# data[].attributes.body
Filo Apicomplexa
Classe Sporozoa
Subclasse Coccidiia
Ordem Eucoccidiida
Subordem Haemosporina
Família Plasmodiidae
Gênero Plasmodium

Link: http://lineu.icb.usp.br/~farmacia/ppt/Malaria_2013.pdf

# data[].attributes.headline
Ciclo de Vida no ser humano (esquizogonia)

# data[].attributes.subject
Ciclo de Vida no ser humano (esquizogonia)

# data[].attributes.body
1. Ciclo de vida exoeritrocítico:  Picada do mosquito Anopheles, inoculação de esporozoítos diretamente no sangue do hospedeiro. Esporozoítos seguem para o fígado, onde amadurecem e se tornam esquizontes, que, ao se romperem, liberam merozoítos.

2. Ciclo de vida eritrocítico: Merozoítos infectam os eritrócitos, parasito se multiplica de forma assexuada. Destes merozoítos, alguns se diferenciam em trofozoítos em estágio de anel, enquanto outros amadurecem pra esquizontes (que se rompem novamente, liberando merozoítos). Tais trofozoítos se diferenciam em gametócitos masculinos e femininos.

https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/protozo%C3%A1rios-extraintestinais/mal%C3%A1ria

# data[].attributes.body
Ao picar o hospedeiro intermediário (nesse caso, o ser humano) e realizar hematofagia, o mosquito Anopheles ingere os gametócitos masculinos e femininos (microgametócitos e macrogametócito, respectivamente).
No estômago do mosquito os microgametas penetram nos macrogametas, formando zigotos, que ao evoluírem para oocinetes, tornando-se alongados e móveis, migram para a parede do intestino médio do Anopheles e se transformam em oocistos.
Ao crescerem e se romperem, os oocistos liberam esporozoítos, que se deslocam para as glândulas salivares, sendo inoculados em um outro hospedeiro humano.
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/protozo%C3%A1rios-extraintestinais/mal%C3%A1ria

# data[].attributes.attachment_link.description
Protozoário causador da malária. A doença é transmitida pelos mosquitos do gênero Anopheles e ocorre principalmente nas zonas equatoriais e tropicais do globo, sendo considerada a doença parasitária de maior letalidade mundial. No Brasil, ocorrem dezenas de milhares de casos de malária por ano, e 99% se localizam na Amazônia.

# data[].attributes.body
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/multimedia/figure/inf_plasmodium_life_cycle_pt

# data[].attributes.body
Parte 1

# data[].attributes.attachment_link.title
Malaria Lifecycle Part 1: Human Host (2016)

# data[].attributes.body
Parte 2

# data[].attributes.attachment_link.title
Malaria Lifecycle Part 2: Mosquito Host (2016)

# data[].attributes.body
Plasmodium vivax
Plasmodium falciparum
Plasmodium malariae
Plasmodium ovale

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Cives
Centro de Informao em Sade para Viajantes

Malria Fernando S. V. Martins, Terezinha Marta P.P. Castieiras & Luciana G. F. Pedro A malria uma doena infecciosa potencialmente grave, causada por parasitas (protozorios do gneroPlasmodium) que so transmitidos de uma pessoa para outra pelapicada de mosquitos do gnero Anopheles. um problema importante em viagens para reas de risco de transmisso e a principal preocupao dos viajantes atendidos peloCives. No esto disponveis vacinas contra malria.
A malria, em condies naturais, transmitida por fmeas de mosquitos do gneroAnopheles. O principal transmissor na Regio Amaznica oAnopheles darlingi, que tem como criadouro grandes colees de gua. OAnopheles aquasalis, que se prolifera em colees de gua salobra,predomina sobre oA. darlingi na faixa litornea, inclusive no Rio de Janeiro. Estes mosquitos tem maior atividade durante a noite, do crepsculo ao amanhecer e, geralmente picam no interior das habitaes. A transmisso mais comum no interior das habitaes, em reas rurais e semi-rurais, mas pode ocorrer em reas urbanas principalmente na periferia. Em locais comaltitudes superiores a 2000 metros, no entanto, o risco de aquisio demalria pequeno. A malria causada por protozorios do gneroPlasmodium. Quatro espcies podem produzir a infeco -Plasmodium falciparum,Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale. O P. ovale ocorre apenas na frica e, raramente, no Pacfico Ocidental. OP. falciparum o que causa a malria mais grave, podendo ser fatal. O risco maior de aquisio demalria no interior das habitaes, embora a transmisso tambm possa ocorrer ao ar livre. Como osPlasmodium esto presentes na circulao sanginea durante a infeco, a transmisso damalria tambm pode ocorrer a partir de transfuses de sangue, de transplantes de rgos, da utilizao compartilhada de seringas por usurios de drogas endovenosas ou da gestante para o filho (malria congnita) antes ou durante o parto. Transmisso Cerca de 40% da populao mundial vive em reas com risco de transmisso de malria, resultando em no menos que 300 milhes de pessoas infectadas no mundo a cada ano, mais de 90% em pases africanos, com um nmero de mortes entre 1 e 1,5 milhes. A transmisso ocorremais de 100 pases da Amrica do Norte (Mxico), Amrica Central, Amrica do Sul (principalmente na Bacia Amaznica), Caribe (Repblica Dominicana e Hait), frica, sia (Subcontinente Indiano, Sudeste Asitico e Oriente Mdio), Europa Oriental e Oceania. O risco de aquisio demalria no uniforme dentro de um mesmo pas e, freqentemente, desigual para locais situados em uma mesma regio, alm de sofrer variaes com as estaes do ano e ao longo do tempo. A situao damalria parece estar piorando, especialmente nas "fronteiras" de desenvolvimento econmico da Amrica do Sul e do Sudeste da sia. Os problemas so mais graves em reas de conflitos armados e de deslocamentos de refugiados.
No Brasil, a existncia de malria (febres ters e quarts) registrada de forma espordica pelo menos desde 1587. A partir da dcada de 1870, com o incio da explorao da borracha na Regio Amaznica, torna-se um grande problema de Sade Pblica. A explorao da borracha atraiu dezenas de milhares de imigrantes provenientes do Nordeste, que foram sistematicamente dizimados pelamalria. No Sudeste do pas, na mesma poca, a transmisso crescia acentuadamente na Baixada Fluminense e no Vale do Paraba, uma vez que a abolio da escravatura, e o conseqente colapso da aristocracia rural cafeeira, fez cessar os pequenos trabalhos de combatemalria, para os quais contribua a mo de obra escrava. No sem razo, no incio do sculo vinte, amalria ocorria praticamente em todo o territrio brasileiro.
Riscos

Riscos no Brasil
Nmero de casos por UF: 2002 - 2011*
* dados sujeitos reviso
Fonte: MS - SVS, 2013.
Em meados da dcada de 40, estimava-se que no pas, para uma populao de 55 milhes de habitantes, ocorriam entre 4 e 8 milhes de casos de malria por ano resultando em cerca de 80 mil bitos. O incio do emprego extensivo do DDT a partir de 1947, tornou possvel em menos de uma dcada a reduo do nmero casos para 249 mil por ano. Em 1970 foram registrado 52 mil casos, o menor nmero desde o incio da aplicao do DDT, a quase totalidade na Regio Amaznica. A partir de ento a situao damalria comea progressivamente a se agravar e, em 1999, foram registrados 635.646 casos na Regio Amaznica. A migrao interna, relacionada aos projetos agropecurios, construo de rodovias e hidroeltricas e s atividades de garimpo e minerao desenvolvidos na Regio Amaznica, foi o principal fator responsvel pelo agravamento. Este movimento migratrio desordenado dificultou o controle damalria, permitindo um enorme afluxo de pessoas no-imunes para reas de alta transmisso. Alm disto, permite o refluxo de indivduos com a infeco para regies onde a transmisso damalria fora interrompida possibilitando, eventualmente, sua reintroduo.

Atualmente, a transmisso da malria no Brasil est basicamente restrita Amaznia Legal (Acre, Amap, Amazonas, Maranho, Mato Grosso, Par, Rondnia, Roraima, Tocantins) [Tabela 1]. Em 2006, os municpios de Cruzeiro do Sul (AC), Manaus (AM) e Porto Velho (RO) foram responsveis por 22,59 % do total de casos de malria da Amaznia. Nas cidades desta Regio pode haver transmisso significativa, mesmo em algumas das capitais dos Estados, como vem acontecendo com freqncia na periferia de Manaus e Porto Velho. No entanto, em Belm, So Luiz (situada fora da Regio Amaznica), Cuiab e Palmas o risco quase inexistente.

Nos Estados fora da Regio Amaznica, o risco de transmisso local (autctone) pequeno ou no existente e a quase totalidade dos casos de malria registrada importada da Amaznia Legal ou de outros pases, principalmente da frica. Como, em geral, no possvel eliminar osAnopheles nas reas onde a transmisso j foi interrompida, existe o risco de ocorrereventualmente reintroduo da malria [Tabela 2].

MALRIA - REGIO EXTRA-AMAZNICA
Nmero de casos autctones por UF: 1999 2007*

* dados sujeitos reviso
Fonte: MS - SVS, 2008.

O viajante deve adotar, portanto, as medidas de proteo contra infeces transmitidas por insetos, que so as mesmas empregadas contra afebre amarela e o dengue. A transmisso destas doenas pode ocorrer ao ar livre ou no interior das habitaes. Em razo disto, o viajante deve procurar hospedar-se em locais que disponham de ar-condicionado, com telas protetoras contra mosquitos, ou utilizar mosquiteiros impregnados compermetrina e, nos ambientes onde for dormir, inseticida em aerosol (emhiptese alguma empregar na pele). No existe comprovao da eficcia do uso de vitaminas do complexo B ou de plulas de alho na profilaxia damalria (ou de qualquer outra doena transmitida por vetores). Alm disto, deve usar roupas impregnadas com substncias base de permetrina ou deltametrina e, sempre que possvel, calas e camisas de manga comprida. Nas reas expostas do corpo deve utilizarrepelentes contra insetos base de dietiltoluamida (DEET). A concentrao habitualmente indicada de 30-35% (mximo de 50%) para qualquer idade, pois o uso de preparaes com concentraes mais baixas torna necessrio repetir a aplicao a intervalos de tempo mais curtos, para assegurar eficcia. No parece haver justificativa para o uso de concentraes mais baixas de DEET em crianas (10-15%) no intuito de minimizar a toxicidade (risco questionvel de induzir convulses).Os repelentes base de icaridina [= picaridina] podem ser uma alternativa eficaz (inclusive em relao aos carrapatos) ao DEET e so amplamente utilizados em outros pases desde 1998. Parecem ter efeito protetor semelhante ao DEET, embora se tenha menos informao sobre a eficcia desta droga nas diferentes espcies de mosquitos potencialmente transmissores da . Preparaes de icaridina a 20% tm efeito protetor prolongado e comparvel ao DEET 30-35% e podem ser uma alternativa em crianas ou adultos.malria

No obstante todas as medidas de preveno, inclusive a utilizao de medicamentos profilticos, o viajante pode contrair malria. O viajante que passou por uma rea de risco paramalria e que apresentefebre, durante ou aps a viagem, deve procurar rapidamente umServio de Sade para esclarecimento diagnstico. importante observar que, como as reas de transmisso podem ser as mesmas, alm demalria, sempre deve ser afastado o diagnstico defebre amarela, e investigada a possibilidade de dengue. O uso de medicamentos profilticos (quimioprofilaxia) est indicado para pessoas que se dirigem para reas com risco de transmisso de malria, principalmente se vo ficar sem acesso aos Servios de Sade em at 24 horas. O emprego da quimioprofilaxia no deve ser feito sem prescrio mdica especializada. A seleo das drogas para o esquema profiltico mais adequado para uma determinada rea depende do grau do risco existente, das espcies de Plasmodium predominantes e da sua resistncia s drogas, e do risco de efeitos colaterais. Drogas como a cloroquina e amefloquina, podem ter efeitos colaterais importantes ou serem ineficazes, se tomadas em doses e por perodos inadequados. A cloroquina pode agravar as manifestaes de psorase, e ocorre resistncia doPlasmodium falciparum a essa droga na maioria das reas de transmisso. A mefloquina, uma opo para reas onde ocorre resistncia cloroquina, no pode ser utilizada por crianas com peso menor do que cinco quilos e durante o primeiro trimestre de gravidez. Alm disso, est contra-indicada em pessoas com antecedentes de epilepsia, distrbios psiquitricos, alteraes de conduo cardaca (arritmias), em uso de beta-bloqueadores ou que exeram atividades que necessitem coordenao e discriminao espacial (como pilotos de avio). A quimioprofilaxia deve, em geral, ser iniciada uma a duas semanas antes da entrada em rea de transmisso, para a deteco de possveis efeitos colaterais, e mantida por quatro semanas aps o retorno.

