. (2016). Epigenética y obesidad. Revista chilena de pediatría, 87(5), 335-342

Juvenal, Guillermo Juan; Epigenética: vieja palabra, nuevos conceptos; Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo; Revista Argentina de Endocrinologia y Metabolismo; 51; 2; 6-2014; 66-74

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El AR o Ácido Retinoico (forma activa de la vitamina A), es generado a partir del retinol y es obtenido a través retinoides, provenientes de frutas y verduras ricas en caroteno, carotenoides de productos de origen animal, o bien, mediante el consumo de ésteres de retinil, retinol y ácido de retinoico (de origen sintético).

Debido a que el retinol se une a la proteína de unión a retinol (RBP – Retinol Binding Protein), es secretado al torrente sanguíneo y transportado a los tejidos periféricos y al embrión.

El AR es considerado como una de las moléculas más importantes de señalización durante la ontogénesis, pues actúa como un ligando de los Receptores de Ácido Retinoico (RAR); si bien existen 3 subtipos de este receptor, son los RARs nucleares los que actúan como factores de transcripción para regular la transcripción de genes en tejidos y células específicas.

La vitamina A es parte esencial de la dieta de la madre durante la gestación, pues la insuficiencia de esta vitamina puede ocasionar cambios en la placenta, muerte fetal o anomalías en el desarrollo normal del corazón y sistema nervioso central. Sin embargo, el exceso de esta misma durante el desarrollo embrionario también trae severas consecuencias en la morfogénesis y organogénesis, puesto que el AR sintetizado en el tejido embrionario controla la expresión de distintos genes que influye en la formación de órganos como el riñón, ojos, parte posterior del cerebro y médula espinal.

Para concluir, de acuerdo a un artículo publicado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, se encontró que los cambios de gradientes de AR alteran el orden de expresión de genes Hox en ratas, afectando los segmentos cráneo- cervical y toraco- abdominal y pélvico; y concluyeron que existe una relación directa entre el gradiente de concentración de AR y las malformaciones óseas a lo largo del eje céfalocaudal.

·        Jiménez, Y. & Carreño, E. (2014) El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Recuperado el 22 de agosto de 2021, de: https://revistas.uptc.edu.co/index.php/salud_sociedad/article/view/3504/3126

·        Ojeda, G. López, Y. Díaz, M & Rojas, M. (2014) Efercto de la Administración de Ácido Retinoico Sobre el Desarrollo del Esqueleto Axial en Embriones de Ratón Mus musculus. Recuperado el 22 de agosto de 2021, de: https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-95022014000400051

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Vía de la vitamina A en una célula (dónde actúa el ácido retinoico) 

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El ácido retinoico tiene un papel primordial en el desarrollo embrionario, en la homeostasis celular y en mantener el desarrollo posnatal en muchos tejidos, incluyendo el pulmón y también tiene la capacidad de normalizar el funcionamiento celular.

La síntesis del ácido retinoico, así como su catabolismo son importantes en  la  determinación  del  proceso  de  señalización  para  que este  sea  activado.  Se  ha  demostrado  que  la  señalización del  AR  desempeña  funciones  específicas  en  el  desarrollo embrionario temprano.

Todo empieza con la vitamina A (retinol) y su metabolito, el ácido retinoico.

La vitamina A entra en el embrión en forma de retinol y se liga a una proteína de unión al retinol que, a su vez, se adhiere a receptores específicos de la superficie celular. El retinol es liberado de este complejo y entra en el citoplasma, donde se une a la proteína de unión al retinol celular (CRBP I).

En el citoplasma, el retinol todo-trans es convertido enzimáticamente primero en retinaldehído todo-trans y después en ácido retinoico todo-trans, que es el retinoide con actividad biológica más potente.

Tanto la CRBP como la CRABP I (proteína de unión al ácido retinoico celular) pueden actuar para controlar la cantidad de retinoides que alcanza el núcleo. Cuando se libera a partir de la CRABP, el ácido retinoico entra en el núcleo, donde se une a un heterodímero constituido por un miembro de la familia del receptor del ácido retinoico (RAR) a, b o g y por otro miembro de la familia del receptor X retinoide (RXR) a, b o g.

Este complejo de ácido retinoico y un receptor heterodímero se une a un elemento de respuesta del ácido retinoico (RARE) en el ADN, generalmente en la región potenciadora de un gen, y actúa como factor de transcripción controlando el producto génico. (imagen)

El ácido retinoico se elabora y se utiliza localmente en regiones específicas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal. Entre sus objetivos mejor definidos en las fases iniciales del desarrollo se encuentran algunos genes Hox (un ejemplo de este el el Hoxb-1), de manera que la expresión alterada de estos genes, debida a una cantidad tanto insuficiente como excesiva de ácido retinoico, puede dar lugar a trastornos graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural faríngea.

Normalmente, el ácido retinoico induce la posteriorización del patrón corporal. Por tanto, cantidades excesivas de ácido retinoico o la inhibición de su degradación originan un eje corporal truncado en el que distintas estructuras tienen una naturaleza más posterior. Por lo contrario, cantidades insuficientes de ácido retinoico o defectos de enzimas como la retinal aldehído deshidrogénasa dan lugar a una estructura más anterior.

A nivel molecular, el ácido retinoico se une a sus receptores en el interior de las células y las activa. Los receptores del ácido retinoico son factores de transcripción (que es el ligando de un conjunto de receptores (RAR y RXR) que actúan como reguladores transcripcionales, y se le reconoce como molécula  de  señalización  durante  la  embriogénesis  temprana)  y, por tanto, su activación regula la expresión de genes de corriente abajo.

Durante el desarrollo, los genes HOX son objetivos fundamentales de los receptores del ácido retinoico.

Debido a su enorme influencia en las fases iniciales del desarrollo, los retinoides son teratógenos potentes especialmente durante el primer trimestre de la gestación.

Uno de los ejemplos de la potencia del ácido retinoico es su capacidad para inducir la aparición de pares adicionales de miembros en relación con la regeneración de la cola en los anfibio; e investigaciones en la década de 1960 demostraron que tanto la deficiencia importante como el exceso de vitamina A dan lugar a una amplia gama de malformaciones congénitas graves que pueden afectar a la cara, los ojos, el rombencéfalo, los miembros y el sistema urogenital.

Por último, el ácido retinoico actúa en la espermatogénesis, que el proceso comienza con la proliferación mitótica de las espermatogonias. En la base del epitelio seminífero existen varias poblaciones de las mismas. Las espermatogonias de tipo A representan la población de células madre que mantiene mediante mitosis un número adecuado de espermatogonias a lo largo de toda la vida.

Las espermatogonias de tipo B, que están destinadas a abandonar el ciclo mitótico y a entrar en meiosis, se originan a partir de las de tipo A. La entrada en la meiosis es estimulada por el ácido retinoico.

Bibliografías

Jiménez C, Y. E., & Carreño M, E. A. (2015). El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Salud & Sociedad, 1(2). Recuperado a partir de https://revistas.uptc.edu.co/index.php/salud_sociedad/article/view/3504

Parra-Hernández E, Nava-Reyes H, Zamudio-Cortés P. Ácido retinoico y función pulmonar. Rev Inst Nal Enf Resp Mex. 2005;18(1):59-69.

Autores, V. (2016). Embriología clínica. Student consult (10.a ed.). Elsevier, pág. 490.

Bruce, C. (2019). Embriología humana y biología del desarrollo (6.a ed.). Elsevier España, S.L.U, pág. 12, 71-73.

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Como García (2012) indica, la epigenética comprende el estudio de los cambios hereditarios en la estructura y organización de DNA que no implican alguna alteración en la secuencia de nucleótidos y, al mismo tiempo, que modulan la expresión génica.

Así, las condiciones medioambientales y algunos hábitos como la dieta pueden generar cámbios epigenéticos que se transmitirán a la siguiente generación y pueden implicar algún problema de salud.

Cabe mencionar que múltiples patologías han sido asociadas a perturbaciones en los mecanismos epigenéticos. Hay evidencias que indican que enfermedades como el cáncer, diabetes tipo II, esquizofrenia y algunas enfermedades autoinmunes implican un componente hereditario importante (García, 2012).

De igual manera, múltiples estudios epidemiológicos han propuesto que algunas enfermedades desarrolladas en la edad adulta están estrechamente relacionadas con condiciones desfavorables durante el embarazo como la malnutrición.

El ejemplo anterior es explicado como un tipo de “programación fetal”, donde el feto se prepara para adaptarse a las carencias nutricionales y, al verse expuesto a un alto consumo de alimentos en el futuro, se desarrollan enfermedades y desórdenes metabólicos como la obesidad y la hipertensión (García, 2012).

Aunque en la actualidad se siguen estudiando los mecanismos por los cuales las modificaciones epigenéticas son mantenidas en la división celular, no podemos negar el claro impacto que tienen en la enfermedad y la evolución.

Referencias:

García, R., Ayala, P. A., Perdomo, S. P. (2012). Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Revista Ciencias de la Salud, 10(1), 59-71. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732012000100006&lng=en&tlng=es.

