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Carlo d'Asburgo ereditò un impero vastissimo, diventò in pochi anni il sovrano di territori molto estesi e governò, oltre al Regno di Spagna, su gran parte dell'Europa.

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Ferdinando era il nonno materno di Carlo e da lui ereditò il trono di Spagna. Sua moglie era Isabella di Castiglia.

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Maria era la nonna paterna di Carlo e da lei ereditò la corona dei Paesi Bassi.

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Carlo potè candidarsi al trono imperiale che, da molto tempo, veniva assegnato a un membro della famiglia degli Asburgo. Nel 1519 diventò imperatore del Sacro romano impero con il nome di Carlo V.

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Governò su Austria, Germania, Ungheria, Boemia, Paesi Bassi, Spagna, Regno di Napoli, di Sicilia e di Sardegna.

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Gli equilibri europei furono scombussolati dall'ambizione di Carlo di creare un impero universale e un'unità religiosa cattolica in Europa, ebbe però problemi con la diffusione della Riforma.

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Francesco, pur essendo cattolico come Carlo, si schierò con i principi protestanti tedeschi e con gli Ottomani, per contrastare il suo potente avversario Carlo, che per la Francia, ormai del tutto accerchiata, rappresentava una minaccia.

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Cominciò una lunga serie di guerre per il dominio europeo che avvennero principalmente in Italia e nei Paesi Bassi e che si prolungarono per oltre tre decenni.

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Il Ducato di Milano, assegnato alla Francia nella pace di Noyon, rendeva difficoltosi i collegamenti tra i vari domini imperiali, che dunque volevano impossessarsi del Ducato.

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Nella Battaglia di Pavia, l'esercito francese fu nettamente sconfitto dalle truppe imperiali.

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Francesco fu fatto prigioniero, ma tornato libero, promosse la Lega di Cognac, alleanza con Papa Clemente VII e con gli stati italiani, Firenze e Venezia, che si opponevano all'imperatore.

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Gli imperiali calarono su Roma, che venne conquistata e saccheggiata nel 1527.

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Venne firmata da Carlo V e Francesco I, con lo scopo di riportare la situazione a prima della guerra, salvo che sul trono di Milano tornarono gli Sforza.

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La Francia riconosce il predominio di Carlo V sulla penisola in cambio del controllo della Borgogna.

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Carlo V abdicò decidendo di dividere il suo regno in due e non continuò il suo progetto di restaurare l'unità politica e religiosa.

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Carlo lasciò a suo fratello la corona imperiale, l'Ungheria, la Boemia e l'Austria.

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Carlo lasciò a suo figlio la Spagna, i Paesi Bassi, i possedimenti italiani e le colonie americane.

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Firmata da Francia e Spagna, si raggiunse un equilibrio che durò quasi un secolo.

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Gli stati ancora indipendenti finirono sotto il controllo della Spagna, come la Repubblica di Genova e Firenze.

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Fu l'unico stato che rimase fuori dall'influenza spagnola, sfuggendo a un colpo di Stato, poi fallito, nel 1618.

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Il Ducato, appartenente ai francesi, venne restituito a Emanuele Filiberto di Savoia, che aveva combattuto schierato con gli spagnoli, due anni prima.

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Emanuele spostò la capitale da Chambery, a Torino, che entrò a pieno titolo tra gli stati italiani.