Medidas de proteo individual

O risco de malria depende do itinerrio e da durao da viagem.No existem vacinas disponveis contra a malria. Para estar o mais protegido possvel, o viajante deve estar informado sobre os riscos de aquisio da doena, empregar medidas de proteo adequadas e estar ciente quetodos os mtodos de preveno podem falhar. A transmisso de malria ocorre em reas que, em geral, tambm so de risco potencial parafebre amarela (avacina deve estar atualizada) e tambm para dengue.

importante investigar a hiptese de malria em toda pessoa que tenha sido exposta ao risco de infeco - comumente viagem a uma rea de transmisso - e apresente qualquer tipo de febre. A confirmao do diagnstico em um indivduo com suspeita demalria uma emergncia mdica e um teste laboratorial adequado deve ser realizado o mais rpido possvel. O exame padro para a confirmao do diagnstico demalria a visualizao dos parasitas em lminas de sangue perifrico (distenso ou gota espessa) preparadas com a utilizao de um corante (como o Giemsa). O intervalo de tempo entre a colheita de sangue e a observao ao microscpio de cerca de 20 minutos para a distenso e de 1 hora e 20 minutos para a gota espessa. A quimioprofilaxia, ainda que possa aumentar o perodo de incubao, de modo algum mascara as manifestaes clnicas da malria ou torna mais difcil a confirmao do diagnstico. A identificao correta da espcie de Plasmodium infectante fundamental para o tratamento adequado da pessoa doente. Alm disto, em reas no endmicas, a confirmao importante para a adoo de medidas que reduzam o risco de reintroduo da doena. A comprovao do diagnstico demalria no afasta a possibilidade defebre amarela, uma vez que as reas de transmisso, em geral, so as mesmas. Pelo mesmo motivo, a confirmao do diagnstico defebre amarela no exclui a possibilidade de malria. Na ltima dcada foram desenvolvidos testes rpidos de confirmao diagnstica, com base na deteco de antgenos parastrios. Embora alguns destes mtodos sejam promissores, nenhum parece, ainda, ser uma alternativa razovel para o mtodo clssico na confirmao ou excluso do diagnstico individual demalria, por no serem suficientemente sensveis e especficos. OCives no recomenda utilizao de testes rpidos pelos viajantes para confirmar ou excluir o diagnstico demalria, uma vez que nestas circunstncias os resultados so completamente no confiveis.
Manifestaes
Diversos medicamentos (mefloquina, artemisinina, quinina, cloroquina etc.), geralmente utilizados em associao, esto disponveis e a malria pode ser tratada com sucesso, especialmente quando a teraputica iniciada precocemente e for adequada espcie infectante. O retardo do tratamento ou a teraputica direcionada para a espcie dePlasmodium incorreta pode ter conseqncias graves. Amalria, quando no for corretamente diagnosticada e prontamente tratada, pode evoluir com anemia, ictercia (olhos amarelados, semelhante ao que ocorre nashepatites e naleptospirose) e, a infeco peloPlasmodium falciparum, pode resultar em funcionamento inadequado de rgos vitais (rins, pulmes e crebro) e levar ao coma e morte. Grvidas e crianas esto sob risco maior de desenvolver formas graves demalria.

O desenvolvimento das manifestaes da malria, em geral, ocorre entre 9 e 40 dias (perodo de incubao) aps a picada de um mosquito infectado, dependendo da espcie dePlasmodium. Podem, no entanto, surgir meses ou, eventualmente anos, depois da sada de uma rea de transmisso demalria. As manifestaes iniciais sofebre, sensao de mal estar, dor de cabea, dor muscular, cansao e calafrios. Nas fases iniciais, comum que o viajante confunda as manifestaes damalria com as das viroses respiratrias("gripe").

Confirmao do diagnstico

O viajante que est ou que tenha passado em uma rea de risco para malria e que apresente febre , durante ou aps a viagem, deve procurar rapidamente um Servio de Sade para esclarecimento diagnstico. um mito bastante difundido a idia de que "no se sabe tratar malria" em pases desenvolvidos ou em reas no endmicas. Ao contrrio, em lugares como Londres, Paris, Nova Iorque existem hospitais plenamente capacitados a diagnosticar e tratar malria, em geral com recursos superiores aos que so encontrados em reas de transmisso. Da mesma forma, em cidades como Rio de Janeiro e So Paulo existem hospitais com igual capacidade para diagnstico e tratamento da malria . De uma forma geral, sempre que possvel, deve-se procurar atendimento nos Hospitais Universitrios e, na ausncia destes, nos Hospitais Militares mais prximos do local de adoecimento, pois habitualmente so as unidades com maior experincia no diagnstico e no tratamento dos casos de malria .

Tratamento

Atualizado em 20/08/2013, 09:34 h

Cives

Os textos disponveis no Cives so, exclusivamente, para uso individual. O contedo das pginas no pode ser copiado, reproduzido, redistribudo ou reescrito, no todo ou em parte, por qualquer meio, sem autorizao prvia.
Crditos: Cives - Centro de Informao em Sade para Viajantes

# data[].attributes.attachment_link.description
Cives Centro de Informao em Sade para Viajantes Malria Fernando S. V. Martins, Terezinha Marta P.P. Castieiras & Luciana G. F. Pedro A malria uma doena infecciosa potencialmente grave, causada por parasitas (protozorios do gneroPlasmodium) que so transmitidos de uma pessoa para outra pelapicada de mosquitos do gnero Anopheles.

# data[].attributes.body
Estas espécies são normalmente encontradas em símios, porém já foram detectadas em seres humanos:
Plasmodium knowlesi
Plasmodium simium
Plasmodium cynolmogi

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Cives
Centro de Informao em Sade para Viajantes

Malria Fernando S. V. Martins, Terezinha Marta P.P. Castieiras & Luciana G. F. Pedro A malria uma doena infecciosa potencialmente grave, causada por parasitas (protozorios do gneroPlasmodium) que so transmitidos de uma pessoa para outra pelapicada de mosquitos do gnero Anopheles. um problema importante em viagens para reas de risco de transmisso e a principal preocupao dos viajantes atendidos peloCives. No esto disponveis vacinas contra malria.
A malria, em condies naturais, transmitida por fmeas de mosquitos do gneroAnopheles. O principal transmissor na Regio Amaznica oAnopheles darlingi, que tem como criadouro grandes colees de gua. OAnopheles aquasalis, que se prolifera em colees de gua salobra,predomina sobre oA. darlingi na faixa litornea, inclusive no Rio de Janeiro. Estes mosquitos tem maior atividade durante a noite, do crepsculo ao amanhecer e, geralmente picam no interior das habitaes. A transmisso mais comum no interior das habitaes, em reas rurais e semi-rurais, mas pode ocorrer em reas urbanas principalmente na periferia. Em locais comaltitudes superiores a 2000 metros, no entanto, o risco de aquisio demalria pequeno. A malria causada por protozorios do gneroPlasmodium. Quatro espcies podem produzir a infeco -Plasmodium falciparum,Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale. O P. ovale ocorre apenas na frica e, raramente, no Pacfico Ocidental. OP. falciparum o que causa a malria mais grave, podendo ser fatal. O risco maior de aquisio demalria no interior das habitaes, embora a transmisso tambm possa ocorrer ao ar livre. Como osPlasmodium esto presentes na circulao sanginea durante a infeco, a transmisso damalria tambm pode ocorrer a partir de transfuses de sangue, de transplantes de rgos, da utilizao compartilhada de seringas por usurios de drogas endovenosas ou da gestante para o filho (malria congnita) antes ou durante o parto. Transmisso Cerca de 40% da populao mundial vive em reas com risco de transmisso de malria, resultando em no menos que 300 milhes de pessoas infectadas no mundo a cada ano, mais de 90% em pases africanos, com um nmero de mortes entre 1 e 1,5 milhes. A transmisso ocorremais de 100 pases da Amrica do Norte (Mxico), Amrica Central, Amrica do Sul (principalmente na Bacia Amaznica), Caribe (Repblica Dominicana e Hait), frica, sia (Subcontinente Indiano, Sudeste Asitico e Oriente Mdio), Europa Oriental e Oceania. O risco de aquisio demalria no uniforme dentro de um mesmo pas e, freqentemente, desigual para locais situados em uma mesma regio, alm de sofrer variaes com as estaes do ano e ao longo do tempo. A situao damalria parece estar piorando, especialmente nas "fronteiras" de desenvolvimento econmico da Amrica do Sul e do Sudeste da sia. Os problemas so mais graves em reas de conflitos armados e de deslocamentos de refugiados.
No Brasil, a existncia de malria (febres ters e quarts) registrada de forma espordica pelo menos desde 1587. A partir da dcada de 1870, com o incio da explorao da borracha na Regio Amaznica, torna-se um grande problema de Sade Pblica. A explorao da borracha atraiu dezenas de milhares de imigrantes provenientes do Nordeste, que foram sistematicamente dizimados pelamalria. No Sudeste do pas, na mesma poca, a transmisso crescia acentuadamente na Baixada Fluminense e no Vale do Paraba, uma vez que a abolio da escravatura, e o conseqente colapso da aristocracia rural cafeeira, fez cessar os pequenos trabalhos de combatemalria, para os quais contribua a mo de obra escrava. No sem razo, no incio do sculo vinte, amalria ocorria praticamente em todo o territrio brasileiro.
Riscos

Riscos no Brasil
Nmero de casos por UF: 2002 - 2011*
* dados sujeitos reviso
Fonte: MS - SVS, 2013.
Em meados da dcada de 40, estimava-se que no pas, para uma populao de 55 milhes de habitantes, ocorriam entre 4 e 8 milhes de casos de malria por ano resultando em cerca de 80 mil bitos. O incio do emprego extensivo do DDT a partir de 1947, tornou possvel em menos de uma dcada a reduo do nmero casos para 249 mil por ano. Em 1970 foram registrado 52 mil casos, o menor nmero desde o incio da aplicao do DDT, a quase totalidade na Regio Amaznica. A partir de ento a situao damalria comea progressivamente a se agravar e, em 1999, foram registrados 635.646 casos na Regio Amaznica. A migrao interna, relacionada aos projetos agropecurios, construo de rodovias e hidroeltricas e s atividades de garimpo e minerao desenvolvidos na Regio Amaznica, foi o principal fator responsvel pelo agravamento. Este movimento migratrio desordenado dificultou o controle damalria, permitindo um enorme afluxo de pessoas no-imunes para reas de alta transmisso. Alm disto, permite o refluxo de indivduos com a infeco para regies onde a transmisso damalria fora interrompida possibilitando, eventualmente, sua reintroduo.

Atualmente, a transmisso da malria no Brasil est basicamente restrita Amaznia Legal (Acre, Amap, Amazonas, Maranho, Mato Grosso, Par, Rondnia, Roraima, Tocantins) [Tabela 1]. Em 2006, os municpios de Cruzeiro do Sul (AC), Manaus (AM) e Porto Velho (RO) foram responsveis por 22,59 % do total de casos de malria da Amaznia. Nas cidades desta Regio pode haver transmisso significativa, mesmo em algumas das capitais dos Estados, como vem acontecendo com freqncia na periferia de Manaus e Porto Velho. No entanto, em Belm, So Luiz (situada fora da Regio Amaznica), Cuiab e Palmas o risco quase inexistente.

Nos Estados fora da Regio Amaznica, o risco de transmisso local (autctone) pequeno ou no existente e a quase totalidade dos casos de malria registrada importada da Amaznia Legal ou de outros pases, principalmente da frica. Como, em geral, no possvel eliminar osAnopheles nas reas onde a transmisso j foi interrompida, existe o risco de ocorrereventualmente reintroduo da malria [Tabela 2].

MALRIA - REGIO EXTRA-AMAZNICA
Nmero de casos autctones por UF: 1999 2007*

* dados sujeitos reviso
Fonte: MS - SVS, 2008.

O viajante deve adotar, portanto, as medidas de proteo contra infeces transmitidas por insetos, que so as mesmas empregadas contra afebre amarela e o dengue. A transmisso destas doenas pode ocorrer ao ar livre ou no interior das habitaes. Em razo disto, o viajante deve procurar hospedar-se em locais que disponham de ar-condicionado, com telas protetoras contra mosquitos, ou utilizar mosquiteiros impregnados compermetrina e, nos ambientes onde for dormir, inseticida em aerosol (emhiptese alguma empregar na pele). No existe comprovao da eficcia do uso de vitaminas do complexo B ou de plulas de alho na profilaxia damalria (ou de qualquer outra doena transmitida por vetores). Alm disto, deve usar roupas impregnadas com substncias base de permetrina ou deltametrina e, sempre que possvel, calas e camisas de manga comprida. Nas reas expostas do corpo deve utilizarrepelentes contra insetos base de dietiltoluamida (DEET). A concentrao habitualmente indicada de 30-35% (mximo de 50%) para qualquer idade, pois o uso de preparaes com concentraes mais baixas torna necessrio repetir a aplicao a intervalos de tempo mais curtos, para assegurar eficcia. No parece haver justificativa para o uso de concentraes mais baixas de DEET em crianas (10-15%) no intuito de minimizar a toxicidade (risco questionvel de induzir convulses).Os repelentes base de icaridina [= picaridina] podem ser uma alternativa eficaz (inclusive em relao aos carrapatos) ao DEET e so amplamente utilizados em outros pases desde 1998. Parecem ter efeito protetor semelhante ao DEET, embora se tenha menos informao sobre a eficcia desta droga nas diferentes espcies de mosquitos potencialmente transmissores da . Preparaes de icaridina a 20% tm efeito protetor prolongado e comparvel ao DEET 30-35% e podem ser uma alternativa em crianas ou adultos.malria

No obstante todas as medidas de preveno, inclusive a utilizao de medicamentos profilticos, o viajante pode contrair malria. O viajante que passou por uma rea de risco paramalria e que apresentefebre, durante ou aps a viagem, deve procurar rapidamente umServio de Sade para esclarecimento diagnstico. importante observar que, como as reas de transmisso podem ser as mesmas, alm demalria, sempre deve ser afastado o diagnstico defebre amarela, e investigada a possibilidade de dengue. O uso de medicamentos profilticos (quimioprofilaxia) est indicado para pessoas que se dirigem para reas com risco de transmisso de malria, principalmente se vo ficar sem acesso aos Servios de Sade em at 24 horas. O emprego da quimioprofilaxia no deve ser feito sem prescrio mdica especializada. A seleo das drogas para o esquema profiltico mais adequado para uma determinada rea depende do grau do risco existente, das espcies de Plasmodium predominantes e da sua resistncia s drogas, e do risco de efeitos colaterais. Drogas como a cloroquina e amefloquina, podem ter efeitos colaterais importantes ou serem ineficazes, se tomadas em doses e por perodos inadequados. A cloroquina pode agravar as manifestaes de psorase, e ocorre resistncia doPlasmodium falciparum a essa droga na maioria das reas de transmisso. A mefloquina, uma opo para reas onde ocorre resistncia cloroquina, no pode ser utilizada por crianas com peso menor do que cinco quilos e durante o primeiro trimestre de gravidez. Alm disso, est contra-indicada em pessoas com antecedentes de epilepsia, distrbios psiquitricos, alteraes de conduo cardaca (arritmias), em uso de beta-bloqueadores ou que exeram atividades que necessitem coordenao e discriminao espacial (como pilotos de avio). A quimioprofilaxia deve, em geral, ser iniciada uma a duas semanas antes da entrada em rea de transmisso, para a deteco de possveis efeitos colaterais, e mantida por quatro semanas aps o retorno.