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El ácido retinoico es un metabolito de la vitamina A, hace parte de un grupo conocido como retinoides  e interviene en las funciones de la vitamina A regulando el crecimiento y diferenciación de las células de la piel, se genera a partir de retinol por actividad oxidativa, el cual se obtiene a partir de; alimentos de origen animal,  de vegetales y frutas (con alto contenido de caroteno). Su fórmula química es: C20H28O2
Papel que desempeña
El ácido retinoico tiene un papel muy importante en el desarrollo embrionario, en la homeostasis celular y en mantener el desarrollo posnatal en muchos tejidos, incluyendo y resaltando el pulmón, en el cual induce la formación y septación alveolar durante el desarrollo y el  periodo posnatal
El ácido es producido en la región posterior del embrión difundiendo hacia la región anterior generando un gradiente de concentración que determina la expresión de genes homeóticos de la familia Hox en aquellas posiciones donde posteriormente se formarán los miembros anteriores. Un déficit de ácido retinoico en el desarrollo embrionario produce importantes anomalías en el sistema cardiovascular, en el sistema urogenital, en el sistema respiratorio, entre otros, y por otro lado un exceso de vitamina A puede llegar a producir teratogénesis.
Referencias:
-Moris, O. G. (2010, 24 febrero). Efecto de la Administración de Ácido Retinoico Sobre el Desarrollo del Esqueleto Axial en Embriones de Ratón Mus musculus. Scielo, International Journal of Morphology. https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-95022014000400051
-Carapuco, M.; Nóvoa, A.; Bobola, N. & Mallo, M. Hox genes specify vertebral types in the presomitic mesoderm. Genes Dev., 19(18):2116-21, 2005.
-Trudy, M. (2020). BIOQUIMICA LAS BASES MOLECULARES DE LA VIDA (7.a ed.). McGraw-Hill.
MASIÁ ADALID, S. (2006). ACCIONES DEL ÁCIDO RETINOICO EN LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS DE NEUROBLASTOMA HUMANO. DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR UNIVERSITAT DE VALENCIA. https://digital.csic.es/bitstream/10261/17376/1/masia.pdf

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Importancia de el ácido retinoico y su relación con los genes Hox

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Importancia de el ácido retinoico y su relación con los genes Hox

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Carmona Carmona Itzel

Como indica Carlson (2014), el ácido retinoico tiene un papel fundamental durante el desarrollo embrionario. Se sabe que el exceso o ausencia de esta molécula ocasiona desplazamientos de las estructuras axiales a través de interacciones con genes Hox (p. ej., Hoxb-1). Su efecto sobre la morfogénesis de las extremidades puede provocar incluso la formación de un 🤬 supernumerario.

De igual manera, Sadler (2019) explica que el exceso de ácido retinoico “desplaza en dirección anterior la expresión de los genes HOX y hace que las rombómeras en posición más craneal se diferencien en otras de tipo más caudal. La deficiencia de ácido retinoico determina la formación de un rombencéfalo pequeño”. (p. 530).

Aunque el estímulo inicial no se conoce totalmente, se sugiere que las señales originadas en el mesodermo paraaxial, están basadas en el código de los genes Hox y la señalización del ácido retinoico para el posterior desarrollo del 🤬. Además de las extremidades, hay muchas otras estructuras que se desarrollan gracias a determinadas combinaciones de genes Hox bajo la influencia el ácido retinoico, tales como los arcos faríngeos o algunas secciones del eje anteroposterior del sistema nervioso central (Carlson, 2014).

En otras palabras, podemos afirmar que el ácido retinoico es un importante regulador durante el desarrollo prenatal y guarda una estrecha relación con los genes Hox.

Cabe mencionar que el ácido retinoico es el metabolito de la vitamina A (retinol).

Referencias:

Bruce M. Carlson. (2014). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. (5ta ed.) España: Elsevier Saunders.

T.W. Sadler. (2019). Embriología Médica. (14a ed.) España: Wolters Kluwer.

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Olivera Toledo Gustavo Oliver

"Epigenética" es un término que fue introducido por Conrad H. Waddington, y se concibió como "el análisis causal del desarrollo", que implica las interacciones de los genes con su medio ambiente.
Actualmente, "epigenética" hace referencia a la regulación génica mediada por modificaciones de la estructura de la cromatina, o como aquellos cambios heredables en la expresión genética que son independientes de la secuencia de nucleótidos, en otras palabras, que ocurren sin cambios en la secuencia del ADN.
En un concepto más simple, la epigenética es un proceso donde la expresión de los genes se va a modificar sin que se produzca un cambio en el código del ADN, y todos estos cambios son una respuesta al entorno en el que vivimos. Todo esto supone que las experiencias vividas por una persona, por ejemplo alguna experiencia traumática, va a tener un impacto en su árbol genealógico.

La metilación del ADN, la modificación de las histonas, el micro ARN y el posicionamiento del nucleosoma son los principales mecanismos epigenéticos.
La metilación del ADN es muy importante en una gran diversidad de procesos como mantener la estabilidad del genoma, la inactivación del cromosoma X, etc. Las alteraciones en la metilación del ADN se asocian a diferentes patologías.

Algunos ejemplos de epigenética.
Gemelos monocigótos: Puede que tengan el mismo ADN pero pueden ser diferentes y tener enfermedades diferentes, y esto es debido porque, aunque comparten el mismo ADN, en cada uno de ellos se va a regular de una manera determinada.

Hay pruebas que señalan que fumar o comer en exceso pueden afectar a los genes, "encendiendo" los genes que favorecen la obesidad y "apagando" los genes que favorecen la longevidad. Todo esto va a significar que, además del daño que se hace uno mismo, se expone a los descendientes a que padezcan enfermedades y muertes prematuras.
Dado estos ejemplos, considero que el conocer la epigenética es de gran importancia para así poder llevar una vida más saludable y no afectar la salud de nuestros futuros hijos y la de nuestros nietos.

Referencias:

Delgado-Coello, B. A. (2011). ¿Qué es la epignética? Academia Méxicana de Ciencias. https://www.amc.edu.mx/revistaciencia/images/revista/62_1/PDF/12_Epigenetica.pdf

Henriques, M. (2019, 4 mayo). ¿Qué es la epigenética y cómo explica que los hijos hereden los traumas de los padres? BBC NEWS. https://www.bbc.com/mundo/vert-fut-48073817

Daoud De Daoud, G. (2016). La epigenética el futuro de la prevención y tratamiento de muchas enfermedades. SciELO. http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-35032016000400001

Esteller, M. (s. f.). Epigenética. Universitat de Barcelona. Recuperado 21 de agosto de 2021, de http://www.ub.edu/senesciencia/noticia/epigenetica-2/

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¿Qué es?
La epigenética es el estudio de todos aquellos factores de tipo no genético que intervienen en la activaciÓn o inactivación de los genes (expresión genética), esto sin modificar el ADN. El término fue acuñado por primera vez gracias a  C. H. Waddington, en el año 1942, para referirse al estudio de las interacciones entre genes y sus productos, los cuales modifican la expresión fenotípica en diferentes organismos. El termino “epi” proviene del griego significa por encima, en conjunto significa “Por encima de la genética”.
Algunos de los principales mecanismos epigenéticos son:

Metilación del ADN: esta consiste en la adicción de un grupo bioquímico denominado metilo a una de las unidades que conforma el ADN.

Modificaciones de la cromatina: las combinaciones de las modificaciones de las histonas definen el estado de la cromatina y la actividad del ADN que lo conforma.

ARN de interferencia: ciertas moléculas de ARNs pueden silenciar la expresión de los genes interfiriendo con la transcripción.

¿Cuál es su importancia?
La epigenética tiene por objetivo poder explicar por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros, terminando por  conformar así sus características físicas particulares y la susceptibilidad de desarrollar determinadas enfermedades. También ayuda a explorar la relación entre las influencias genéticas y ambientales que determinan un fenotipo.
Conclusiones
La Epigenética tiene un notorio impacto en la salud del individuo y en la de su descendencia, y poder reconocer los factores como la dieta que nos afectan, esto hace que sea más importante conocer los mecanismos implicados y la investigación de su papel en condiciones de tipo  patológicas.
Referencias:
-Amparo Tolosa (Coordinadora de Contenido Editorial). (2021, 7 abril). ¿Qué es la Epigenética y para qué sirve? Genotipia. https://genotipia.com/que-es-epigenetica-y-epigenoma/
-Freire, S. P. (2013, marzo). ¿Sabes qué es la epigenética? SCielo. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432013000100008  .
- Wang Y, Liang Y, Lu -Q. MicroRNA epigenetic alterations: predicting biomarkers and therapeutic targets in human diseases. Clin. Genet. 2008; 74 (4):307-15.
-Baylin, S. B. y J. E. Ohm (2006), “Epigenetic gene silencing in cancer –a mechanism for early oncogenic pathway addiction?”, Nature reviews cancer, vol. 6, pp. 107-116.

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Carmona Ramírez Mayra
La vitamina A (retinol) es esencial para el desarrollo embrionario, la organogénesis, y homeostasis de la mayoría de los tejidos, así como para la visión, las funciones inmunitarias, entre otras. Una función principal de la vitamina A es el control de la diferenciación celular y la renovación.
Su forma activa, el ácido retinoico a través de los receptores de retinoides, participa en las vías de transducción de señales que regulan el desarrollo. Tanto la falta como el exceso de vitamina A durante el desarrollo embrionario dan como resultado malformaciones congénitas.
El ácido retinoico se utiliza en regiones específicas tanto antes de nacer, como después del nacimiento.
Este se reconoce como un importante factor de transcripción que altera la expresión génica.
Ya en la década de 1960 se reconoció que la insuficiencia de vitamina A durante el embarazo provoca la muerte del feto y malformaciones congénitas graves.
Se han identificado anomalías congénitas que son resultado de la falta de vitamina A durante la gestación.
Su consumo en la dieta de la mujer en momentos específicos del embarazo impidió la aparición de dichas anomalías, lo que demuestra que la vitamina A es necesaria en varias etapas distintas del desarrollo y tiene un papel importante en el desarrollo embrionario normal. Las malformaciones embrionarias también son el resultado de la presencia de cantidades excesivas de vitamina A durante el desarrollo. Los efectos teratogénicos de la deficiencia y el exceso de vitamina A implican la morfogénesis del corazón, los tejidos oculares y los sistemas circulatorio, urogenital y respiratorio.