Medidas de proteo individual

O risco de malria depende do itinerrio e da durao da viagem.No existem vacinas disponveis contra a malria. Para estar o mais protegido possvel, o viajante deve estar informado sobre os riscos de aquisio da doena, empregar medidas de proteo adequadas e estar ciente quetodos os mtodos de preveno podem falhar. A transmisso de malria ocorre em reas que, em geral, tambm so de risco potencial parafebre amarela (avacina deve estar atualizada) e tambm para dengue.

importante investigar a hiptese de malria em toda pessoa que tenha sido exposta ao risco de infeco - comumente viagem a uma rea de transmisso - e apresente qualquer tipo de febre. A confirmao do diagnstico em um indivduo com suspeita demalria uma emergncia mdica e um teste laboratorial adequado deve ser realizado o mais rpido possvel. O exame padro para a confirmao do diagnstico demalria a visualizao dos parasitas em lminas de sangue perifrico (distenso ou gota espessa) preparadas com a utilizao de um corante (como o Giemsa). O intervalo de tempo entre a colheita de sangue e a observao ao microscpio de cerca de 20 minutos para a distenso e de 1 hora e 20 minutos para a gota espessa. A quimioprofilaxia, ainda que possa aumentar o perodo de incubao, de modo algum mascara as manifestaes clnicas da malria ou torna mais difcil a confirmao do diagnstico. A identificao correta da espcie de Plasmodium infectante fundamental para o tratamento adequado da pessoa doente. Alm disto, em reas no endmicas, a confirmao importante para a adoo de medidas que reduzam o risco de reintroduo da doena. A comprovao do diagnstico demalria no afasta a possibilidade defebre amarela, uma vez que as reas de transmisso, em geral, so as mesmas. Pelo mesmo motivo, a confirmao do diagnstico defebre amarela no exclui a possibilidade de malria. Na ltima dcada foram desenvolvidos testes rpidos de confirmao diagnstica, com base na deteco de antgenos parastrios. Embora alguns destes mtodos sejam promissores, nenhum parece, ainda, ser uma alternativa razovel para o mtodo clssico na confirmao ou excluso do diagnstico individual demalria, por no serem suficientemente sensveis e especficos. OCives no recomenda utilizao de testes rpidos pelos viajantes para confirmar ou excluir o diagnstico demalria, uma vez que nestas circunstncias os resultados so completamente no confiveis.
Manifestaes
Diversos medicamentos (mefloquina, artemisinina, quinina, cloroquina etc.), geralmente utilizados em associao, esto disponveis e a malria pode ser tratada com sucesso, especialmente quando a teraputica iniciada precocemente e for adequada espcie infectante. O retardo do tratamento ou a teraputica direcionada para a espcie dePlasmodium incorreta pode ter conseqncias graves. Amalria, quando no for corretamente diagnosticada e prontamente tratada, pode evoluir com anemia, ictercia (olhos amarelados, semelhante ao que ocorre nashepatites e naleptospirose) e, a infeco peloPlasmodium falciparum, pode resultar em funcionamento inadequado de rgos vitais (rins, pulmes e crebro) e levar ao coma e morte. Grvidas e crianas esto sob risco maior de desenvolver formas graves demalria.

O desenvolvimento das manifestaes da malria, em geral, ocorre entre 9 e 40 dias (perodo de incubao) aps a picada de um mosquito infectado, dependendo da espcie dePlasmodium. Podem, no entanto, surgir meses ou, eventualmente anos, depois da sada de uma rea de transmisso demalria. As manifestaes iniciais sofebre, sensao de mal estar, dor de cabea, dor muscular, cansao e calafrios. Nas fases iniciais, comum que o viajante confunda as manifestaes damalria com as das viroses respiratrias("gripe").

Confirmao do diagnstico

O viajante que est ou que tenha passado em uma rea de risco para malria e que apresente febre , durante ou aps a viagem, deve procurar rapidamente um Servio de Sade para esclarecimento diagnstico. um mito bastante difundido a idia de que "no se sabe tratar malria" em pases desenvolvidos ou em reas no endmicas. Ao contrrio, em lugares como Londres, Paris, Nova Iorque existem hospitais plenamente capacitados a diagnosticar e tratar malria, em geral com recursos superiores aos que so encontrados em reas de transmisso. Da mesma forma, em cidades como Rio de Janeiro e So Paulo existem hospitais com igual capacidade para diagnstico e tratamento da malria . De uma forma geral, sempre que possvel, deve-se procurar atendimento nos Hospitais Universitrios e, na ausncia destes, nos Hospitais Militares mais prximos do local de adoecimento, pois habitualmente so as unidades com maior experincia no diagnstico e no tratamento dos casos de malria .

Tratamento

Atualizado em 20/08/2013, 09:34 h

Cives

Os textos disponveis no Cives so, exclusivamente, para uso individual. O contedo das pginas no pode ser copiado, reproduzido, redistribudo ou reescrito, no todo ou em parte, por qualquer meio, sem autorizao prvia.
Crditos: Cives - Centro de Informao em Sade para Viajantes

# data[].attributes.attachment_link.description
Cives Centro de Informao em Sade para Viajantes Malria Fernando S. V. Martins, Terezinha Marta P.P. Castieiras & Luciana G. F. Pedro A malria uma doena infecciosa potencialmente grave, causada por parasitas (protozorios do gneroPlasmodium) que so transmitidos de uma pessoa para outra pelapicada de mosquitos do gnero Anopheles.

# data[].attributes.body
https://www5.usp.br/tag/malaria/

# data[].attributes.body
A principal forma de transmissão da malária é através da picada da fêmea do mosquito Anopheles infectado (que necessita de sangue para o desenvolvimento dos ovos).
Outras formas de propagação do parasito são: transfusão de sangue, transplante de órgãos infectados e compartilhamento de agulhas contaminadas. Também há a possibilidade de transmissão congênita, da mulher grávida para o feto.
http://lineu.icb.usp.br/~farmacia/ppt/Malaria_2013.pdf

# data[].attributes.body
Ciclo eritrocítico assexuado.

Mecanismos determinantes das diferentes formas clínicas: destruição dos eritrócitos parasitados, toxicidade resultante da liberação de citocina, sequestro de eritrócitos parasitados na rede capilar e lesão capilar por deposição em glomérulos de imunocomplexos (P. malarie).

As formas clínicas são dividias em: não complicada e complicada (grave e não grave).

Plasmodium falciparum – Malária terçã maligna
Plasmodium vivax – Malária terçã
Plasmodium ovale – Malária terçã
Plasmodium malarie – Malária quartã

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Malária é uma infecção causada por quaisquer das quatro espécies de Plasmodium. Os sinais e sintomas incluem febre, que pode ser periódica, calafrios, sudorese, anemia hemolítica e esplenomegalia. O diagnóstico é feito pela identificação do Plasmodium em lâmina de sangue periférico e em testes diagnósticos rápidos. O tratamento e a profilaxia dependem das espécies e da sensibilidade aos fármacos, sendo feitos com esquemas de combinação contendo artemisinina, a combinação fixa de atovaquona e proguanil e os esquemas que contêm cloroquina, quinina ou mefloquina. Os pacientes infectados por P. vivax e P. ovale também recebem primaquina ou uma dose de tafenoquina para evitar recorrências.

As quatro espécies de Plasmodium que infectam seres humanos são

Infecção concomitante por mais de uma espécie de Plasmodium é incomum.

Além disso, malária símia foi notificada em seres humanos; o P. knowlesi é um patógeno emergente no sudeste asiático. O grau em que P. knowlesi é transmitido de uma pessoa para outra através do mosquito, sem o macaco como hospedeiro intermediário natural, está sob estudo.

Os elementos básicos do ciclo de vida são os mesmos para todas Plasmodium spp. A transmissão se inicia quando uma fêmea do mosquito Anopheles se alimenta em uma pessoa com malária e ingere sangue contendo gametócitos.

Durante 1 a 2 semanas depois, gametócitos dentro do mosquito se reproduzem sexualmente e produzem esporozoítas infectados. Quando o mosquito se alimenta de novo em uma pessoa, esporozoítas são inoculados e rapidamente atingem o fígado infectando os hepatócitos.

Os parasitas amadurecem em esquizontes teciduais dentro dos hepatócitos. Cada esquizonte produz 10.000 a 30.000 merozoítas, que são liberados na circulação sanguínea após 1 a 3 semanas, quando os hepatócitos se rompem. Cada merozoíta pode invadir um eritrócito e então se transformar em um trofozoíta.

Trofozoítas crescem, e a maioria se transforma em esquizontes eritrocitários; esquizontes produzem novos merozoítas que entre 48 horas e 72 horas depois rompem os eritrócitos e são liberados no plasma. Esses merozoítas rapidamente invadem novos eritrócitos, repetindo o ciclo. Alguns trofozoítas se desenvolvem em gametócitos, os quais são ingeridos pelo mosquito Anopheles. Unem-se sexualmente no intestino do mosquito, desenvolvem-se em oocistos e liberam esporozoítas infectados, que migram para as glândulas salivares.

Esquizontes teciduais no fígado podem persistir como hipnozoítas por anos no caso de P. vivax e P. ovale, mas não de P. falciparum ou P. malariae. A recidiva do P. ovale ocorreu até 6 anos depois de um episódio de malária sintomática e a infecção foi transmitida por transfusão de sangue de uma pessoa que foi exposta 7 anos antes de doar sangue. Essas formas dormentes servem como cápsulas de liberação lenta que induzem a recaídas e complicam a quimioterapia, porque não são mortas pela maioria dos fármacos antimalária, as quais agem tipicamente nos parasitas da corrente sanguínea.

O estágio pré-eritrocítico (hepático) do ciclo de vida da malária é evitado quando a infecção é transmitida por transfusões de sangue, compartilhamento de agulhas contaminadas, ou congenitamente. Esses modos de transmissão não produzem doença latente e não provocam recorrências.

A ruptura dos eritrócitos durante a liberação de merozoítas está associada com os sintomas clínicos. Quando grave, a hemólise produz anemia e icterícia que pioram por fagocitose de eritrócitos infectados no baço. A anemia pode ser grave em infecção por P. falciparum ou por P. vivax crônica, e tende a ser leve em P. malariae.

Sinais e sintomas

O período de incubação geralmente é

Porém, algumas cepas de P. vivax, em climas temperados, podem não causar doença clínica por um período > 1 ano após a infecção.

Manifestações comuns a todas as formas de malária incluem

O paroxismo malárico coincide com a liberação de merozoítas dos eritrócitos rompidos. O paroxismo clássico inicia-se com mal-estar, calafrios abruptos e febre subindo de 39 para 41° C, pulso rápido e filiforme, poliúria, cefaleia, mialgia e náuseas. Após 2 a 6 horas, a febre diminui e ocorre sudorese profusa durante 2 a 3 horas, seguida por fadiga extrema. A febre é frequentemente irregular no início da infecção. Em infecções estabelecidas, paroxismos típicos de malária ocorrem a cada 2 a 3 dias, dependendo da espécie.

Esplenomegalia geralmente torna-se palpável ao final da primeira semana de doença clínica, mas pode não ocorrer com P. falciparum. O baço aumentado apresenta consistência frágil e propensão à ruptura traumática. A esplenomegalia pode diminuir com ataques recorrentes de malária, à medida que uma imunidade funcional se desenvolve. Após muitos acessos, o baço pode se tornar fibrótico e sólido e, ocasionalmente, aumentar de forma maciça (esplenomegalia tropical). Hepatomegalia, em geral, acompanha a esplenomegalia.

Viajantes ou imigrantes que apresentam febre ao retornarem de uma região endêmica devem ser imediatamente avaliados com relação à malária. Os sinais e sintomas costumam aparecer nos 6 primeiros meses, mas o início pode levar até 2 anos ou, raramente, mais tempo.

A malária pode ser diagnosticada com a identificação de parasitas em exame microscópico de amostras de sangue em esfregaços espessos ou finos. Identificam-se as espécies infectantes (que determinam a terapia e o prognóstico) pelos aspectos característicos nos esfregaços (ver tabela Características diagnósticas das espécies de plasmódio em esfregaços de sangue). Se o esfregaço de sangue inicial é negativo, deve-se realizar esfregaços adicionais em intervalos de 12 a 24 horas até que 3 esfregaços sejam negativos.

Os esfregaços de sangue fino corados com a coloração de Wright-Giemsa possibilitam a avaliação da morfologia do parasita dentro dos eritrócitos, frequentemente especiação e determinação da porcentagem de parasitemia (densidade do parasita), avaliada usando a ampliação por imersão em óleo de porções do esfregaço em que os eritrócitos são mais ou menos perceptíveis, o que deve mostrar cerca de 400 eritrócitos por campo. A gota espessa é mais sensível, porém, mais difícil de preparar e interpretar à medida que os eritrócitos são lisados antes da coloração. A sensibilidade e a precisão dos resultados dependem da experiência do examinador.

Testes diagnósticos rápidos comerciais para malaria com base na presença de certos antígenos do plasmodium ou atividades enzimáticas. As amostras podem ser pela detecção de proteína 2 rica em histidina (HRP-2) associada aos parasitas da malária (principalmente o P. falciparum) e a detecção da desidrogenase láctica associada ao plasmódio (pDHL). Em geral, os testes diagnósticos rápidos são comparáveis em termos de sensibilidade à microscopia na detecção de baixos níveis de parasitemia, mas não diferenciam infecção com uma única espécie da infecção concomitante com mais de uma espécie de Plasmodium, nem permitem a determinação da espécie, exceto para o P. falciparum.

Microscopia óptica e os testes diagnósticos rápidos são exames complementares, e devem ser feitos quando disponíveis. Eles têm sensibilidade semelhante. Resultados negativos nos dois testes não excluem malária de um paciente com baixa parasitemia.

Pode-se utilizar PCR (polymerase chain reaction) e sondas de DNA específicas para as espécie, mas não estão amplamente disponíveis nos locais de atendimento. Podem ajudar a identificar infecção por Plasmodium spp após a malária ter sido diagnosticada. Como testes sorológicos podem refletir exposição anterior, eles não são úteis no diagnóstico de malária aguda.

Os antimaláricos são escolhidos de acordo com:

O tratamento combinado contendo artemisinina, como artemeter/lumefantrina, é o tratamento mais rapidamente ativo e, em muitas situações, é esquema de escolha. Há relatos de resistência às artemisininas, mas isso ainda não é comum.