Referencias
-Maija H. Zile, Vitamin A and Embryonic Development: An Overview, The Journal of Nutrition , Volumen 128, Número 2, febrero de 1998, páginas 455S – 458S, https://doi.org/10.1093/jn/128.2.455S
-Carlson, M.. (2014). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: Elsevier.
- Keith L. Moore, T.V.N. Persaud, Mark G. Torchia. (2020). Embriología Clínica. 11ª Edición, España: Elsevier Saunders.

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Carmona Ramírez Mayra
La epigenética permite explicar ciertas variaciones de expresión génica, bajo la influencia del medio ambiente durante diversas etapas del desarrollo y la edad adulta, sin la modificación de la secuencia genética. Los procesos epigenéticos pueden ser modificados por factores tanto físicos como por factores químicos, nutricionales e incluso psicosociales, así como por el ambiente en el que nos desenvolvemos y nuestros hábitos de vida.
El mecanismo de epigenética más estudiado, es de la metilación del ADN, que consiste en la adición de un grupo metilo al carbono 5 de la citosina y ocurre en las citosinas que son seguidas de guaninas.
La metilación de la región promotora de los genes se relaciona a la inhibición de la transcripción, es decir, a lo que se conoce como silenciamiento génico. Todas estas marcas epigenéticas son hereditarias mediante la división celular mitótica.

Epigenética y la dieta
Tanto el tipo como la cantidad de alimento afectan los cambios en la transcripción y traducción del ADN. Se ha descubierto que los individuos de madres que vivieron periodos de hambruna tienen un menor nivel de metilación en un gen implicado en el metabolismo de la insulina, a diferencia de sus hermanos que fueron gestados en un periodo de no hambruna.
Una vez establecidos estos cambios epigenéticos en la vida temprana por causa nutricional, pueden permanecer "inactivos" hasta que su influencia biológica se active más adelante en el transcurso de la vida.

Por último, cabe mencionar que la regulación epigenética es muy importante para el desarrollo y el buen funcionamiento del organismo. Todas estas modificaciones en los mecanismos de regulación permiten  la adaptación del organismo a diversas circunstancias, de tal forma que las alteraciones en estos patrones de regulación podrían dar lugar a distintas enfermedades, como alteraciones en el neurodesarrollo y enfermedades neurodegenerativas.

Referencias
-L. Pulido Fontes, P. Quesada Jimenez, M. Mendioroz Iriarte, Epigenética y epilepsia,
Neurología, Volume 30, Issue 2, 2015, Pages 111-118, ISSN 0213-4853, https://doi.org/10.1016/j.nrl.2014.03.012.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0213485314000954)
-Casavilca-Zambrano, Sandro, Cancino-Maldonado, Karina, Jaramillo-Valverde, Luis, & Guio, Heinner. (2019). Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. Revista de Neuro-Psiquiatría, 82(4), 266-273. https://dx.doi.org/10.20453/rnp.v82i4.3648

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La epigenética y su relación con el trauma

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La epigenética y su relación con el trauma

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¿Qué es la epigenética?
La epigenética representa los cambios químicos que no afectan a la secuencia del ADN pero pueden modificar a los genes activándolos o silenciándolos. Estas variaciones pueden aparecer debido a múltiples factores como los ambientales o psicológicos y se cree que pueden ser heredables.

El epigenoma no es fijo si no que siempre está cambiando y puede irse modificando durante la vida de un individuo. Esto abre una enorme cantidad de posibilidades para la salud del mismo.

Por ejemplo sabemos que los gemelos nacen con los mismos genes pero uno de los dos puede llegar a tener una enfermedad que el otro no y esto se debe a la epigenética.

¿Qué hace la epigenética?

Cada tipo celular, dentro de cada tejido cuenta con un programa genético diferente, por lo que solo se expresan los genes que se necesitan.

"Las marcas de epigenética actúan como una memoria para la célula y son reversibles."-Amparo Tolosa.

¿Qué tipo de mecanismos epigenéticos existen?

Metilación de ADN

Consiste en la adición de un metilo o un nucleótido del ADN, la citosina. Los grupos metilo actúan como señales de reconocimiento para ciertas enzimas que reprimen la expresión génica.

Modificaciones de la cromatina

Las histonas que se encuentran dentro de la cromatina puede ser modificadas bioquímicamente en algunas posiciones concretas, afectando el grado de compactación del ADN y que tan accesibles son los genes a la maquinaria enzimática. Mientras más compactado es menor la accesibilidad y viceversa. Las combinaciones de las modificaciones de histonas que se tenga definen a nuestra cromatina y la accesibilidad de los factores  de transcripción de ADN.

ARN de interferencia.

Ciertas moléculas pequeñas de ARN pueden llegar a silenciar la expresión de los genes, uniéndose al ADN e interfiriendo con la transcripción o uniéndose a complejos proteicos de silenciamiento genómico.

Todos los mecanismos antes mencionados pueden llegar a interactuar entre sí, cuando estos llegan a fallar pueden desarrollar enfermedades.

¿Cómo se relaciona la epigénetica con el medioambiente?
Sabemos que el medioambiente son todas las condiciones físico-químicas que llegan a afectar a los individuos y forma parte importante del proceso para que le epigenética se pueda transformar.

Por ejemplo, nuestra dieta es capaz de modificar el epigenoma, se ha demostrado que en aquellas madres que padecieron hambruna  durante su embarazo, el bebé presenta niveles menores de metilación, comparada con aquellos bebés cuyas madres no sufrieron hambruna. También el ejercicio se ha visto que es capaz de cambiar nuestro epigenoma, la Dra.Juleen Zierat realizó un estudio en diabéticos donde comprobó que al realizar ejercicio su tejido muscular se hacia más eficiente en la metabolización de la glucosa y la combustión de la grasa.

Todo esto ¿Cómo se relaciona con el trauma?

En el año 2018 la Universidad de California, en los Ángeles inicio el estudio sobre la Transmisión Intergeneracional de Trauma entre los Ex-prisioneros de la Guerra Civil estadounidense. Donde se descubrió que  los hijos de los prisioneros de guerra tenían un tasa de mortalidad 11% más alta que aquellos que no fueron prisioneros, incluso se descartó que la causa fuera  cualquier otro factor por el que hubieran pasado. Además la mayoría de las muertes se debió principalmente por hemorragia cerebral en las más de 4,600 niños. Uno de los resultados más interesantes de este estudio fue que esto solo ocurría en los varones por lo que se determino que el patrón inusual estaba ligado al cromosoma Y.

Muchas de las veces en las que se cree que el trauma se ha transmitido a través de la epigenética están vinculadas a los momentos más oscuros de la historia.-Dora Costa

Otro ejemplo es un análisis del 2015 donde se descubrió que los hijo de los sobrevivientes del Holocausto tuvieron cambios epigenéticos vinculados con un gen que controlaba los niveles de cortisol, aunque este estudio fue hecho en un grupo pequeño de gente (32 personas) puede ser otro indició de que el trauma puede estar viéndose reflejado en generaciones futuras gracias a la epigenética.

A pesar de estas pruebas esta teoría aun sigue siendo investigada, puesto que aún  nadie esta seguro de como ocurre exactamente la herencia epigenética transgeneracional, ya que tan pronto el esperma ingresa al óvulo se produce una rápida perdida de la metilación del ADN.

No obstante, la profesora Isabelle Mansuy que dirige una investigación en la Universidad de Zúrich, Suiza esta convencida de haber encontrado las características de la herencia epigenética. En sus diversos experimentos con ratones revelo que los procesos de desensibilización (repetidas presentaciones imaginarias del estímulo de miedo de forma gradual mientras el paciente se encuentra en un estado de relajación muscular progresiva) revertían el efecto. Se espera que si los humanos heredan el trauma de forma similar a los ratones se podrá deshacer el efecto utilizando técnicas como la terapia cognitiva conductual.

Curar los efectos de los traumas vividos puede detener el proceso epigenético para que no lo hereden generaciones posteriores.-Martha Henriques

Apenas estamos descubriendo que es lo que puede hacer la epigenética, y estoy segura que en el futuro nos maravillaremos cuando descubramos que más puede lograr.

Bibliografía

Amparo Tolosa (Coordinadora de Contenido Editorial). (2021, 7 abril). ¿Qué es la Epigenética y para qué sirve? Genotipia. https://genotipia.com/que-es-epigenetica-y-epigenoma/

Auber, A. J. (2021, 31 julio). Epigenética. Biocuriosidades. https://www.biocuriosidades.com/epigenetica/

BBC News Mundo. (2012, 9 noviembre). Epigenética, la nueva frontera de la medicina. https://www.bbc.com/mundo/noticias/2012/11/121108_epigenoma_frontera_am

BBC News Mundo. (2019, 4 mayo). Qué es la epigenética y cómo explica que los hijos hereden los traumas de los padres. https://www.bbc.com/mundo/vert-fut-48073817

Costa, D. L. (2018, 30 octubre). Intergenerational transmission of paternal trauma among US Civil War ex-POWs. PNAS. https://www.pnas.org/content/115/44/11215/tab-article-info

de Hidalgo, U. A. D. E. (s. f.). Desensibilización Sistemática y su aplicación para reducir la Ansiedad. Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo. Recuperado 22 de agosto de 2021, de https://www.uaeh.edu.mx/scige/boletin/atotonilco/n7/e7.html

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La epigenética en el desarrollo embrionario

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La epigenética en el desarrollo embrionario

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Primeramente, la epigenética estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN. (NHGRI, 2021).

Un primer mecanismo epigenético es el proceso de metilación producido en la mitosis celular como parte del proceso de diferenciación. Otro mecanismo epigenético, consiste en la modificación química de las histonas de la cromatina, en la que la cromatina a través de la acetilación, cambia su densidad  para permitir el acceso a los genes y su expresión. Es importante mencionar que tanto la metilación del ADN como la acetilación de las histonas son procesos coordinados, por ejemplo, en la descondensación de la cromatina y de demetilación del pronúcleo masculino en el cigoto y su importancia para el desarrollo. Otro ejemplo que pude encontrar de la relación de la epigenética y el periodo prenatal, fue que en humanos, se han observado anomalías en la metilación del ADN asociadas a técnicas de reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro (FIV). Los síndromes de Beckwith-Wiedemann y Angelman, son producidos por alteraciones epigenéticas, los cuales tienen de 3 a 6 veces más riesgo de ocurrir en niños nacidos por FIV (Gómez, et al., 2007).

Epigenética | NHGRI. (2021). Genome.gov. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Epigenetica

BEDREGAL, P., SHAND, B., SANTOS, M. J., & VENTURA-JUNCÁ, P. (2010). Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo del ser humano. Revista Médica de Chile, 138 (3). https://doi.org/10.4067/s0034-98872010000300018

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El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

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El ácido retinoico junto con la vitamina A son esenciales para el desarrollo embrionario, (por ejemplo el RA regula la diferenciación durante la embriogénesis), así como para la homeostasis en el organismo adulto. se ha descubierto que un déficit materno de vitamina A, produce anomalías y malformaciones congénitas ocasionando la muerte del feto y durante el periodo de gestación produce anomalías en el sistema cardiovascular, urogenital, respiratorio, en la cabeza, en los ojos, en el sistema nervioso central, en órganos hematopoyéticos y en el tronco. Por otro lado un exceso de vitamina A produce teratogénesis, mientras que un exceso de retinol durante las primeras etapas del desarrollo, produce anomalías en el cerebro y en las células derivadas de la cresta neural. Considero importante mencionar que el RA actúa en la determinación de los ejes de polaridad en el embrión.

Por último, cabe aclarar que el ácido retnoico se origina del retinol, el cual es la « vía de entrada » de la que la vitamina A al embrión.

Bruce M. Carlson. (2020). 6a Ed. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: ElsevierSaunders

Masia Adalid, S. (2006). Acciones del ácido retinoico en la diferenciación de células de neuroblastoma humano [Universidad de Valencia, 2006.] Sitio web: https://www.tdx.cat/handle/10803/9539;jsessionid=106AC042AB717C0DF271B87A29BB5C1D#page=24

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Olivera Toledo Gustavo Oliver

Se le llama ácido retinoico al metabolito de la vitamina A (retinol), y desempeña un papel esencial en el desarrollo embrionario. El ácido retinoico es la forma en que la vitamina A va a entrar al embrión.
Un exceso o una deficiencia de esta vitamina A puede dar lugar a una amplia lista de malformaciones congénitas en la cara, los ojos, los miembros, etc.
El ácido retinoico se elabora y se utiliza en regiones especificas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal.
Una cantidad tanto insuficiente como excesiva del ácido retinoico puede dar lugar a una expresión alterada de los genes HOX lo que provoca transtornos graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural faríngea.
El ácido retinoico puede incidir en la aparición de pares adicionales de miembros en relación con la regeneración de la cola en anfibios.
Un ejemplo muy claro de la necesidad del ácido retinoico en el desarrollo embrionario es el siguiente: Hubo informes sobre anomalías en cerdos nacidos de hembras con una dieta deficiente de vitamina A, estos cerdos presentaron una falta de desarrollo en la actividad visual, desarrollo de más de dos orejas, etc.
Otro ejemplo, estudios de ratas con Sindrome de Deficiencia de Vitamina A se les incorporó una dieta con concentraciones de vitamina A adecuadas, lo cual llevó a que se impidieran anomalías fetales. Estos ejemplos apoyan la idea de que el ácido retinoico es la forma de la vitamina A que va a tener una gran repercusión en el desarrollo embrionario.

Bibliografía:

Carlson, B. M. (2020). Embriología Humana y Biología del Desarrollo (6.a ed.). Elsevier.

Jimenez C, Y. E., & Carreño M, E. A. (2014). Él ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Sal y Soc Uptc. https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjNr5v3hsPyAhV_lWoFHWurA0wQFnoECAMQAQ&url=https%3A%2F%2Frevistas.uptc.edu.co%2Findex.php%2Fsalud_sociedad%2Farticle%2Fdownload%2F3504%2F3126&usg=AOvVaw2O79sfTEMwLf4pWzEWr-wW

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¿Qué es el ácido retinoico?
Es un metabolito derivado de la vitamina A (retinol), ayuda a las células a desarrollarse y crecer durante el embarazo. Su fórmula química es C₂0H₂₈O₂.
Algunos procesos de la formación del feto/embrión donde podemos encontrarlo.

Participa en la organización del eje craneocaudal¹⁰ al regular la expresión de los genes de homosecuencia (los genes del extremo 3' son los más sensibles), puede causar una reespecificación de los segmentos caudales¹ en otro más caudales.

Regula los límites de las somitas2 junto con las proteínas FGF8 y WNT3a. Se expresa en concentraciones elevadas en la región craneal³ y reducidas en la región caudal.

Durante las primeras fases del crecimiento de las extremidades las células más alejadas de la cresta ectodérmica apical (CEA⁴) quedan expuestas al ácido retinoico, el cual actúa como un morfogeno⁵ iniciando una cascada genética para especificar y diferenciar el estilópodo⁶.

Una vez ya se haya constituido el tubo cardiaco, la porción venosa es especificada por el ácido retinoico.(Su parte es tan importante en el corazón que su deficiencia u aumento puede ocasionar varios defectos cardiacos.)

Forma parte de la formación de las yemas pulmonares⁷, su incremento marcará la aparición y lugar de la yema, produciendo una sobrerregulación del factor de transcripción TBX4.

Inicia la regulación molecular del desarrollo del tubo intestinal, un pequeño o nulo gradiente de su concentración desde la faringe hasta una máxima concentración en el colón, ayudando así a que diferentes factores de transcripción se expresen en distintas regiones del tubo intestinal.

1. SOX2 para el esófago y el estómago.

2. PDX1 para el duodeno

3. CDXC para el intestino delgado

4. CDXA para el intestino grueso y el recto.

En la regulación molecular del desarrollo cerebral desempeñan un papel decisivo en el control de la expresión del gen HOX. Si llegara a estar en exceso podrá ocasionar un cambio en la expresión de los genes HOX ocasionando que los rombómeros⁸ se diferencien en tipo caudal y no craneal, mientras que su deficiencia provocaría un rombencéfalo⁹ más pequeño.

1 caudal (adj.): inferior o posterior.
2 somita (sust.): Cada una de las unidades transversales en que se divide el mesodermo paraxial a ambos lados de la línea media del embrión a partir de la cuarta semana del desarrollo.
3 craneal (adj.): Del cráneo, relacionado con él o próximo a él.
4 CAE (sust.): Es una estructura ectodérmica que se sitúa sobre el esbozo del 🤬 tetrápodo en el embrión induciendo su formación y puede lugar a la cubierta del mismo.
5 morfogeno (adj.):  Que interviene en el crecimiento o en la forma del embrión.
6 estilópodo (sust.): Parte que originará al húmero o fémur.
7 yemas pulmonares (sust.): Evaginaciones laterales derivadas del tubo mediano (tráquea) durante la fase embrionaria para después dividirse en bronquios, hay una izquierda y una derecha.
8 rombómeros (sust.): Uno de los ocho segmentos del rombencéfalo que participan en el desarrollo de los nervios craneales, dando origen a las células de la cresta neuronal que migran hacia los arcos faríngeos.
9 rombencéfalo (sust.): Una de las vesículas principales del cerebro que forman el metencéfalo y el mielencéfalo.
10 craneocaudal (adj.): Ejes anteroposteriores del cerebro.
Bibliografía:

Amaya, L. Y. M. (s. f.). Cresta Apical Ectodèrmica. Scribd. Recuperado 21 de agosto de 2021, de https://es.scribd.com/document/312682461/Cresta-Apical-Ectodermica

Antonelli, M., Rosas, C., & Rojas, M. (2012, diciembre). Desarrollo de los Miembros en los Vertebrados. ResearchGate. https://www.researchgate.net/figure/Estilopodo-E-Zeugopodo-Z-Autopodo-A-Miem-bro-anterior-de-embrion-de-pollo-de_fig7_262663697

González, S. (s. f.). Desarrollo embrionario del pulmón. Lecciones de Anatomía Patológica. Recuperado 21 de agosto de 2021, de http://publicacionesmedicina.uc.cl/AnatomiaPatologica/02Respiratorio/2dess_embr.html

Real Academia Nacional de Medicina de España. (s. f.). Real Academia Nacional de Medicina: Buscador. Recuperado 21 de agosto de 2021, de https://dtme.ranm.es/buscador.aspx

Sadler, T. W. (2014). Langman’s Medical Embryology (13th ed.). LWW.