A malária grave requer tratamento urgente, preferencialmente com artesunato intravenoso, que é o único fármaco disponível nos EUA para tratamento parenteral da malária grave (ou para pacientes que não podem tomar fármacos VO). Nos EUA, também pode ser obtida do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sob um protocolo de investigação de novo fármaco contra malaria de acesso expandido ligando gratuitamente, de segunda a sexta-feira das 9:00 às 17:00 horas para CDC Malaria Hotline em 770-488-7788 ou 855-856-4713; ou depois do horário comercial, fins de semanas ou feriados ligando para 770-488-7100 e solicitando para falar com um especialista do Malaria Branch. Estima-se que demore 12 a 24 horas para o artesunato chegar à maioria dos hospitais. Quando o artesunato não está imediatamente disponível, iniciar a terapia oral nesse ínterim com artemeter-lumefantrina, atovaquona-proguanil, sulfato de quinina (mais doxiciclina ou clindamicina por via intravenosa) ou, se nada mais estiver disponível, mefloquina. Em pacientes que apresentam vômitos, um antiemético pode ser útil. Aqueles que não são capazes de deglutir (p. ex., por causa de delirium) podem receber comprimidos esmagados de artemeter/lumefantrina ou atovaquona/proguanil via sonda nasogástrica.

Em algumas áreas endêmicas, um percentual importante dos antimaláricos disponíveis localmente é falsificado. Assim, alguns médicos aconselham viajantes para áreas remotas de alto risco a levar um ciclo completo de um regime de tratamento adequado a ser usado se a malária confirmada pelo médico for adquirida apesar da profilaxia; essa estratégia também evita a depletar os recursos limitados dos fármacos no país de destino.

Malária é particularmente perigosa em crianças com < 5 anos de idade (a mortalidade é maior naquelas com < 2 anos), gestantes e visitantes não expostos previamente a áreas endêmicas.

Se há suspeita de P. falciparum, a terapia deve ser iniciada imediatamente, mesmo se o esfregaço inicial e o teste diagnóstico rápido são negativos. A resistência do P. falciparum aos antimaláricos é agora generalizada e P. vivax resistente à cloroquina é comum na Papua Nova Guiné e Indonésia e cada vez mais comum em algumas outras regiões.

No caso de uma doença febril durante uma viagem, em uma região endêmica, é essencial que uma avaliação médica seja feita prontamente. Quando a avaliação imediata não é possível (p. ex., porque a região é muito remota), automedicação com artemeter/lumefantrina ou atovaquona/proguanil pode ser considerada aguardando a avaliação médica. Se os viajantes tiverem febre depois de voltar de uma região endêmica e nenhum outro diagnóstico for feito, os médicos devem considerar a administração do tratamento empírico contra a malária sem complicações mesmo quando as lâminas e/ou o teste diagnóstico rápido para malária forem negativos.

Deve-se eliminar as hipnozoítas do fígado com primaquina ou tafenoquina para prevenir recidivas de P. vivax ou P. ovale. Pode-se administrar primaquina ou tafenoquina simultaneamente com cloroquina ou em seguida. Algumas cepas de P. vivax são menos sensíveis, pode ocorrer relapso, requerendo tratamento repetido. Primaquina não é necessária para P. falciparum ou P. malariae porque essas espécies não têm uma fase hepática persistente. Se a exposição a P. vivax ou P. ovale é intensa ou prolongada ou se os viajantes são esplênicos, um esquema profilático de 14 dias com fosfato de primaquina ou uma dose única de tafenoquina, iniciado quando os viajantes retornam, reduz o risco de recorrência. O principal efeito adverso é hemólise em pessoas com deficiência de desidrogenase da glicose-6-fosfato (G6PD). Deve-se determinar os níveis de G6PD antes de administrar a primaquina ou tafenoquina.

A primaquina é contraindicada durante a gestação e o aleitamento, a menos que tenha sido comprovado que a criança não tem deficiência de G6PD. Em gestantes, a quimioprofilaxia com cloroquina semanal pode ser dada durante o restante da gestação e, após o parto, as mulheres podem receber primaquina, desde que não tenham deficiência de G6PD.

Malária durante a gestação é uma ameaça grave à mãe e ao feto. Cloroquina pode ser usada durante a gestação nas áreas onde Plasmodium spp são suscetíveis, mas não há nenhum outro esquema profilático seguro e eficaz, assim as gestantes devem evitar viajar para áreas resistentes à cloroquina sempre que possível. A segurança da mefloquina durante a gestação não foi documentada, mas experiência limitada sugere sua utilização quando se julga que os benefícios excedam os riscos. Doxiciclina, atovaquona/proguanil, primaquina e tafenoquina não devem ser usadas durante a gestação.

As artemisinas têm meia-vida curta e não devem ser usadas para profilaxia.

Medidas profiláticas contra mosquitos incluem

As pessoas que planejam usar repelentes que contêm DEET devem ser instruídas a

A maioria dos repelentes pode ser usada em bebés e crianças < 2 meses. A Environmental Protection Agency não recomenda precauções adicionais para a utilização de repelentes registrados para crianças ou gestantes ou nutrizes.

Vacinas contra malária estão sendo desenvolvidas, mas não está claro quando é provável que uma vacina esteja disponível.

Clique aqui para acessar Educação para o paciente

OBS.: Esta é a versão para profissionais. CONSUMIDORES: Clique aqui para a versão para a família

# data[].attributes.attachment_link.title
Malária - Doenças infecciosas - Manuais MSD edição para profissionais

# data[].attributes.attachment_link.description
Malária é uma infecção causada por quaisquer das quatro espécies de Plasmodium. Os sinais e sintomas incluem febre, que pode ser periódica, calafrios, sudorese, anemia hemolítica e esplenomegalia. O diagnóstico é feito pela identificação do Plasmodium em lâmina de sangue periférico e em testes diagnósticos rápidos.

# data[].attributes.body
O tempo de incubação pode variar de 8 a 30 dias.

O período em que o Plasmodium se desenvolve no fígado, não há sintomas.

Principais sintomas: febres (em ciclos), suadouros, calafrios, dor nas articulações, cefaleia, vômitos, taquicardia, esplenomegalia, anemia e hepatomegalia.

Malária cerebral: rigidez na nuca, perturbações sensoriais, sonolência ou excitação, vômito, convulsões e, às vezes, coma.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
A malária é uma doença infecciosa, febril, potencialmente grave, causada pelo parasita do gênero Plasmodium, transmitido ao homem, na maioria das vezes pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. No entanto, também pode ser transmitida pelo compartilhamento de seringas, transfusão de sangue ou até mesmo da mãe para feto, na gravidez.
Agentes causadores
No Brasil existem três espécies de Plasmodium que afetam o ser humano: P. falciparum, P. vivax e P. malariae. O mais agressivo é o P. falciparum, que se multiplica rapidamente na corrente sanguínea, destruindo de 2% a 25% do total de hemácias (glóbulos vermelhos) e provocando um quadro de anemia grave. Além disso, os glóbulos vermelhos parasitados pelo P. falciparum sofrem alterações em sua estrutura que os tornam mais adesivos entre si e às paredes dos vasos sanguíneos, causando pequenos coágulos que podem gerar problemas como tromboses e embolias em diversos órgãos do corpo. Porisso, a malária por P. falciparum é considerada uma emergência médica e o seu tratamento deve ser iniciado nas primeiras 24h do início da febre.

Já o P. Vivax, de modo geral, causa um tipo de malária mais branda, que não atinge mais do que 1% das hemácias, e é raramente mortal. No entanto, seu tratamento pode ser mais complicado, já que o P. vivax se aloja por mais tempo no fígado, dificultando sua eliminação. Alem disso, pode haver diminuição do número de plaquetas (plaquetopenia), o que poderia confundir esta infecção com outra doença bastante comum, a Dengue, retardando o diagnóstico.

A doença provocada pela espécie P. malariae possui quadro clínico bem semelhante ao da malária causada pelo P. vivax. É possível que a pessoa acometida por este parasita tenha recaídas a longo prazo, podendo desenvolver a doença novamente anos mais tarde.
Sintomas
Após a picada do mosquito transmissor, o P. falciparum permanece incubado no corpo do indivíduo infectado por pelo menos uma semana. A seguir, surge um quadro clínico variável, que inclui calafrios, febre alta (no início, contínua, e depois com frequência de três em três dias), sudorese e dor de cabeça. Podem ocorrer também dor muscular, taquicardia, aumento do baço e, por vezes, delírios. No caso de infecção por P. falciparum, também existe uma chance em dez de se desenvolver o que se chama de malária cerebral, responsável por cerca de 80% dos casos letais da doença. Na malária cerebral, além da febre, pode aparecer dor de cabeça, ligeira rigidez na nuca, perturbações sensoriais, desorientação, sonolência ou excitação, convulsões, vômitos, podendo o paciente chegar ao coma.

Se o agente causador da malária for da espécie P. vivax os sintomas incluem mal-estar, calafrios, febre inicialmente diária (com o tempo, a febre apresenta um padrão de intervalo a cada dois dias), seguida de suor intenso e prostração. O quadro clínico da infecção por P. malariae é bem semelhante, mas geralmente com febre mais baixa que se repete a cada três dias.
Diagnóstico
A principal causa de morte por malária é o diagnóstico tardio e a falta de profissionais familiarizados com o quadro da doença fora da região endêmica. No Brasil, por exemplo, ocorrem cem vezes mais óbitos nas áreas fora da Região Amazônica do que na região endêmica propriamente.

Por isso é importante que, pessoas com suspeita de malária que residam fora da região endêmica procurem um serviço especializado no diagnóstico e tratamento da malária, como é o caso do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), no Rio de Janeiro, que oferece plantão 24h, durante os sete dias da semana.

A recomendação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é que o diagnóstico dos pacientes com suspeita de malária se dê por meio de exames parasitológicos por microscopia ou de testes rápidos de diagnósticos ( rapid diagnostic tests - RDTs). O diagnóstico precoce é essencial para o bom prognóstico do paciente e depende da suspeição clínica.
Tratamento
O tratamento da malária visa eliminar o mais rapidamente possível o parasita da corrente sanguínea do indivíduo e deve ser iniciado o mais rapidamente possível. O tratamento imediato com antimalárico - até 24h após o início da febre - é fundamental para prevenir as complicações. Se o teste de diagnóstico não estiver acessível nas primeiras duas horas de atendimento, o tratamento com antimaláricos deve ser administrado com base no quadro clínico e epidemiológico do paciente.

A OMS recomenda combinações terapêuticas à base de artemisinina (ACTs) para o tratamento da malária causada pelo parasita P. falciparum. A combinação de dois ingredientes ativos com diferentes mecanismos de ação faz das ACTs o antimalárico disponível mais eficaz.

A artemisinina e os seus derivados não podem ser utilizados como monoterapia oral. Formulações de dose fixa (combinação de dois ingredientes ativos diferentes em um único comprimido) são mais recomendadas do que o uso de vários comprimidos ou cápsulas, uma vez que facilitam a adesão ao tratamento.

Infecções por P. vivax devem ser tratadas com cloroquina em áreas onde o medicamento ainda é eficaz, como a maior parte do Brasil, associado à primaquina para a eliminação das formas hepáticas latentes. Em áreas resistentes à cloroquina, deve ser utilizado um ACT, combinado a outro de meia-vida longa.

O tratamento para quadros graves de malária consiste na administração de artesunato injetável (intramuscular ou intravenosa), seguido de um tratamento à base de ACTs assim que o paciente estiver apto a tomar medicamentos orais. Na impossibilidade de tratamento injetável, o paciente deve receber imediatamente artesunato via intra-rectal e ser encaminhado o mais rapidamente possível para um local adequado para o tratamento parenteral completo.

A OMS recomenda que os programas nacionais de controle da malária acompanhem com regularidade a eficácia dos medicamentos antimaláricos.
Prevenção
A prevenção da malária consiste no controle/eliminação do mosquito transmissor e pode se dar por meio de medidas individuais, com uso de mosquiteiros impregnados ou não com inseticidas, roupas que protejam pernas e braços, telas em portas e janelas, repelentes. Medidas coletivas incluem drenagem de coleções de água, pequenas obras de saneamento para eliminação de criadouros do vetor, aterro, limpeza das margens dos criadouros, modificação do fluxo da água, controle da vegetação aquática, melhoramento da moradia e das condições de trabalho, uso racional da terra.

Programas coletivos de quimioprofilaxia não têm sido adotados devido à resistência do P. falciparum à cloroquina e a outros antimaláricos e à toxicidade e custo mais elevado de novas drogas. Porém, em situações especiais, como missões militares, religiosas, diplomáticas, viagens de turismo e outras, em que haja deslocamento para áreas maláricas dos continentes africano e asiático, recomenda-se entrar antecipadamente, (idealmente um mês antes da viagem), em contato com os os setores responsáveis pelo controle da malária, nas secretarias municipais e estaduais de saúde, e do Ministério da Saúde. No Rio de Janeiro, o Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz) oferece serviço de aconselhamento médico a viajantes.
Panorama geral da doença no Brasil
Estima-se que mais de 40% da população mundial está exposta ao risco de adquirir malária. No Brasil, segundo dados do MS, em 2011, 99,7% dos casos de transmissão da doença se concentraram na Região Amazônica, considerada uma área endêmica no país. A maior parte dos casos notificados se concentra nos estados do Pará, Amazonas, Rondônia, Acre, Amapá e Roraima.

A transmissão nessa área está relacionada a fatores biológicos (presença de alta densidade de mosquitos vetores, agente etiológico e população suscetível); geográficos (altos índices de pluviosidade, amplitude da malha hídrica e a cobertura vegetal); ecológicos (desmatamentos, construção de hidroelétricas, estradas e de sistemas de irrigação, açudes); e sociais (presença de numerosos grupos populacionais, morando em habitações com ausência completa ou parcial de paredes laterais e trabalhando próximo ou dentro das matas).

Um dos principais objetivos do Programa Nacional de Controle da Malária tem sido acabar com o número de mortes pela doença. No ano de 2011, foram registrados no Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM) 69 óbitos por malária, representando uma redução de 71,8% em relação a 2000 (245 óbitos), e de 9,2% quando comparado com 2010 (76 óbitos).
O papel da Fiocruz
O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) produz quatro medicamentos para o tratamento da malária, sendo um deles - Artesunato+Mefloquina (ASMQ) - desenvolvido em dose fixa combinada e capaz de curar a doença em até três dias.

Em março de 2013, a Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) concedeu a Farmanguinhos o direito de fornecer o antimalárico ASMQ aos estados-membros do Fundo Estratégico da instituição. A ação beneficiará diversos países latino-americanos que sofrem com a doença, já que o número de medicamentos produzido atualmente não é capaz de satisfazer toda a demanda da região das Américas.

Além da produção de medicamentos, a Fiocruz também conta com o Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malaria (CPDMAL), composto pelo laboratório de pesquisa em malaria e laboratório de vetores do IOC; pelo ambulatório de doenças febris agudas (DFA) especializado no atendimento de viajantes febris, e pelo laboratório de parasitologia do INI, em sua sede, no Rio de Janeiro. Conta também com laboratórios de pesquisa em malária em Minas Gerais (Centro de Pesquisas René Rachou/Fiocruz Minas) e em Rondônia (Fiocruz Rondônia).

Texto revisado pelos pesquisadores:
- Clarisse Bressan, infectologista do Ambulatório de Doenças Febris Agudas do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), vinculado ao Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malária (CPDMAL/Fiocruz).
- Patrícia Brasil, infectologista do Ambulatório de Doenças Febris Agudas do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), vinculado ao Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malária (CPDMAL/Fiocruz).
Outras fontes: Comitê de Doenças Tropicais (TDR) da Programa Nacional de Controle da Malária (PNCM) Organização Mundial de Saúde (OMS)

# data[].attributes.attachment_link.description
O que é a doença? A malária é uma doença infecciosa, febril, potencialmente grave, causada pelo parasita do gênero Plasmodium, transmitido ao homem, na maioria das vezes pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. No entanto, também pode ser transmitida pelo compartilhamento de seringas, transfusão de sangue ou até mesmo da mãe para feto, na gravidez.

# data[].attributes.body
Diagnóstico tardio e falta de profissionais familiarizados com a malária são as principais causas de morte.

Com isso, pessoas com suspeita de malária e residam fora de regiões endêmicas, é importante a procura de um serviço especializado no diagnóstico e tratamento.

Para isso, é necessária uma boa anamnese, observando sinais e sintomas, além de questionar se o paciente esteve ou passou por alguma região endêmica da doença.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Você está aqui

Malária

Todo ano, cerca de 430 mil pessoas morrem por causa da malária. Entre elas, 70% são crianças com menos de 5 anos de idade. (Fonte: OMS)

A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.

A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.

A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

Causa

A doença é causada por parasitas do gênero Plasmodium dos quais há quatro espécies principais: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium vivax e Plasmodium ovale. O P. falciparum é a principal causa da malária clínica grave e de mortes. Estima-se que a metade da população mundial esteja em risco de se infectar com o parasita.

Transmissão

O parasita é transmitido através da picada da fêmea do mosquito Anopheles infectado. Esses mosquitos geralmente picam entre o anoitecer e o amanhecer.

Vídeos

A Malária explicada em 1 minuto

Você sabia que, além de causar febre alta, dores de cabeça e fadiga muscular, a malária tem formas mais graves que podem ser fatais? Saiba mais nesse vídeo!

Sintomas

Uma vez que o mosquito infectado pica o humano, os parasitas viajam até o fígado, onde se multiplicam e entram nas células vermelhas do sangue. Dentro dessas células, os parasitas se multiplicam rapidamente até elas se romperem, liberando ainda mais parasitas na corrente sanguínea e manifestando, nesse processo, os sintomas típicos da doença.

A malária começa como a gripe, com os primeiros sintomas surgindo entre nove e 14 dias após a infecção. Os sintomas incluem febre (podem ocorrer ciclos típicos de febre, calafrios e suor em grande quantidade), dor nas articulações, dores de cabeça, vômitos frequentes, convulsões e coma.

Se a malária simples não for tratada, ela pode se tornar grave - anualmente, cerca de oito milhões de casos de malária progridem para o tipo grave da doença. Mortes por malária podem ocorrer devido a danos cerebrais (malária cerebral) ou danos aos órgãos vitais. A redução das células vermelhas no sangue pode causar anemia.

Diagnóstico

O diagnóstico da malária é feito rapidamente por meio do teste da tira reagente ou por meio da observação do parasita em microscópio em uma amostra de sangue. Entretanto, testes rápidos nem sempre estão disponíveis, microscópios não são sempre efetivos e, por isso, diagnósticos baseados em sintomas ainda são comuns em grande parte do mundo em desenvolvimento.

Isso significa que os pacientes são frequentemente diagnosticados de forma errônea e as verdadeiras causas de seus sintomas permanecem sem tratamento. Isso também indica que medicamentos antimaláricos são utilizados em excesso em alguns casos e desperdiçados quando extremamente necessários.

Tratamento

O tratamento mais eficiente para malária é uma terapia combinada à base de artemisinina (ACTs, em inglês). A terapia tem baixo nível de toxicidade, poucos efeitos colaterais e age rapidamente contra o parasita. A maioria dos países africanos alterou oficialmente seus protocolos para tratar a malária com o medicamento. Mas, em muitos países em que MSF trabalha, a quantidade de artemisinina disponível é escassa.

Países com sistemas de saúde enfraquecidos têm poucos recursos para oferecer cuidados à população. Isso resulta em um ciclo vicioso: a falta de estrutura impede o tratamento e impulsiona a incidência de doenças. A população, enfraquecida por essas doenças, não consegue sair da pobreza.

Prevenção

O controle do vetor, que é o mosquito, é a principal estratégia para reduzir a transmissão da malária, além do fornecimento de medicamentos para as infecções. É possível garantir proteção às comunidades com uma cobertura alta dessa estratégia. A Organização Mundial da Saúde recomenda dois tipos de controle efetivos: dormir sob mosquiteiros tratados com inseticida e pulverizar as paredes internas das residências também com inseticida. Em algumas circunstâncias específicas, é possível complementar a estratégia com o manejo da fonte de larvas e outras ações que reduzam os focos de mosquitos e suas picadas em humanos.

Atividades de MSF

Enquanto 90% das mortes por malária ocorrem na África subsaariana, a doença está presente em quase todas as áreas tropicais onde MSF tem programas: de Etiópia e Serra Leoa até Camboja e Mianmar.

MSF iniciou, em 2012, a estratégia de quimioprevenção sazonal da malária (SMC, na sigla em inglês), no Chade e no Mali, e implementou a medida no Níger pela primeira vez em 2013. Crianças com até 5 anos de idade, mais vulneráveis à doença, recebem tratamento antimalárico via oral mensalmente por período determinado ou de três a quatro meses, durante a temporada de pico da malária.

MSF distribui mosquiteiros para mulheres grávidas e crianças com menos de 5 anos de idade, já que são mais vulneráveis à malária grave.

Em 2017, MSF tratou 2.520.600 pessoas com malária.

Esta página foi atualizada em agosto de 2018.

Atividades Médicas

O trabalho de MSF envolve uma grande variedade de atividades, desde a organização de campanhas de vacinação até cirurgias reconstrutivas. MSF também pressiona para que medicamentos de qualidade cheguem às populações que não podem arcar com os altos custos de certos tratamentos.

# data[].attributes.attachment_link.description
A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

# data[].attributes.body
Exames parasitológicos por microscopia em amostra de sangue ou testes rápidos de diagnóstico com reagentes.

Gota-espessa: indicado para o diagnóstico da malária, identificando o parasito e medindo a parasitemia.

Teste rápido de Imunocromatográficos são kits de antígenos rápidos.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Você está aqui

Malária

Todo ano, cerca de 430 mil pessoas morrem por causa da malária. Entre elas, 70% são crianças com menos de 5 anos de idade. (Fonte: OMS)

A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.

A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.

A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

Causa

A doença é causada por parasitas do gênero Plasmodium dos quais há quatro espécies principais: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium vivax e Plasmodium ovale. O P. falciparum é a principal causa da malária clínica grave e de mortes. Estima-se que a metade da população mundial esteja em risco de se infectar com o parasita.

Transmissão

O parasita é transmitido através da picada da fêmea do mosquito Anopheles infectado. Esses mosquitos geralmente picam entre o anoitecer e o amanhecer.

Vídeos

A Malária explicada em 1 minuto

Você sabia que, além de causar febre alta, dores de cabeça e fadiga muscular, a malária tem formas mais graves que podem ser fatais? Saiba mais nesse vídeo!

Sintomas

Uma vez que o mosquito infectado pica o humano, os parasitas viajam até o fígado, onde se multiplicam e entram nas células vermelhas do sangue. Dentro dessas células, os parasitas se multiplicam rapidamente até elas se romperem, liberando ainda mais parasitas na corrente sanguínea e manifestando, nesse processo, os sintomas típicos da doença.

A malária começa como a gripe, com os primeiros sintomas surgindo entre nove e 14 dias após a infecção. Os sintomas incluem febre (podem ocorrer ciclos típicos de febre, calafrios e suor em grande quantidade), dor nas articulações, dores de cabeça, vômitos frequentes, convulsões e coma.

Se a malária simples não for tratada, ela pode se tornar grave - anualmente, cerca de oito milhões de casos de malária progridem para o tipo grave da doença. Mortes por malária podem ocorrer devido a danos cerebrais (malária cerebral) ou danos aos órgãos vitais. A redução das células vermelhas no sangue pode causar anemia.

Diagnóstico

O diagnóstico da malária é feito rapidamente por meio do teste da tira reagente ou por meio da observação do parasita em microscópio em uma amostra de sangue. Entretanto, testes rápidos nem sempre estão disponíveis, microscópios não são sempre efetivos e, por isso, diagnósticos baseados em sintomas ainda são comuns em grande parte do mundo em desenvolvimento.

Isso significa que os pacientes são frequentemente diagnosticados de forma errônea e as verdadeiras causas de seus sintomas permanecem sem tratamento. Isso também indica que medicamentos antimaláricos são utilizados em excesso em alguns casos e desperdiçados quando extremamente necessários.

Tratamento

O tratamento mais eficiente para malária é uma terapia combinada à base de artemisinina (ACTs, em inglês). A terapia tem baixo nível de toxicidade, poucos efeitos colaterais e age rapidamente contra o parasita. A maioria dos países africanos alterou oficialmente seus protocolos para tratar a malária com o medicamento. Mas, em muitos países em que MSF trabalha, a quantidade de artemisinina disponível é escassa.

Países com sistemas de saúde enfraquecidos têm poucos recursos para oferecer cuidados à população. Isso resulta em um ciclo vicioso: a falta de estrutura impede o tratamento e impulsiona a incidência de doenças. A população, enfraquecida por essas doenças, não consegue sair da pobreza.

Prevenção

O controle do vetor, que é o mosquito, é a principal estratégia para reduzir a transmissão da malária, além do fornecimento de medicamentos para as infecções. É possível garantir proteção às comunidades com uma cobertura alta dessa estratégia. A Organização Mundial da Saúde recomenda dois tipos de controle efetivos: dormir sob mosquiteiros tratados com inseticida e pulverizar as paredes internas das residências também com inseticida. Em algumas circunstâncias específicas, é possível complementar a estratégia com o manejo da fonte de larvas e outras ações que reduzam os focos de mosquitos e suas picadas em humanos.

Atividades de MSF

Enquanto 90% das mortes por malária ocorrem na África subsaariana, a doença está presente em quase todas as áreas tropicais onde MSF tem programas: de Etiópia e Serra Leoa até Camboja e Mianmar.

MSF iniciou, em 2012, a estratégia de quimioprevenção sazonal da malária (SMC, na sigla em inglês), no Chade e no Mali, e implementou a medida no Níger pela primeira vez em 2013. Crianças com até 5 anos de idade, mais vulneráveis à doença, recebem tratamento antimalárico via oral mensalmente por período determinado ou de três a quatro meses, durante a temporada de pico da malária.

MSF distribui mosquiteiros para mulheres grávidas e crianças com menos de 5 anos de idade, já que são mais vulneráveis à malária grave.

Em 2017, MSF tratou 2.520.600 pessoas com malária.

Esta página foi atualizada em agosto de 2018.

Atividades Médicas

O trabalho de MSF envolve uma grande variedade de atividades, desde a organização de campanhas de vacinação até cirurgias reconstrutivas. MSF também pressiona para que medicamentos de qualidade cheguem às populações que não podem arcar com os altos custos de certos tratamentos.

# data[].attributes.attachment_link.description
A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

# data[].attributes.body
O tratamento mais eficaz contra malária consiste no controle e eliminação do mosquito transmissor.

Medidas individuais e coletivas:

Medidas individuais: telagem em janelas e portas, o uso de mosquiteiros com ou sem inseticidas, repelente e roupas que cubram braços e pernas.

Medidas coletivas: obras de saneamento para eliminação de criadouros do vetor, limpeza das margens dos criadouros, drenagens de coleção de água, controle da vegetação aquática, melhor condição de moradia e trabalho, uso racional da terra.

Também é importante a detecção e tratamento precoce dos infectados, desenvolvimentos de novos fármacos, treinamento de recursos humanos, estruturação do sistema de saúde e desenvolvimento de vacina.

Além do uso de medicamentos antimaláricos.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Você está aqui

Malária

Todo ano, cerca de 430 mil pessoas morrem por causa da malária. Entre elas, 70% são crianças com menos de 5 anos de idade. (Fonte: OMS)

A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.

A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.

A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

Causa

A doença é causada por parasitas do gênero Plasmodium dos quais há quatro espécies principais: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium vivax e Plasmodium ovale. O P. falciparum é a principal causa da malária clínica grave e de mortes. Estima-se que a metade da população mundial esteja em risco de se infectar com o parasita.

Transmissão

O parasita é transmitido através da picada da fêmea do mosquito Anopheles infectado. Esses mosquitos geralmente picam entre o anoitecer e o amanhecer.

Vídeos

A Malária explicada em 1 minuto

Você sabia que, além de causar febre alta, dores de cabeça e fadiga muscular, a malária tem formas mais graves que podem ser fatais? Saiba mais nesse vídeo!

Sintomas

Uma vez que o mosquito infectado pica o humano, os parasitas viajam até o fígado, onde se multiplicam e entram nas células vermelhas do sangue. Dentro dessas células, os parasitas se multiplicam rapidamente até elas se romperem, liberando ainda mais parasitas na corrente sanguínea e manifestando, nesse processo, os sintomas típicos da doença.