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Fernández Eraña Saasil

¿Qué es la epigenética? Del griego epi,  “por encima”.

Estudio de los cambios causados por la edad y otros factores ambientales, los cuales activan o inactivan genes sin cambiar la secuencia del ADN. (Elnitski L., 2019)

La regulación de expresión de los genes cambia, sin embargo la secuencia no. La regulación de la expresión se produce por tres mecanismos:

Patrones de metilación del ADN. La metilación se ve alterada en el cáncer.

Cambios en la estructura de la cromatina.

Modificación de las histonas.

(NHGRI, 2020)

¿Qué es la metilación?

Adición de grupos metilos (CH3) a las citocinas, las cuáles se encuentran anteriores a las guaninas, dichos dinucleótidos se denominan CpG.

Los sitios CpG se encuentran distribuidos irregularmente en el genoma, dando lugar a zonas con CpG abundante (islas CpG), las cuales se hallan normalmente en los promotores de los genes y los primeros exones.

Cuando hay división celular, se hereda tanto la secuencia del genoma como los patrones de metilación. (Gago E., 2008)

¿Por qué hay alteraciones en la metilación?

Se generan anomalías en la metilación del ADN cuando hay alteraciones funcionales de las ADN metiltransferasas (DNMTs), las cuales inclusive pueden afectar a la morfología del núcleo celular. (Gago E., 2008)

¿Cuál es la relación entre las alteraciones de la metilación y el cáncer?

La alteración epigenética con mayor prevalencia en células cancerígenas es un bajo nivel de metilación a comparación con células normales.

Mientras una neoplasia (crecimiento anormal de células en un tejido) más se desarrolle, el grado de metilación del ADN disminuirá, ya sea una lesión benigna o invasora.

Hay tres hipótesis sobre la influencia que tiene la hipometilación del ADN sobre el desarrollo de cáncer:

Generación de inestabilidad cromosómica.

Reactivación de elementos transponibles y protooncogenes.

Pérdida de la impronta genómica.

El factor más importante que origina la mayoría de los cánceres es la hipermetilación de islas CpG en regiones promotoras de genes supresores tumorales (GST), lo que causa la inactivación de los GST. La primera vez que se pudo reportar esta anomalía, fue la hipermetilación de las islas CpG en la región promotora del GST del retinoblastoma (cáncer que comienza en la retina ocular). (Gago E., 2008)

¿Es reversible la hipermetilación?

Hay ciertas metilaciones del ADN y modificaciones de las histonas que pueden ser reversibles.

Es posible “despertar” a genes supresores tumorales latentes que se encuentran hipermetilados con ciertos fármacos. Esto se ha demostrado al usar agentes desmetilantes y lograr rescatar la funcionalidad del gen supresor, dando paso a la reexpresión de genes con ADN metilados en líneas celulares con cáncer.

En la actualidad ciertos fármacos desmetilantes del ADN como la 5-aza-citidina (Azacitidina) y la 5-aza-2'-desoxicitidina (Decitabina), se han logrado usar contra algunos tumores. (Gago E., 2008)

Fuentes de información:

Gonzalo, V., Castellví-Bel, S., Balague,r F., Pellisé, M., Ocaña, T., Antoni, C. (2008). Epigenética del cáncer. Gastroenterología y Hepatología, 31(1), 37-45. https://doi.org/10.1157/13114573.

Gago, E. F., Marzese M. D. (2008). Epigenética y cáncer. Revista Argentina de Mastología, 27(96), 250-254.

National Cancer Institute. (2019). Definition of epigenetics. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/epigenetics.

Real Academia Española. (s. f.). Neoplasia. Diccionario de la lengua española. https://dle.rae.es/neoplasia. Recuperado 21 de agosto de 2021.

National Human Genome Research Institute. (s. f.). Epigenética. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Epigenetica. Recuperado 21 de agosto de 2021.

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Fernández Eraña Saasil

¿Qué es una embriopatía?

Conjunto de malformaciones causadas por factores ambientales que se desarrollan durante el periodo embrionario. Normalmente es posible diagnosticarlas a través de ultrasonidos. (NCATS, 2019)

¿Qué es el ácido retinoico?

Metabolito de la vitamina A, encargado de desempeñar varias funciones importantes durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, puede actuar como teratógeno en caso de haber exceso o deficiencia de éste. (Carlson M., 2020)

¿Cómo funciona?

La vitamina A se introduce en forma de retinol al embrión. Posteriormente se liga a una proteína de unión al retinol, la cual también se adhiere a receptores específicos.

El retinol se libera de este complejo y es introducido al citoplasma, en donde se unirá a la proteína de unión al retinol celular (CRPB I). Aquí,  se transforma en retinaldehído y posteriormente en ácido retinoico todo-trans, el cual es el ácido retinoico con actividad biológica más potente.

El ácido retinoico se utiliza únicamente en regiones y momentos específicos del desarrollo, durante las fases iniciales del desarrollo se relaciona con algunos genes HOX. Es por esto que anomalías relacionadas con dicho metabolito, pueden tener consecuencias graves sobre la organización del romboencéfalo y la cresta neural faríngea. (Carlson M., 2020)

¿Qué son las embriopatías por ácido retinoico?

Conjunto de malformaciones presentes al nacimiento del bebé, cuya etiología es el uso de medicamentos retinoides (derivados de la vitamina A), particularmente durante el inicio del embarazo, por la madre.

El retinoide más común es la isotretinoína, el cual es usado para tratar el acné quístico severo. El consumo de dicho medicamento durante el inicio del embarazo puede tener una amplia gama de secuelas, que van desde no tener ningún problema, a algunos problemas intelectuales o de aprendizaje, hasta defectos muy graves como afectaciones al sistema nervioso central y al corazón.

De los fetos expuestos a retinoides durante el embarazo, se calcula que entre el 20% y el 35% desarrollarán alguna malformación. (NCATS, 2019)

Fuentes de información

National Center for Advancing Translational Sciences. (2019, 31 de enero). Fetal retinoid syndrome. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/517/fetal-retinoid-syndrome

Bruce M. Carlson. (2020). 6a Ed. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: ElsevierSaunders.

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Rivera Quiroz Jesús Baltazar
Se tiene conocimiento que parte de la vitamina A es obtenida de la ingesta de productos de origen animal, una parte de esta vitamina es destinada en forma de 11-cis-retinal, el cual es fundamental en el ciclo visual. Sin embargo, nuestro interés se centra en que otra parte de este retinol se destina hacia la síntesis de ácido retinoico, donde para que se forme este compuesto, el retinol atraviesa dos etapas de oxidación.
El acido retinoico tiene muchas funciones, como el cambiar a nivel transcripcional la expresión de sus genes diana, además los isómeros del acido retinoico (ácido todo-trans-retinoico y ácido 9-cis-retinoico) actúan como como hormonas para activar la expresión genes y así desencadenar diversos procesos fisiológicos.
Aunado a ello, la Vitamina A y sus derivados también llamados retinoides, son de suma importancia en tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis de una persona adulta, teniendo en cuesta ello, un déficit de acido retinoico desencadenaría anomalías en diversos sistemas, tal es el caso del sistema urogenital y respiratorio, así  como en la cabeza, ojos, en el sistema nervioso central, órganos hemapoyéticos y hasta en el tronco.
Algo que vale la pena resaltar es la capacidad del acido retinoico para inducir la diferenciación neuronal en algunas líneas derivadas de neuroblastomas humanos, en dichas células antecedente de tumores con origen de la cresta neural el acido retinoico produce un stop de la proliferación en la fase G1 del ciclo celular, donde se detecta el incremento de dichas células.

Adalid, S. M. (2006). ACCIONES DEL ÁCIDO RETINOICO EN LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS DE NEUROBLASTOMA HUMANO. Universidad de Valencia. https://digital.csic.es/bitstream/10261/17376/1/masia.pdf

Linus Pauling Institute (2021). Vitamin A. Oregon State University. https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-A

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Saunders Martínez Samantha
Se le conoce como ácido retinoico al metabolito activo de la vitamina A, en su estado líquido, el cual podemos consumir de forma farmacológica, o por medio de alimentos como en la carne de res, donde se encuentra más es en el hígado, en el pescado y los mariscos, leche entera, y en vegetales como son la zanahoria, la calabaza y la espinaca, entre otros alimentos.
El ácido retinoico está asociado a las funciones principales de la vitamina A, como son el crecimiento y la diferenciación celular. Durante el tiempo de gestación es muy importante el consumo de ácido retinoico ya que al existir una deficiencia de él durante el crecimiento y formación del embrión puede generar malformaciones. Sin embargo se debe consumir de alimentos durante el embarazo, no en forma de medicamentos, ya que los medicamentos llamados "retinoides" que también son derivados de la vitamina A, también pueden generar malformaciones debido a que actuan como un exceso de vitamina A generando un crecimiento y formación de células con mayor velocidad.
El ácido retinoico se encarga de controlar la expresión de genes y ayuda en el inicio de la formación de de órganos como son los riñones, ojos, el corazón, la médula espinal, entre otros.
El complejo ácido retinoico-receptor actúa como un regulador de la transcripción de diversos genes modeladores HOX, aparte de que se descubrió que el A.R. también es un regulador de la expresión de los mismos. La expresión de las proteínas de unión y los receptores en diferentes tejidos, en diversos momentos durante la embriogénesis puede ser un mecanismo de modulación selectiva de la acción del ácido retinoico.  Esta expresión diferencial explica el patrón de anomalías que se observa en la deficiencia de vitamina A y la embriopatía por ácido retinoico. Esto se debe a que los genes HOX están implicados en la formación de miembros, de las vértebras y de estructuras craneo faciales. Y al generar una expresión de ellos en exceso por el exceso de ácido retinoico, se generan tumoraciones o malformaciones.
Bibliografía:

Embriopatía por ácido retinoico | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. (s. f.). National Center for Advancing Translational Sciences. Recuperado 20 de agosto de 2021, de https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13718/embriopatia-por-acido-retinoico

Castañón Suárez, Y. A., & Mayet Cruz, M. L. (2013). Teratogénesis por retinoides. El caso de México. Revista Méxicana de Ciencia Farmacologíca, 29–30. http://www.scielo.org.mx/pdf/rmcf/v44n1/v44n1a3.pdf

Carlson,M.. (2014). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: Elsvier

Int. J. Morphol. vol.32 no.4 Temuco dic. 2014
http://dx.doi.org/10.4067/S0717-95022014000400051
Int. J. Morphol.

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Uribe Avila Danahi

La vitamina A ha sido estudiada como nutriente esencial capaz de controlar importantesprocesos biológicos. Un consumo adecuado de vitamina A es necesario en el ciclo vital. Estudios muestran que Ia vitamina A es fundamental en procesos biológicos tales como: visión, reproducción, crecimiento, modulación inmunitada, espermatogénesis y embriogénesis. Exceptuando el rol que cumple en la visión, las funciones de la vitamina A son mediadas por su forma fisiológicamente activa, Ácido Retinoico (AR), el cual está directamente involucrado en el crecimiento y diferenciación celular.
El requerimiento de vitamina A para el desarrollo normal embrionario y fetal ha sido demostrado en diferentes estudios nutricionales; se reconoce que la insuficiencia de
vitamina A durante el embarazo, resulta en muerte fetal o anomalías que incluyen desarrollo anormal del corazón y del sistema nervioso central . Los retinoides son indispensables para la salud de la madre en gestación, son requeridos para el mantenimiento de la placenta y son absolutamente esenciales para el desarrollo del embrión.
El análisis microscópico de la pIacenta revela cambios en la región central de la zona funcional en ratas con síndrome de deficiencia de vitamina A (VAD), comprobando la tesis acerca de la insuficiencia de vitamina A y su relación con el desarrollo adecuado de la placenta, es por esto que las mujeres embarazadas en las dietas deben de mantener cantidades necesarias de vitamina A que previenen estos cambios.
¿Y como llega a el embrión? El AR es sintetizado en el tendo embrionario ycontrola la expresión del desarrollo de numerosos genes e inician el patrón de formación de varios órganos incluyendo la parte posterior del cerebro, medula espinal, corazón, riñón y ojos.
La deficiencia, o el exceso de vitamina A durante el desarrolló embrionario, conllevan serias consecuencias sobre lamorfogénesis y organogénesis, esto implica que, a niveles normales de vitamina A, existe una regulación endógena de la forma activa (Ácido retinoico).
La aplicación o el consumo de compuestos de la forma activa de la Vitamina A han sido usados para manipular y perturbar el desarrollo normal embriogénico en ratones, dando como resultado, evidencia que demuestra que casi cada órgano o tejido del sistema puede ser severamente afectado por AR, si el embrión es sometido por largo tiempo a su exposición. Esto comprueba una vez más que para todo se necesita un balance.

Referencias
>Carlson, M.. (2014). Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: Elsevier.
> Bastos Maia, S., Rolland Souza, A. S., Costa Caminha, M. F., Lins da Silva, S., Callou Cruz, R., Carvalho Dos Santos, C., & Batista Filho, M. (2019). Vitamin A and Pregnancy: A Narrative Review.   Nutrients ,   11 (3), 681. https://doi.org/10.3390/nu11030681

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Uribe Avila Danahi
El prefijo de epigenética "epi" significa encima y se define como encima de la secuencia de ADN y su estudio nos habla de los cambios en la función de los genes hereditarios.
Antes se pensaba que el unico culpable de las mutaciones genéticas era la secuencia de ADN de los genes hasta que se descubico la epigenética donde el ambiente es el principal modulador y va a ser dependiente de las condiciones donde nos desarrollemos (la actividad fisica , alimentación, etc) o tambien se puede alterar por uso de fármacos o interaccion con otros organismos y es por esto que incluso los gemelos tienen diferencias.
Cualquier tipo de célula tiene patrones epigenéticos y tiene dos tipos de notificaciones : la metilación del ADN y la modificación de las histonas.
La metilación es importante ya que mientras metilado esté un tramo de ADN, menos probable es que se exprese la información que contiene. La metilación es un mecanismo de defensa de la célula contra la gran cantidad de genes parásitos y defectos que se hanacumulado en el ADN a lo largo de la evolución, como si fueran virus informáticos y debe estar en balance porque cuando no es el adecuado, puede favorecer el desarrollo de enfermedades, ya que puede actuar como llaves o candados ¿Y por qué se dice que son llaves o candados? por que activan o bloquean la funcion de un gen y puede apagar  genes que son necesarios, o bien porque es insuficiente y deja activos genes parásitos.

Referencias
>Arceo-Martínez, María Teresa, Valadez-Graham, Viviana y Palomera-Sanchez, Zoraya (2020). Epigenética: candados y llaves durante la lectura del ADN.   Revista Digital Universitaria (RDU) . Vol. 21, núm. 6 noviembre-diciembre. >DOI: http://doi.org/10.22201/cuaieed.16076079e.2020.21.6.4
>Laura Elnitski, Ph.D.. (2020). Epigenética. Agosto 20, 2021, de National Human Genome Research Institute Sitio web: Epigenética | NHGRI https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Epigenetica
>Guerrero, V.. (2009). EPIGENÉTICA, LA ESENCIA DEL CAMBIO. Agosto 20,2021, de UNAM Sitio web: http://www.comoves.unam.mx/numeros/articulo/133/epigenetica-la-esencia-del-cambio

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No sé tiene un significado exacto de la  epigenética, ni el máximo alcance de este campo, pero por ahora se entiende a  la epigenética como cambios adicionales en la secuencia genética, dicho termino incluye la alteración de genes sin cambiar la secuencia de ADN, estas alteraciones pueden ser transmitidas a las células hijas, aunque al igual se ha investigado que algunos cambios pueden ser reversibles.

Entre los procesos de la epigenética encontramos la fosforilación, la acetilación, la metilación y otros, donde la metilación del ADN ha sido el proceso más rápido de estudio gracias a los avances tecnológicos. Dicho proceso consiste en retiro o adición de un grupo metil (CH3) mayormente en donde  las bases citosina se producen consecutivamente, de hecho la metilación del ADN fue comprobada por primera vez en 1983 en el cáncer humano, este hecho provocó que se siguiera de cerca el proceso.

Otro proceso importante de la epigenética es la modificación de la cromatina, la cual es modificada por sustancias cómo enzimas, formas de RNA y grupos acetil (dicho proceso le llamamos acetilación), una vez se adhieren estas sustancias se altera la estructura de la cromatina, lo cual desencadena a la expresión de diversos genes.

Al ser un campo muy joven y poco explorado, la epigenética nos podría ofrecer alternativas para tratar diversas enfermedades, tal es el caso del cáncer, algunos países como Estados Unidos llevan a cabo trabajos de epigenética donde se sientan las bases de los factores genómicos que están relacionados con esta afección, se espera que dichos estudios aborden hasta 200 tipos de cáncer. Con esto podemos decir que se ha iniciado el recorrido de un sendero inédito.

Weinhold B. (2006). Epigenetics: the science of change. Environmental health perspectives, 114(3), A160–A167. https://doi.org/10.1289/ehp.114-a160

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Saunders Martínez Samantha
El término "epigenética" fue introducido en los años cincuenta por Conrad H. Waddington, quien la concibió como “el análisis causal del desarrollo, lo que implica todas las interacciones de los genes con su medio.
Actualmente ese término se entende como la regulación génica mediada por la modificación de la estructura de la cromatina, o sea cambios heredables en la expresión génica, que ocurren sin que el ADN sufra modificaciones.
(¿Qué es epigenética?, UNAM, 2011)
Relación entre metilación y acetilación del ADN con la epigenética:
Las modificaciones pueden ocurrir por acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitinación.
Normalmente la metilación ocurre en secuencias repetidas y en sitios de virales y transposones, para mantener las células estables y así evitar células tumorales.  La metilación del ADN es fundamental para señalar qué genes deben encenderse o apagarse de manera definitiva en momentos específicos del desarrollo.
Cuando la metilación no ocurre de esa manera, se detiene la transcripción de los genes, por lo que tampoco se expresan. Esto genera una modificación en el sujeto sin que su ADN sufra alguna alteración.
Fuente:
UNAM, & Delgado-Coello, B. A. (2011, 2 marzo). ¿Qué es epigenética? Red Universitaria de aprendizaje.
Consultado en: https://www.revistaciencia.amc.edu.mx/images/revista/62_1/PDF/12_Epigenetica.pdf