A malária começa como a gripe, com os primeiros sintomas surgindo entre nove e 14 dias após a infecção. Os sintomas incluem febre (podem ocorrer ciclos típicos de febre, calafrios e suor em grande quantidade), dor nas articulações, dores de cabeça, vômitos frequentes, convulsões e coma.

Se a malária simples não for tratada, ela pode se tornar grave - anualmente, cerca de oito milhões de casos de malária progridem para o tipo grave da doença. Mortes por malária podem ocorrer devido a danos cerebrais (malária cerebral) ou danos aos órgãos vitais. A redução das células vermelhas no sangue pode causar anemia.

Diagnóstico

O diagnóstico da malária é feito rapidamente por meio do teste da tira reagente ou por meio da observação do parasita em microscópio em uma amostra de sangue. Entretanto, testes rápidos nem sempre estão disponíveis, microscópios não são sempre efetivos e, por isso, diagnósticos baseados em sintomas ainda são comuns em grande parte do mundo em desenvolvimento.

Isso significa que os pacientes são frequentemente diagnosticados de forma errônea e as verdadeiras causas de seus sintomas permanecem sem tratamento. Isso também indica que medicamentos antimaláricos são utilizados em excesso em alguns casos e desperdiçados quando extremamente necessários.

Tratamento

O tratamento mais eficiente para malária é uma terapia combinada à base de artemisinina (ACTs, em inglês). A terapia tem baixo nível de toxicidade, poucos efeitos colaterais e age rapidamente contra o parasita. A maioria dos países africanos alterou oficialmente seus protocolos para tratar a malária com o medicamento. Mas, em muitos países em que MSF trabalha, a quantidade de artemisinina disponível é escassa.

Países com sistemas de saúde enfraquecidos têm poucos recursos para oferecer cuidados à população. Isso resulta em um ciclo vicioso: a falta de estrutura impede o tratamento e impulsiona a incidência de doenças. A população, enfraquecida por essas doenças, não consegue sair da pobreza.

Prevenção

O controle do vetor, que é o mosquito, é a principal estratégia para reduzir a transmissão da malária, além do fornecimento de medicamentos para as infecções. É possível garantir proteção às comunidades com uma cobertura alta dessa estratégia. A Organização Mundial da Saúde recomenda dois tipos de controle efetivos: dormir sob mosquiteiros tratados com inseticida e pulverizar as paredes internas das residências também com inseticida. Em algumas circunstâncias específicas, é possível complementar a estratégia com o manejo da fonte de larvas e outras ações que reduzam os focos de mosquitos e suas picadas em humanos.

Atividades de MSF

Enquanto 90% das mortes por malária ocorrem na África subsaariana, a doença está presente em quase todas as áreas tropicais onde MSF tem programas: de Etiópia e Serra Leoa até Camboja e Mianmar.

MSF iniciou, em 2012, a estratégia de quimioprevenção sazonal da malária (SMC, na sigla em inglês), no Chade e no Mali, e implementou a medida no Níger pela primeira vez em 2013. Crianças com até 5 anos de idade, mais vulneráveis à doença, recebem tratamento antimalárico via oral mensalmente por período determinado ou de três a quatro meses, durante a temporada de pico da malária.

MSF distribui mosquiteiros para mulheres grávidas e crianças com menos de 5 anos de idade, já que são mais vulneráveis à malária grave.

Em 2017, MSF tratou 2.520.600 pessoas com malária.

Esta página foi atualizada em agosto de 2018.

Atividades Médicas

O trabalho de MSF envolve uma grande variedade de atividades, desde a organização de campanhas de vacinação até cirurgias reconstrutivas. MSF também pressiona para que medicamentos de qualidade cheguem às populações que não podem arcar com os altos custos de certos tratamentos.

# data[].attributes.attachment_link.description
A malária é uma infecção parasitária que afeta os glóbulos vermelhos do sangue. É uma doença evitável, detectável e tratável, que se apresenta mais comumente em regiões pobres.A doença causa impactos socioeconômicos, representando uma grande carga para a receita de países onde é endêmica e demandando ainda mais esforço dos serviços de saúde locais.A malária é a doença mais frequente nos hospitais e centros de saúde de MSF.

# data[].attributes.body
O tratamento deve ser iniciado o mais rápido possível, além da eliminação rápida do parasito da corrente sanguínea do indivíduo parasitado.

Com a falta do teste de diagnóstico, o antimalárico deverá ser administrado com base no quadro clínico e epidemiológico.

O tratamento mais eficiente é uma terapia combinada à base de artemisinina (ACTs), por ter um baixo nível de toxicidade, poucos efeitos colaterais e age rapidamente contra o parasita.

Formulações de dose fixa são as mais recomendadas, porque facilitam a adesão ao tratamento.

As infecções com P. vivax são tratadas com cloroquina associado à primaquina para eliminar formas hepáticas latentes. Em áreas resistentes à cloroquina, deve ser utilizado um ACT, combinado a outro de meia-vida longa.

Em casos graves, o tratamento consiste na administração de artesunato injetável ou intra-retal, em caso de indisponibilidade do injetável, seguido de tratamento à base de ACTs.

Países africanos alteraram seus protocolos para tratar a malária com ACTs. Mas, em muitos países, a quantidade de artemisinina disponível ainda é escassa.

Países com sistema de saúde de baixa qualidade têm poucos recursos para cuidar da população. O que resulta em um ciclo vicioso: a falta de estrutura impede o tratamento e impulsiona a incidência de doenças. A população, enfraquecida pelas doenças, não consegue sair da pobreza.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
A malária é uma doença infecciosa, febril, potencialmente grave, causada pelo parasita do gênero Plasmodium, transmitido ao homem, na maioria das vezes pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. No entanto, também pode ser transmitida pelo compartilhamento de seringas, transfusão de sangue ou até mesmo da mãe para feto, na gravidez.
Agentes causadores
No Brasil existem três espécies de Plasmodium que afetam o ser humano: P. falciparum, P. vivax e P. malariae. O mais agressivo é o P. falciparum, que se multiplica rapidamente na corrente sanguínea, destruindo de 2% a 25% do total de hemácias (glóbulos vermelhos) e provocando um quadro de anemia grave. Além disso, os glóbulos vermelhos parasitados pelo P. falciparum sofrem alterações em sua estrutura que os tornam mais adesivos entre si e às paredes dos vasos sanguíneos, causando pequenos coágulos que podem gerar problemas como tromboses e embolias em diversos órgãos do corpo. Porisso, a malária por P. falciparum é considerada uma emergência médica e o seu tratamento deve ser iniciado nas primeiras 24h do início da febre.

Já o P. Vivax, de modo geral, causa um tipo de malária mais branda, que não atinge mais do que 1% das hemácias, e é raramente mortal. No entanto, seu tratamento pode ser mais complicado, já que o P. vivax se aloja por mais tempo no fígado, dificultando sua eliminação. Alem disso, pode haver diminuição do número de plaquetas (plaquetopenia), o que poderia confundir esta infecção com outra doença bastante comum, a Dengue, retardando o diagnóstico.

A doença provocada pela espécie P. malariae possui quadro clínico bem semelhante ao da malária causada pelo P. vivax. É possível que a pessoa acometida por este parasita tenha recaídas a longo prazo, podendo desenvolver a doença novamente anos mais tarde.
Sintomas
Após a picada do mosquito transmissor, o P. falciparum permanece incubado no corpo do indivíduo infectado por pelo menos uma semana. A seguir, surge um quadro clínico variável, que inclui calafrios, febre alta (no início, contínua, e depois com frequência de três em três dias), sudorese e dor de cabeça. Podem ocorrer também dor muscular, taquicardia, aumento do baço e, por vezes, delírios. No caso de infecção por P. falciparum, também existe uma chance em dez de se desenvolver o que se chama de malária cerebral, responsável por cerca de 80% dos casos letais da doença. Na malária cerebral, além da febre, pode aparecer dor de cabeça, ligeira rigidez na nuca, perturbações sensoriais, desorientação, sonolência ou excitação, convulsões, vômitos, podendo o paciente chegar ao coma.

Se o agente causador da malária for da espécie P. vivax os sintomas incluem mal-estar, calafrios, febre inicialmente diária (com o tempo, a febre apresenta um padrão de intervalo a cada dois dias), seguida de suor intenso e prostração. O quadro clínico da infecção por P. malariae é bem semelhante, mas geralmente com febre mais baixa que se repete a cada três dias.
Diagnóstico
A principal causa de morte por malária é o diagnóstico tardio e a falta de profissionais familiarizados com o quadro da doença fora da região endêmica. No Brasil, por exemplo, ocorrem cem vezes mais óbitos nas áreas fora da Região Amazônica do que na região endêmica propriamente.

Por isso é importante que, pessoas com suspeita de malária que residam fora da região endêmica procurem um serviço especializado no diagnóstico e tratamento da malária, como é o caso do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), no Rio de Janeiro, que oferece plantão 24h, durante os sete dias da semana.

A recomendação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é que o diagnóstico dos pacientes com suspeita de malária se dê por meio de exames parasitológicos por microscopia ou de testes rápidos de diagnósticos ( rapid diagnostic tests - RDTs). O diagnóstico precoce é essencial para o bom prognóstico do paciente e depende da suspeição clínica.
Tratamento
O tratamento da malária visa eliminar o mais rapidamente possível o parasita da corrente sanguínea do indivíduo e deve ser iniciado o mais rapidamente possível. O tratamento imediato com antimalárico - até 24h após o início da febre - é fundamental para prevenir as complicações. Se o teste de diagnóstico não estiver acessível nas primeiras duas horas de atendimento, o tratamento com antimaláricos deve ser administrado com base no quadro clínico e epidemiológico do paciente.

A OMS recomenda combinações terapêuticas à base de artemisinina (ACTs) para o tratamento da malária causada pelo parasita P. falciparum. A combinação de dois ingredientes ativos com diferentes mecanismos de ação faz das ACTs o antimalárico disponível mais eficaz.

A artemisinina e os seus derivados não podem ser utilizados como monoterapia oral. Formulações de dose fixa (combinação de dois ingredientes ativos diferentes em um único comprimido) são mais recomendadas do que o uso de vários comprimidos ou cápsulas, uma vez que facilitam a adesão ao tratamento.

Infecções por P. vivax devem ser tratadas com cloroquina em áreas onde o medicamento ainda é eficaz, como a maior parte do Brasil, associado à primaquina para a eliminação das formas hepáticas latentes. Em áreas resistentes à cloroquina, deve ser utilizado um ACT, combinado a outro de meia-vida longa.

O tratamento para quadros graves de malária consiste na administração de artesunato injetável (intramuscular ou intravenosa), seguido de um tratamento à base de ACTs assim que o paciente estiver apto a tomar medicamentos orais. Na impossibilidade de tratamento injetável, o paciente deve receber imediatamente artesunato via intra-rectal e ser encaminhado o mais rapidamente possível para um local adequado para o tratamento parenteral completo.

A OMS recomenda que os programas nacionais de controle da malária acompanhem com regularidade a eficácia dos medicamentos antimaláricos.
Prevenção
A prevenção da malária consiste no controle/eliminação do mosquito transmissor e pode se dar por meio de medidas individuais, com uso de mosquiteiros impregnados ou não com inseticidas, roupas que protejam pernas e braços, telas em portas e janelas, repelentes. Medidas coletivas incluem drenagem de coleções de água, pequenas obras de saneamento para eliminação de criadouros do vetor, aterro, limpeza das margens dos criadouros, modificação do fluxo da água, controle da vegetação aquática, melhoramento da moradia e das condições de trabalho, uso racional da terra.

Programas coletivos de quimioprofilaxia não têm sido adotados devido à resistência do P. falciparum à cloroquina e a outros antimaláricos e à toxicidade e custo mais elevado de novas drogas. Porém, em situações especiais, como missões militares, religiosas, diplomáticas, viagens de turismo e outras, em que haja deslocamento para áreas maláricas dos continentes africano e asiático, recomenda-se entrar antecipadamente, (idealmente um mês antes da viagem), em contato com os os setores responsáveis pelo controle da malária, nas secretarias municipais e estaduais de saúde, e do Ministério da Saúde. No Rio de Janeiro, o Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz) oferece serviço de aconselhamento médico a viajantes.
Panorama geral da doença no Brasil
Estima-se que mais de 40% da população mundial está exposta ao risco de adquirir malária. No Brasil, segundo dados do MS, em 2011, 99,7% dos casos de transmissão da doença se concentraram na Região Amazônica, considerada uma área endêmica no país. A maior parte dos casos notificados se concentra nos estados do Pará, Amazonas, Rondônia, Acre, Amapá e Roraima.

A transmissão nessa área está relacionada a fatores biológicos (presença de alta densidade de mosquitos vetores, agente etiológico e população suscetível); geográficos (altos índices de pluviosidade, amplitude da malha hídrica e a cobertura vegetal); ecológicos (desmatamentos, construção de hidroelétricas, estradas e de sistemas de irrigação, açudes); e sociais (presença de numerosos grupos populacionais, morando em habitações com ausência completa ou parcial de paredes laterais e trabalhando próximo ou dentro das matas).

Um dos principais objetivos do Programa Nacional de Controle da Malária tem sido acabar com o número de mortes pela doença. No ano de 2011, foram registrados no Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM) 69 óbitos por malária, representando uma redução de 71,8% em relação a 2000 (245 óbitos), e de 9,2% quando comparado com 2010 (76 óbitos).
O papel da Fiocruz
O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) produz quatro medicamentos para o tratamento da malária, sendo um deles - Artesunato+Mefloquina (ASMQ) - desenvolvido em dose fixa combinada e capaz de curar a doença em até três dias.

Em março de 2013, a Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) concedeu a Farmanguinhos o direito de fornecer o antimalárico ASMQ aos estados-membros do Fundo Estratégico da instituição. A ação beneficiará diversos países latino-americanos que sofrem com a doença, já que o número de medicamentos produzido atualmente não é capaz de satisfazer toda a demanda da região das Américas.