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Loredo Rosales Maximiliano
La vitamina A resulta esencial para el desarrollo embrionario y fetal, pero también actúa en procesos de decrecimiento, visión, reproducción y mantenimiento tisular en la etapa postnatal (DeLuca, 2002)
Desde la década de 1930 se reconoce que la deficiencia de vitamina A durante la gestación  resulta en la muerte del feto o malformaciones congénitas. la manera en que actúa en procesos prenatales es a través de su metabolito: el acido retinoico.  Dicho acido se desempeña como molécula señalizadora de genes morfogénicos, lo que lo hace especial es que sus receptores no están situados en la membrana de la célula, sino en el núcleo.(Carlson, 2014)
Cuando el retinol se oxida se obtiene el acido retinoico. el retinol es obtenido en la dieta al consumir alimentos de origen animal  y de carotenoides (un antioxidante y provitamina contenido vegetales o frutas con una coloración roja o naranja)(NIH,2021). Algunos alimentos son las zanahorias, batatas, vegetales de hoja oscura, la carne de res, entre otros. El retinol, como precursor del acido retinoico es regulador de más de 500 genes que están implicados en procesos del desarrollo embrionario como la morfogénesis, el crecimiento, la diferenciación celular, la proliferación celular, la apoptosis y la homeostasis.
Referencias
Carlson, B. (2014). Embriología humana y biología del desarrollo, 5ta edición. Barcelona: Elsevier.
NIH (2020) Diccionario Nacional del Cáncer https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/carotenoide
DeLuca, Hector F. (2002) The Role of Vitamin A in the Mammalian Reproduction and Embryonic  Development. Annual Review of Nutrition - doi: 10.1146/annurev.nutr.22.010402.102745E

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La epigenética hace referencia a los cambios en expresión génica que no están directamente relacionados con alteraciones en la estructura del ADN. En otras palabras, existen factores ambientales que influyen en la expresión de nuestros genes sin modificarlos directamente. (National Cancer Institute, 2021)

Los procesos de metilación y acetilación son de especial relevancia para este campo debido a que pueden alterar nuestra expresión génica. La metilación particularmente consiste en la unión de un grupo metilo a la cadena de nucleótidos, lo que ocasiona que estos no se expresen al momento que la maquinaria de transcripción recorra el ADN. Este proceso efectivamente “silencia” ciertas zonas de nuestro genoma, lo que puede ocasionar cambios detrimentales en nuestra salud. (Elnitski, 2021)

Los cambios en nuestro epigenoma, como fue mencionado anteriormente, están relacionados con cambios detrimentales en la salud. Diversas líneas de investigación indican a patrones anormales de metilación ocasionados por el envejecimiento y la exposición humo de tabaco que a su vez pueden inducir diversas enfermedades relacionadas con alteraciones al genoma (Petersen, 2013)

Fuentes:
A.N. (2021) Definition of epigenetics. National Cancer Institute: NIH. Recuperado desde: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/epigenetics

Elnitski, L. (2021) Epigenetics. National Human Genome Research Institute: NIH. Recuperado desde: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Epigenetics

Petersen, K., et al. (2013) Epigenetics meets metabolomics: An epigenome-wide association study with blood serum metabolic traits. Human Molecular Genetics; DOI: 10.1093/hmg/ddt430

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El ácido retinoico es un metabolito derivado del retinol (vitamina A). Para que el retinol se convierta en ácido retinoico durante las etapas tempranas del desarrollo embrionario, este primero se debe unir a una proteína de unión RBP. El complejo conformado por retinol y la proteína RBP se unen al receptor de RBP en la membrana plasmática para acceder al citoplasma de la célula del embrión, lugar donde la acción de las enzimas retinol deshidrogenasa y posteriormente de la retinal deshidrogenasa convierten a la vitamina A en ácido retinoico.

Existe una importante relación entre el ácido retinoico y la regulación de la familia de factores de transcripción HOX, la cual se encuentra involucrada en la segmentación rostrocaudal durante el período embrionario. Generalmente, las mutaciones detrimentales de los genes HOX provocan transformaciones posteroanteriores, principalmente a lo largo del eje corporal principal. Es importante recalcar que tanto la ausencia como el exceso de vitamina A pueden ocasionar un extenso espectro de anomalías congénitas. (Carlson, 2014)

Fuentes: Carlson, B. (2014). Embriología humana y biología del desarrollo, 5ta edición. Barcelona: Elsevier.

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García González María Fernanda
Epigénetica:

¿Qué es?

(Juvenal, 2014) Es el cambio en la expresión de genes sin alteraciones en la secuencia del ADN. Implica una serie de mecanismos tales como la metilación de citosinas del ADN, el empaquetamiento del ADN a través de las modificaciones postraduccionales de las histonas y los microARNs.

Metilación del ADN

Se realiza por medio de diferentes metiltransferasas del ADN, localizada en la citosina en dinuclétidos CpG; normalmente se encuentran concentrados cerca de las regiones promotoras, es decir en donde se inicia y se regula la trascripción de genes. Como consecuencia de este proceso los genes no se transcriben o expresan (ADN → ARN).

Diversos estudios epidemiológicos asocian eventos en el período post natal precoz con patologías y comportamientos en la vida adulta; un ejemplo de estos es el vínculo materno deficiente, que se ve asociado con la descendencia de las respuestas autonómicas y endocrinas en la adultez; lo cual ocasiona que se favorezcan ciertas enfermedades como lo son la hipertensión arterial, depresión o trastornos ansiosos.

Fuente: Fontes, L. P., Jimenez, P. Q., & Iriarte, M. M. (2015). Epigenética y epilepsia. Neurologia, 30(2), 111-118.
Juvenal, G. J. (2014). Epigenética: vieja palabra, nuevos conceptos.
Bedregal, P., Shand, B., Santos, M. J., & Ventura-Juncá, P. (2010). Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo del ser humano. Revista médica de Chile, 138(3), 366-372.

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La epigenética y porque  pienso que se  pasa de fantástica

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La epigenética y porque  pienso que se  pasa de fantástica

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Loredo Rosales Maximiliano
La epigenética es la ciencia emergente que estudia la manera en como los cambios en la conducta o el ambiente afectan la manera en que se "leen" nuestros genes, el momento y lugar donde en el que ocurran estos cambios no cambiara la estructura de la molécula de ADN (CDCP, 2020)
Las modificaciones epigenéticas consisten en añadir pequeñas marcas químicas en lugares específicos, ya sea en las proteínas que interactúan con los genes (histonas) ó en los genes mismos ( Simmons, 2008 ).
De todos los mecanismos por los que funciona la epigenética el mas estudiado es la metilación del ADN, en el que el llamado grupo metilo se adhiere a las citosina en un punto especifico llamado "CpG site"  por una de las tres enzimas ADN metiltransferasas ( Simmons, 2008 ). dicha metilación actúa en el proceso de sellado genómico o impronta. Donde un gen, dependiendo del progenitor, es silenciado mientras que el otro si se expresa.
Otro ejemplo del efecto de la metilación es que tras la hambruna holandesa de invierno las mujeres que estaban gestando durante ese periodo tuvieron descendencia con metilaciones en común en ciertos genes, estas metilaciones fueron vinculadas con el aumento de posibilidad de adquirir ciertas enfermedades. (CDCP, 2020)
Me resulta muy interesante este proceso por que resulta que dichos cambios se pueden revertir. ¿Se imaginan las posibilidades? resulta que la aplicación de este conocimiento puede ir desde el diagnostico temprano de un cáncer  colorrectal (por la hipermetilación en el gen SEPT9) hasta una terapia en la que se modifiquen las marcas químicas para revertir el proceso (Laird, 2003). Si la modificación de los genes ya me sonaba a ciencia ficción la modificación epigenética va un nivel más allá, así como su nombre
Referencias:
Center of Disease Control and Prevention. What is Epigenetics? (2020, August 03). Consultado en https://www.cdc.gov/genomics/disease/epigenetics.htm#ref2
Laird P. W. (2003). The power and the promise of DNA methylation markers. Nature reviews. Cancer, 3(4), 253–266. https://doi.org/10.1038/nrc1045.
Simmons, D. (2008) Epigenetic influence and disease. Nature Education 1(1):6 consultado en https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895/#

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Lopez García Vania Ileana
Antes que nada, considero importante marcar la diferencia entre dos conceptos básicos, retinol y ácido retinoico, el primero, también conocido como vitamina A, es un compuesto lipófilo (que mantiene una fuerte afinidad con los lípidos) estrechamente relacionado con procesos importantes del desarrollo embrionario como la organogénesis, la diferenciación y crecimiento celular, y otros mecanismos de autorregulación celular como la homeostasis, esto debido a que es regulador de los genes encargados de dichos procesos; por otro lado, el ácido retinoico, es un metabolito del retinol (producido por actividad oxidativa); además, junto con FGF8 (fibroblast growth factor 8) y WNT3A, durante los primeros estadios del desarrollo embrionario, cumple la importante función de regular los límites de cada somita (estructuras segmentadas y formadas a cada lado del tubo neural, que entre otras cosas, se encargar de dar origen a las células que formaran las vértebras y costillas).

Así pues, la deficiencia o exceso de estos elementos, puede causar alteraciones graves durante el desarrollo embrionario e inclusive en la etapa postnatal.

Fuentes consultadas:

·         Bruce, C. (2019). Embriología humana y biología del desarrollo (6.a ed.). Elsevier España, S.L.U.

·         Jiménez, E., & Carreño, A. (2014). Retinoic acid in embryonic development. Sal y Soc Uptc. https://revistas.uptc.edu.co

·         PhD, T. S. W. (2019). Langman. Embriología médica (Fourteenth ed.). LWW.

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Lopez García Vania Ileana
La palabra “Epigenética” deriva del griego y se traduce como "Por encima del genoma".