Além da produção de medicamentos, a Fiocruz também conta com o Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malaria (CPDMAL), composto pelo laboratório de pesquisa em malaria e laboratório de vetores do IOC; pelo ambulatório de doenças febris agudas (DFA) especializado no atendimento de viajantes febris, e pelo laboratório de parasitologia do INI, em sua sede, no Rio de Janeiro. Conta também com laboratórios de pesquisa em malária em Minas Gerais (Centro de Pesquisas René Rachou/Fiocruz Minas) e em Rondônia (Fiocruz Rondônia).

Texto revisado pelos pesquisadores:
- Clarisse Bressan, infectologista do Ambulatório de Doenças Febris Agudas do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), vinculado ao Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malária (CPDMAL/Fiocruz).
- Patrícia Brasil, infectologista do Ambulatório de Doenças Febris Agudas do Instituto Nacional de Infectologia (INI/Fiocruz), vinculado ao Centro de Pesquisa, Diagnóstico e Treinamento em Malária (CPDMAL/Fiocruz).
Outras fontes: Comitê de Doenças Tropicais (TDR) da Programa Nacional de Controle da Malária (PNCM) Organização Mundial de Saúde (OMS)

# data[].attributes.attachment_link.description
O que é a doença? A malária é uma doença infecciosa, febril, potencialmente grave, causada pelo parasita do gênero Plasmodium, transmitido ao homem, na maioria das vezes pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. No entanto, também pode ser transmitida pelo compartilhamento de seringas, transfusão de sangue ou até mesmo da mãe para feto, na gravidez.

# data[].attributes.body
40% da população mundial possui o risco de se infectar com o Plasmodium sp..
No Brasil, praticamente todos os casos de transmissão da doença se concentram na Região Amazônia, uma área endêmica. Muitos casos notificados estão concentrados nos estados de Rondônia, Acre, Amapá, Pará, Amazonas e Amapá.

"As regiões com maior incidência de malária são: Região Africana (90%), seguida do Sudeste Asiático (7%) e do Mediterrâneo Oriental (2%)."

http://www.saudedoviajante.pr.gov.br/es/Pagina/Malaria

# data[].attributes.headline
Precaução para viajantes para áreas endêmicas 

# data[].attributes.subject
Precaução para viajantes para áreas endêmicas 

# data[].attributes.body
O viajante que se desloca para áreas de transmissão de malária deve procurar orientação de prevenção antes da viagem.

Medidas de prevenção:

Roupas claras e com manga longa.

Aplicação de repelente.

Evitar locais próximos a criadouros naturais dos mosquitos, principalmente nos horários da manhã e ao entardecer.

Telas protetoras de portas e janelas e mosquiteiros.

É importante se atentar ao surgimento dos sintomas, que muitas vezes ocorre quando o viajante retorna ao seu local de origem que, muitas vezes, não é uma área endêmica.

http://www.saudedoviajante.pr.gov.br/Pagina/Prevencao-contra-malaria#

# data[].attributes.headline
"O impacto da COVID-19 no controle da malária"

# data[].attributes.subject
"O impacto da COVID-19 no controle da malária"

# data[].attributes.body
A pandemia pelo Coronavírus comprometeu o diagnóstico e o tratamento da malária em muitas regiões endêmicas do Brasil. Além do controle do vetor ser interrompido, causando impacto direto na doença.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
A Agência FAPESP licencia notícias via Creative Commons ( CC-BY-NC-ND) para que possam ser republicadas gratuitamente e de forma simples por outros veículos digitais ou impressos. A Agência FAPESP deve ser creditada como a fonte do conteúdo que está sendo republicado e o nome do repórter (quando houver) deve ser atribuído. O uso do botão HMTL abaixo permite o atendimento a essas normas, detalhadas na Política de Republicação Digital FAPESP.

# data[].attributes.attachment_link.title
O impacto da COVID-19 no controle da malária

# data[].attributes.attachment_link.description
A Agência FAPESP licencia notícias via Creative Commons ( CC-BY-NC-ND) para que possam ser republicadas gratuitamente e de forma simples por outros veículos digitais ou impressos. A Agência FAPESP deve ser creditada como a fonte do conteúdo que está sendo republicado e o nome do repórter (quando houver) deve ser atribuído.

# data[].attributes.headline
Análise de infecções por Plasmodium falciparum identifica estratégias de intervenção antimalárica para possível novo tratamento de outras doenças.  

# data[].attributes.subject
Análise de infecções por Plasmodium falciparum identifica estratégias de intervenção antimalárica para possível novo tratamento de outras doenças.  

# data[].attributes.body
Análise de vias de sinalização em infecções por Plasmodium falciparum identifica estratégias de intervenção antimalárica dirigidas ao hospedeiro para possível novo tratamento de outras doenças.
Em uma nova pesquisa sobre a malária sugeriu-se que alvejar enzimas do hospedeiro humano, em vez do próprio patógeno, pode oferecer um tratamento eficaz para uma variedade de doenças infecciosas, incluindo COVID-19.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Introduction

Malaria, caused by infection of mosquito-borne apicomplexan parasites in the genus Plasmodium, remains one of the most devastating infectious diseases globally. Among the six species that infect humans, Plasmodium falciparum is the most virulent and is responsible for the majority of malaria-related deaths. The remaining human malaria species Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae and two zoonotic species, Plasmodium knowlesi and Plasmodium simium 1,2, are major contributors to global malaria morbidity and must be considered in the context of new treatment strategies for malaria. Recent years have seen a 50% drop in malaria-related mortality, yet the disease still kills an estimated 445,000 people every year, mostly young children in sub-Saharan Africa3. Progress towards malaria elimination and ultimately eradication has stagnated, and the emergence of parasites resistant to the most recently deployed global frontline treatment, artemisinin-combination therapies3,4, is a major concern. It remains critical to develop novel antimalarial drugs with untapped modes of action.

Protein kinases (PKs) are core components of signalling pathways in eukaryotic cells. Phosphorylation of the target protein can lead to conformational changes and generate or mask binding motifs, and thus can affect its activity, binding properties, stability or subcellular localization. PK activity can be regulated positively or negatively by phosphorylation of specific amino acids, or by binding to specific activator or inhibitor proteins. Activation leads to a conformational change making the active site accessible to ATP and the substrate protein. PKs are eminently druggable targets, as illustrated by the fact that >48 small molecule kinase inhibitors have reached the market, mostly in the context of cancer chemotherapy5,6. The kinomes of apicomplexan parasites and humans are quite divergent, owing to the large phylogenetic distance between these organisms7, and parasite-encoded PKs have been proposed as attractive potential targets for selective intervention8. Host-directed therapy (HDT) is another avenue that is currently gaining traction to combat infectious diseases generally9. We and others10,11 have proposed that host erythrocyte (and hepatocyte) PKs represent excellent potential targets for antimalarial intervention. Many anti-infective drugs are rendered ineffective by the selection of mutations in their pathogen-encoded targets, which explains the rapid emergence of resistance across essentially all pathogen taxons. Targeting host enzymes would deprive the pathogen of this most direct pathway to resistance. Furthermore, repurposing anti-cancer kinase inhibitors as agents against infectious diseases would greatly alleviate the lack of resources that severely affects anti-infective drug development.

Malaria pathology is caused by asexual proliferation of the parasite in erythrocytes. Blood-stage malaria begins with the infection of erythrocytes by Plasmodium merozoites, followed by rapid growth and asexual multiplication (schizogony). Newly formed merozoites are then released into the bloodstream and invade erythrocytes to begin the next replication cycle (∼48 h for P. falciparum). Several human signalling molecules of the host erythrocyte have been implicated in parasite survival during infection. These include G-coupled protein receptors12,13,14, the PKs MAP/ERK kinase (MEK)15, p21-activated kinase (PAK)15, Protein kinase C (PKC)16, and peroxiredoxin17,18,19. In our study of the erythrocyte PAK-MEK pathway15, we showed that host MEK1 is phosphorylated on residue Ser298 in infected erythrocytes. pSer298 is known to cause activation of the enzyme through stimulating trans-autophosphorylation on its activation loop. The only PK known to phosphorylate MEK1 on Ser298 is PAK120 and, indeed, we showed that the latter enzyme is also activated in infected erythrocytes15. PAK isoforms are notorious for having a multitude of substrates21 and serve as a node to integrate signals from a number of upstream receptors and transmit these signals to several downstream effector pathways (including the mitogen-activated PK pathway (MAPK), which includes the aforementioned MEK). Therefore, we hypothesized that our description of the PAK-MEK pathway addresses but a minute fraction of the signalling events that may be modulated by infection. Here, to comprehensively assess the host erythrocyte signalling response to infection, we use a microarray of antibodies designed to recognize human signalling proteins and their phosphorylation status. Comparison of the signals obtained from extracts of uninfected erythrocytes with those obtained from erythrocytes infected with P. falciparum at three main developmental stages of the replication cycle (rings, trophozoites and schizonts) allowed us to generate a comprehensive and dynamic picture of the modulation of host erythrocyte signalling by infection. This identified several host kinases as potential targets for HDT; on this basis, we further demonstrate that selective inhibitors against human c-MET and B-Raf display high potency against P. falciparum and P. knowlesi in vitro, and show that a c-MET inhibitor has in vivo activity against Plasmodium berghei in a murine model of malaria.

Results

Kinexus antibody microarray analysis

To investigate dynamic changes in host erythrocyte signalling during P. falciparum asexual proliferation, we employed an antibody microarray developed by Kinexus (Vancouver, Canada). The array consists of 878 unique antibodies, 265 of which are pan-specific, i.e., recognize both the phosphorylated and unphosphorylated forms of the target protein; the remaining 613 antibodies are phosphorylation-specific, recognizing signalling molecules only if their activating or inhibitory phosphorylation sites are modified by the addition of a phosphate group. Some of the most important and well-known signalling molecules, such as members of the MAPK pathways or the PKC isoforms, are detected by multiple antibodies aimed at various phosphorylation sites within the same protein. The array thus provides a comprehensive picture as to how signalling mediated by these molecules changes during infection. Each array device comprises two identical chambers, each carrying two spots for each of the 878 antibodies, thus delivering each read-out in duplicate. Two sample lysates are labelled with protein-binding fluorescent dye (e.g., from Plasmodium-infected (iRBC) and non-infected (uRBC) red blood cells) and compared on each device, one sample per chamber. Binding of proteins to the antibodies on the array is quantitated through signal intensity for each spot.

Robustness of the approach

To evaluate the reproducibility and robustness of the approach, we compared four uninfected erythrocyte (uRBC) samples from different blood donors that were cultured for ∼24 h under the same conditions as the iRBCs. The mean signal intensity and SD for each phospho-specific antibody on the array were determined for these four samples (Fig. 1; the entire datasets are available in Supplementary Data 1). Despite some variation, individual data points for each antibody remained within 2 SDs of their mean, illustrating that sample-to-sample variation was minimal.

All antibody microarray signals from each sample (four from uRBCs and the mean signal for each iRBC harbouring parasites at the ring ( n = 3), trophozoite ( n = 3) and schizont stage ( n = 2)) were compared with the uninfected erythrocyte mean value for each signal, and the Z-score determined for each phosphorylation-specific signal. The Z-score is defined as the number of SDs from the uRBC mean for each sample; a positive or negative value indicates the direction of the signal (increase or decrease, respectively) from the uRBC mean. No signals from the uRBC samples ( n = 4) had associated Z-scores above 2 or below −2, whereas the three iRBC time points showed clear variations from uRBCs. Source data are provided as a Source Data file.

Overall changes in phosphosignaling during infection

To assess the impact of infection on host cell signalling, whole-cell protein extracts were obtained from synchronized P. falciparum cultures at three time windows during the erythrocytic cycle: 4-12 h post invasion (hpi) (rings, n = 3), 24-28 hpi (trophozoites, n = 3) and 44-48 hpi (segmented schizonts, n = 2). Each of these extracts were loaded onto a separate antibody array and compared to the mean of the uRBC lysates collected in parallel and containing RBCs from the same donor as the iRBC sample (see above). In stark contrast to the minimal variation between the uRBC samples (see above), analysis of the iRBC extracts showed that 6% (ring-stage), 23% (trophozoite-stage) and 12% (schizont stage) of the phospho-specific antibody intensities differed by more than 2 SDs from uRBC mean. The datasets for each of the three developmental stages showed no internal variation >2 SDs between the biological replicates (Supplementary Fig. 1), further confirming the robustness and reliability of the approach (Fig. 1; the complete datasets are available in Supplementary Data 1). Overall, this implies (i) that there is little variation between biological replicates of uRBCs, attesting to the reliability of the system, and (ii) that infection with P. falciparum causes significant variation in the signals yielded by phospho-specific antibodies, suggesting that P. falciparum strongly impacts host erythrocyte phosphosignalling during infection.

Data filtering: removal of cross-reacting antibodies

To address possible cross-reactivity of the antibodies with parasite-derived proteins, we compared signals from purified unsynchronized parasites (pellet obtained by saponin lysis followed by centrifugation) with those of the purified erythrocyte cytoplasm (saponin supernatant). Saponin disrupts the erythrocyte membrane, thereby releasing erythrocyte cytoplasmic proteins and exported parasite proteins, while the parasite and insoluble erythrocytic material can be pelleted22. The array was loaded with 20× more (protein mass) pellet material than supernatant material, to confer high stringency to the cross-reactivity filter. A heatmap of the results is shown in Supplementary Fig. 2a (full data available in Supplementary Data 2). Antibodies showing a fold change > 1.5 between the erythrocyte cytoplasm (saponin supernatant) and the parasite extract (saponin pellet), amounting to 224 signals (37%) of the phospho-specific antibodies, were withdrawn from further analysis (Supplementary Fig. 2 and Supplementary Data 2). This level of cross-reactivity is not surprising, as many signalling proteins display conservation between Homo sapiens and P. falciparum, especially in their regulatory sites7. Some of these cross-reactive antibodies may recognize parasite-encoded orthologues of the human target proteins and thus prove to be useful tools to study P. falciparum signal transduction; however, this lies outside of the scope of the present study.

Data filtering: removal of low-signal antibodies

Some antibodies displayed a weak fluorescence signal, likely due to the low abundance of the target protein. The antibodies yielding a signal intensity below a fluorescence reading of 1000 units in both the erythrocyte control and parasite-infected samples were removed from further analysis, as recommended by Kinexus (Supplementary Data 1). This included 26 signals from the ring array, and 41 and 48 signals from the trophozoite and schizont arrays, respectively.