Se entiende como la ciencia que estudia los cambios hereditarios causados por el encendido y apagado de genes a causa de factores externos al organismo (ambiente), esto, sin alterar la secuencia de ADN de un organismo.

Se ha descubierto, que, a lo largo de la vida de una persona, el epigenoma se modifica, por ejemplo, el epigenoma de las neuronas se modifica hasta la adolescencia y después de esa etapa, generalmente, se mantiene estable, pero al llegar a los 60 años comienza a cambiar de nuevo, pero en este caso, el cambio es degenerativo.

La epigenética, también se refiere a los mecanismos celulares que alteran, precisamente, la expresión de los genes. Uno de los mecanismos epigenéticos mas importante, es la metilación del ADN, y sucede cuando un grupo metilo se adhiere en puntos específicos de la secuencia de ADN gracias a la influencia de ciertas enzimas.

Un dato bastante interesante, es que se ha comprobado que la metilación del ADN está estrechamente ligada con el envejecimiento, pues a medida que un individuo se desarrolla, los grupos metilos disminuyen y las células comienzan a deteriorarse, en el ejemplo anterior, las neuronas dejarían de producir neurotransmisores como respuesta de metilación deficiente.

Fuentes consultadas:

·         Mothelet, v. (2009). Epigenética, la esencia del cambio. ¿cómo ves?, 133, 10-14.http://www.comoves.unam.mx/numeros/indice/133

·         Epigenética. (s. F.). Senesciencia. Recuperado 28 de enero de 2021, de http://www.ub.edu/senesciencia/noticia/epigenetica-2/

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García González María Fernanda
Primeramente me gustaría mencionar que el retinol (Vitamina A) y el ácido retinoico (metabolito del retinol) son esenciales para el desarrollo embrionario. Tanto el exceso como la deficiencia de la vitamina A pueden causar malformaciones graves en la cara, los ojos, el rombencéfalo, los miembros y el sistema urogenital.
Ácido retinoico

Es el retinoide biológico más potente, se elabora y se utiliza en regiones específicas durante momentos prenatales y posnatales. Pero antes de ser ácido retinoico entra como vitamina A en el embrión en forma de retinol y este se adhiere  a ciertos receptores de la superficie celular, una vez liberado de ese complejo entra en el citoplasma y se une a la proteína de unión al retinol celular; en el citoplasma el retinol es convertido enzimáticamente en retinaldehído y finalmente en ácido retinoico. Actúa como factor de transcripción cuando el ácido retinoico y un receptor heterodímero se une a un RARE en el ADN en la región potenciadora de un gen y controla el producto génico.
Relación con los genes Hox:

Genes Hox: Cuando hay una expresión alterada de estos genes, ya sea exceso o insuficiencia de ácido retinoico, puede dar lugar a trastornos graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural faríngea.

Fuente: Bruce M. C. (2020). 6a Ed. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: ElsevierSaunders.

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Epigenética. Almaguer Valadez Mauricio Esteban

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Epigenética. Almaguer Valadez Mauricio Esteban

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Según Shaw J. (2017) la epigenética gobierna si los genes se encienden o apagan, además muestra como las condiciones ambientales pueden influenciar en la expresión genética.(Sin cambiar el material genético, es por eso que es epi-)

Un punto interesante es que actualmente se habla que el  humano tiene un "epigenoma" que es una serie de marcadores químicos que el ADN acumula durante el desarrollo, estos marcadores determinan que tanto nuestros genes se expresarán.

La relación epigenética-ambiente es clara, por ejemplo, las experiencias de la infancia pueden modificar esos marcadores químicos del epigenoma.

Esta idea se aterriza cuando se presentan gemelos (con la misma información genética) que expresan diferente comportamiento, habilidades, etc.

El epigenoma se puede afectar tanto negativamente (exposición a toxinas) como positivamente (aprendizaje).

Somos lo que comemos debido a que  nuestro estilo de vida, en este caso la dieta, afectrará la expresión de los genes, haciéndose evidente una vez más la epigenética.

Referencia: Center on the developing child. Harvard University (2019).

Infografía completa en: https://developingchild.harvard.edu/resources/what-is-epigenetics-and-how-does-it-relate-to-child-development/#graphic-text

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Center on the Developing Child at Harvard University

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New scientific research shows that environmental influences can actually affect whether and how genes are expressed. In fact, scientists have discovered that early experiences can determine how genes are turned on and off and even whether some are expressed at all. Thus, the old ideas that genes are "set in stone" or that they alone determine development have been disproven. Nature vs. Nurture is no longer a debate-it's nearly always both!

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Working Paper 10: Early Experiences Can Alter Gene Expression and Affect Long-Term Development
This in-depth working paper explains how genes and the environment interact, and gives recommendations for ways that caregivers and policymakers can effectively respond to the science.

During development, the DNA that makes up our genes accumulates chemical marks that determine how much or little of the genes is expressed. This collection of chemical marks is known as the " epigenome." The different experiences children have rearrange those chemical marks. This explains why genetically identical twins can exhibit different behaviors, skills, health, and achievement.

Correcting Popular Misrepresentations of Science

Until recently, the influences of genes were thought to be set, and the effects of children's experiences and environments on brain architecture and long-term physical and mental health outcomes remained a mystery. That lack of understanding led to several misleading conclusions about the degree to which negative and positive environmental factors and experiences can affect the developing fetus and young child. The following misconceptions are particularly important to set straight.

Contrary to popular belief, the genes inherited from one's parents do not set a child's future development in stone.
Variations in DNA sequences between individuals certainly influence the way in which genes are expressed and how the proteins encoded by those genes will function. But that is only part of the story-theenvironment in which one develops, before and soon after birth, provides powerful experiences that chemically modify certain genes which, in turn, define how much and when they are expressed. Thus, while genetic factors exert potent influences, environmental factors have the ability to alter the genes that were inherited.

Although frequently misunderstood, adverse fetal and early childhood experiences can-and do-lead to physical and chemical changes in the brain that can last a lifetime.
Injurious experiences, such as malnutrition, exposure to chemical toxins or drugs, and toxic stress before birth or in early childhood are not "forgotten," but rather are built into the architecture of the developing brain through the epigenome. The "biological memories" associated with these epigenetic changes can affect multiple organ systems and increase the risk not only for poor physical and mental health outcomes but also for impairments in future learning capacity and behavior.

Despite some marketing claims to the contrary, the ability of so-called enrichment programs to enhance otherwise healthy brain development is not known.
While parents and policymakers might hope that playing Mozart recordings to newborns will produce epigenetic changes that enhance cognitive development, there is absolutely no scientific evidence that such exposure will shape the epigenome or enhance brain function. What research has shown is that specific epigenetic modifications do occur in brain cells as cognitive skills like learning and memory develop, and that repeated activation of brain circuits dedicated to learning and memory through interaction with the environment, such as reciprocal "serve and return" interaction with adults, facilitates these positive epigenetic modifications. We also know that sound maternal and fetal nutrition, combined with positive social-emotional support of children through their family and community environments, will reduce the likelihood of negative epigenetic modifications that increase the risk of later physical and mental health impairments.

The epigenome can be affected by positive experiences, such as supportive relationships and opportunities for learning, or negative influences, such as environmental toxins or stressful life circumstances, which leave a unique epigenetic "signature" on the genes. These signatures can be temporary or permanent and both types affect how easily the genes are switched on or off. Recent research demonstrates that there may be ways to reverse certain negative changes and restore healthy functioning, but that takes a lot more effort, may not be successful at changing all aspects of the signatures, and is costly. Thus, the very best strategy is to support responsive relationships and reduce stress to build strong brains from the beginning, helping children grow up to be healthy, productive members of society.

For more information: Early Experiences Can Alter Gene Expression and Affect Long-Term Development: Working Paper No. 10.

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What is Epigenetics? The Answer to the Nature vs. Nurture Debate

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Scientific research shows that experiences can affect whether and how genes are expressed. Nature vs. Nurture is no longer a debate-it's nearly always both!

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¿Serán lo mismo el retinol que el ácido retinoico?

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¿Serán lo mismo el retinol que el ácido retinoico?

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ALMAGUER VALADEZ MAURICIO ESTEBAN
¿Cómo es el mecanismo por el cual el retinol se vuelve ácido retinoico?

1. La vitamina A entra al embrión como retinol.
2. EL retinol se une a una proteína de unión al retinol.
3. Se adhiere a receptores en la superficie celular.
4. Retinol es liberado del complejo, entra al citoplasma.
5. Se une a una proteína de unión al retinol celular (CRBP I).
6. En citoplasma se convierte en RETINALDEHÍDO (por enzima retinal deshidrogenasa).
7. Por medio de otra reacción a ÁCIDO RETINOICO.
8. Se libera del CRABP ,  ÁCIDO RETINOICO entra al núcleo.
9. Se une a un heterodímero:  1. Receptor del  ácido retinoico alfa, beta o gama y 2. receptor X retinoide.
10. Ácido retinoico y heterodimero (1 y 2) se unen a un elemento de respuesta al ácido retinoico en el ADN (en región potenciadora).

¿Cómo actúa?
Al unirse al ADN actúa como un FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN, controlando los genes.
Sus objetos son algunos GENES Hox.

¿Quá pasa cuando hay cantidades insuficientes o excesivas?
Hay transtornos en la organización de romboencéfalo, y cresta neural faríngea.

REFERENCIAS:
Bruce M. Carlson. (2020). 6a Ed. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. España: Elsevier
Saunders.

Recomiendo este artículo de la revista Cell:
https://www.cell.com/current-biology/pdf/S0960-9822(07)02439-6.pdf