Broad analysis of the post-filtering iRBC data set

Following low and cross-reactive signal removal, 1 of the ring-stage signals, 29 of the trophozoite-stage and 17 of the schizont-stage signals had fold changes > 2 or <0.5 compared to their uninfected counterpart, revealing dynamic changes in the phosphorylation of host signalling proteins during P. falciparum asexual development (Fig. 2a: heatmap of all retained signals; Fig. 2b: distribution of increased and decreased signals at the three development stages). The small number of changes in ring-infected cells may in part be due to the fact that these samples contained only 33% infected cells (as magnetic purification of infected cells, which allows close to 100% iRBCs for the trophozoite and schizont stages, cannot be implemented for ring stages). The observed effect on host cell phosphosignaling was considerably larger at later stages of infection (trophozoite/schizont), with the majority of these changes being attributed to increases in phosphorylation (80% and 65%, respectively). A dot plot for each of the three life stages (Fig. 2c) further illustrates this trend and highlights the strongest individual changes.

a Heatmap of phosphospecific antibody array data for ring-, trophozoite- and schizont-infected cells after the removal of cross-reactive and weak signals. b Phosphorylation-specific signals (post-filtering) ranked according to fold change. Yellow represents changes with a fold change > 2; blue represents changes with a fold change < 0.5. Full datasets are presented in Supplementary Data 1 and 2. c Dot plot highlighting differences in phosphosite signals represented as fold change. The largest changes are listed with their associated phosphorylation site. Source data are provided as a Source Data file.

Shortlisting of significant changes in phosphosignaling

Of the reliable antibodies remaining after removal of low and cross-reactive signals, 16/345 (ring stage), 102/351 (trophozoite stage) and 35/346 (schizont stage) were significantly different ( p < 0.5, unpaired t-test) from the uninfected erythrocyte signals. Figure 3 lists the most noteworthy changes observed from this analysis (the full list of the significant changes is available in Supplementary Data 3).

Increases in phosphorylation compared to uninfected erythrocytes are marked in yellow; decreases are marked in blue. All values listed are the fold change from the uRBC control mean ( n = 4 biologically independent samples); the corresponding p-value for each signal is also listed. Each signal has a p-value < 0.05, as determined through an unpaired two-tailed T-test. All listed signals passed stringent parasite cross-reactivity and signal intensity filters (see text for details and Fig. 2).

Some of the most notable changes implicated the PKC isoforms δ and θ. Several PKC isoforms have previously been reported to be activated during P. falciparum infection of erythrocytes, but the phosphorylation status of these kinases was uncharacterized23,24. Several phosphorylation sites of PKCδ/θ were significantly phosphorylated in trophozoite- and schizont-infected cells (Fig. 3; a list of the phosphorylation-specific signals for PKCδ/θ is available in Supplementary Fig. 3). The most striking changes were observed for Thr507 (PKCδ) and Ser695 (PKCθ). Thr507 is a regulatory residue located within the activation loop of PKCδ25, whereas Ser695 is within the hydrophobic motif of PKCθ, and its phosphorylation is required for optimal kinase activity26. In addition, phosphorylation of Ser695 may also be involved in the localization of PKCθ to the plasma membrane27. These data are consistent with previous reports that host cell PKC activity is detectable during schizont development (30-40 h post invasion) with limited activity before 25 h23,24, and considerably refine these previous findings, notably with respect to dynamic phosphorylation changes on specific residues of the various PKC isoforms during parasite development.

MAP kinase signalling in infected erythrocytes

The canonical MAPK pathway is a highly conserved, three-tiered cascade, in which a MAP kinase kinase kinase (MAP3K, or MEKK for MAP/ERK kinase kinase) phosphorylates and thereby activates a MAP2K (or MEK), which in turn phosphorylates and activates a MAP kinase. A well-understood MAPK pathway involves Raf, MEK and ERK. Both Raf isoforms are activated by Ras-GTPase binding, which enables phosphorylation of T598 and S601 (on B-Raf), and S338 and Y340 (on C-Raf)28,29,30. This results in the full activation of Raf, enabling downstream phosphorylation of MEK and, consequently, ERK1/2 (pathway depicted in Fig. 4b). P. falciparum has no homologues for either Ras, Raf or MEK, but expresses two MAPKs, neither of which is a close homologue of ERK1/231. Figure 4 lists the phosphorylation sites detected on the array that are relevant to canonical MAPK pathways (Fig. 4a) and indicates the activating phosphorylation sites for each of the three kinases involved (Fig. 4b).

a Summary table of the MAPK pathway components and phosphorylation sites covered by the antibody microarray, including RAF, MEK1/2 and ERK1/2 with the fold change from the uninfected erythrocyte control signal for each of the three time points (erythrocytes infected with rings, trophozoites or schizonts) shown. Signals that were significantly different during infection are marked by an asterisk ( p < 0.05, two-tailed T-test). Phosphosites underlined in the table were flagged as cross-reactive with parasite material in Fig. 2, but are included here for completeness. b Schematic representation of the MAPK pathway with the relevant phosphorylation sites present in the array data set covered in a. Green 'P' represents phosphorylation sites associated with the activity of the respective kinase, whereas the red 'P's represent negative feedback phosphorylation sites. The grey 'P' represents a known priming site on B-Raf. c Western blotting validation of B-Raf phosphorylation. A phospho-specific antibody to B-Raf (S729) detected phosphorylated B-Raf in ring-stage infected erythrocytes (upper panel). A pan-B-Raf antibody detected B-Raf in the uninfected and ring-stage-infected erythrocyte samples, with a strong decrease at the trophozoite and schizont stages (middle panel). An antibody against Glycophorin-C was used as a loading control (lower panel), n = 3 independent experiments. d Synchronized P. falciparum cultures were treated in 4 h windows with 2.45 µM SB-590885 (5× IC ₅₀, see Fig. 6), 0.091 µM artemisinin or DMSO (vehicle control), starting at 0 (rings), 22 (trophozoites) and 38 (schizonts) h post invasion (the black arrows indicate the end of treatment, where the medium was replaced with fresh medium without drug). The parasitemia was then monitored until the next cycle of parasite development to assess parasite survival. Starting parasitemia was normalized to 5% across the biological replicates ( n  = 3) error bars represent the SEM. Source data are provided as a Source Data file.

Proteins in the MAPK signalling pathway showed notable changes in phosphorylation in iRBCs compared with uRBCs. B-Raf and C-Raf as the 'gatekeeper' proteins of this pathway showed changes in phosphorylation patterns with P. falciparum RBC infection. Unfortunately, the activating Ras-induced phosphorylation sites on B-Raf (T598 and S601) and C-Raf (S338 and Y340) are not represented in the array and could not be assessed. Antibodies against C-Raf S296 yielded a consistent fold change of >1.2 for all three parasite stages. Phosphorylation of C-Raf on S296 is thought to be mediated by ERK1/2 in the context of a negative feedback loop32, which would be consistent with activation of the MAPK pathway detected here (see below).

B-Raf phosphorylation at S446 and S447, sites associated with priming B-Raf for activation by Ras30,33, increased by 1.79-fold at the ring stages, but decreased back to uRBC levels in trophozoites and schizonts. B-Raf S446 is constitutively phosphorylated in some cell lines, but this remains to be shown in cells of the erythropoietic lineage30,33,34,35. In contrast, phosphorylation of B-Raf at S729, a Ras-independent phosphorylation event carried out by AMP-activated PK (AMPK) in response to energy stress, increased at all three life cycle stages with a fold change ranging from 1.69 to 2.63 across parasite development (Figs. 3 and 4a). Of the two AMPK antibodies on the array, one was discounted due to cross-reactivity with a parasite protein, whereas the other (AMPKa2 S377) shows a slight increase (1.17-fold change) in phosphorylation at the trophozoite time point, supporting that this kinase may also be activated in iRBCs (Supplementary Data 1).

We next determined the total amount of B-Raf and phosphorylated B-Raf S729 at each life cycle stage using western blotting. Detection of total B-Raf protein using a pan-antibody independent of phosphorylation showed that the amount of full-length B-Raf was greatly reduced at trophozoite and schizont stages compared to uRBCs and rings (Fig. 4c). This fits with the reduced phosphorylation identified for S446 and S447 at trophozoites and schizonts stages. Paradoxically, although we observed increasing S729 and total B-Raf signals from rings to schizont stages on the array, this was not reflected in increased signal for full-length B-Raf on the western blotting. Instead, the increasing signal on the array corresponded to increasing bands on the western blotting that have lower molecular mass (see Supplementary Fig. 4 for additional data). Together, this indicates that B-Raf is indeed phosphorylated at the ring stage of P. falciparum development, before degradation in the later stages of parasite development (see "Discussion").

Overall, the microarray and western blotting data points to activation of B-Raf at ring stages and degradation at later stages. To assess whether parasite requirements for host B-Raf activation were also ring-stage-specific, as suggested by the apparent degradation of B-Raf in trophozoite- and schizont-infected cells (Fig. 4c), we treated highly synchronized parasites in 4 h windows with a potent B-Raf inhibitor (SB-590885, see below). Only when the treatment was applied at ring-stage did it display parasiticidal activity, whereas there was no effect when the cultures were treated at the trophozoite or schizont stage, in stark contrast to artemisinin, which displayed (as expected) a strong effect at the trophozoite stage (Fig. 4d).

Further supporting activation of Rafs in iRBCs, the B-Raf/C-Raf substrates MEK1/2 showed increased phosphorylation on several residues at both the ring and schizont time points (Fig. 4a). MEK1/2 phosphorylation of S298 (resulting from p21-activated kinase [PAK] activity) during the late stages of P. falciparum infection has previously been established by western blotting analysis15, aligning with the 1.35-fold increase of pS298 at the schizont stage observed in the array experiment. Other phosphosites such as T292 and S218 + S222 (MEK1/2) show a signal increase in schizont-infected red cells. MEK1 T292 is involved in negative feedback of the kinase36, whereas S218 + S222 and S222 + S226 are the activation loop phosphosites in MEK1 and MEK2, respectively37,38. All the MEK1/2 phospho-specific antibodies, as well as the ERK1 (Y204) antibody, showed some cross-reactivity with parasite protein (underlined in Fig. 4a), which makes the overall MEK1/2 data difficult to interpret (Fig. 4a).

MEK1/2 phosphorylate ERK1 and ERK2 (on T202- 204 for ERK1, on T185 -Y187 for ERK2), and these residues are the only known targets of MEK1 activity39,40. ERK2 is slightly more phosphorylated in ring-infected cells than in uninfected erythrocytes (fold change = 1.09); at the trophozoite stage, it has increased further (fold change = 1.85), and at the schizont-stage ERK2 phosphorylation is still elevated (fold change = 1.42). The array results for the ERK1 activation sites (T202 and Y204) at the ring-stage of P. falciparum development are however difficult to interpret, as these signals indicate increases and decreases as well. ERK1 T207 is a known autophosphorylation regulatory site and showed a fold change value of 1.25 in trophozoite-infected red cells-, supporting that regulation of ERK1 activity occurs during infection41. These data support that P. falciparum iRBCs modify the host cell Raf/Mek/ERK pathway during growth, and that the activity of RBC B-Raf is required for parasite maturation beyond ring stages.

c-MET signalling in infected erythrocytes

Following the identification of the MAPK pathway activation, we focused our attention on signalling components that lay upstream of the MAPK pathway and found that the receptor tyrosine kinase c-MET, which is known to signal to MAPK pathways in other systems42, was clearly activated by infection (Fig. 3). C-MET is expressed in many cells of mesenchymal origins43,44, and its activation occurs through the binding of hepatocyte growth factor (HGF) to the extracellular domain, prompting activation through homodimerization and trans-autophosphorylation45. C-MET controls several key downstream pathways including (but not limited to) the MAPK pathway (proliferation, motility and cell cycle progression) and the phosphatidylinositol 3-kinase/AKT pathway (cell survival)42. There is no homologue of c-MET (or any member of the tyrosine kinase group) in P. falciparum 7.

The array contained a total of nine phospho-specific antibodies targeting c-MET, seven of which passed cross-reactivity and low-intensity signal thresholds (Fig. 5a). There was no noteworthy change in the phosphorylation of any of these residues at the ring stage. In contrast, five out of the seven sites show an increase in phosphorylation in trophozoite-infected cells (fold change > 1.38, Fig. 5a). The signals from two antibodies against c-Met phosphorylation sites decreased at the trophozoite stage. One of these is directed against Y1230 + Y1234 + Y1235; this antibody is affected by high error between duplicates (848% at the trophozoite stage) and was deemed unreliable. The other antibody recognizes pY1230 and is the only reliable c-MET antibody to show a decrease of phosphorylation at the trophozoite stage. At the schizont stage, most sites were slightly higher than the uninfected control. Two unique pan-specific c-MET antibodies were also present on the array. Both pan-specific antibodies showed minimal signal variation between samples, indicating that the level of c-MET remained relatively constant as expected (Fig. 5a).

a c-MET phosphorylation sites covered by the antibody microarray, with the fold change from uRBC control values for the three time points (ring, trophozoite and schizont). Signals that were significantly different during infection are marked by an asterisks ( p < 0.05, unpaired two-tailed T-test). b Schematic of the c-MET protein. The juxtamembrane sequence contains both S975 and Y1003, which represent c-CBL-binding sites that target the receptor for degradation (red circles)73,74. The catalytic domain contains Y1230, Y1234, Y1235, S1236 and T1241. All activating tyrosine phosphorylations (green circles) occur through receptor homodimerization42,45,75. The function of S1236 and T1241 (black circles) is uncharacterized. The multifunctional docking site contains two phosphosites, Y1349 and Y1356, which aid in the binding of adapter molecules such as grb2 and GAB145. c Western blotting validation of c-MET phosphorylation across asexual development. A phospho-specific antibody to c-MET (Y1234 + Y1235) detected phosphorylated c-MET at the ring and trophozoite stages (upper panel), n  = 2 independent experiments. A pan c-MET antibody detected c-MET across all four samples, with a double band in the uninfected, ring and trophozoite samples (middle panel). An antibody against Glycophorin-C was used as a loading control (lower panel). Source data are provided as a Source Data file.

Antibodies against c-MET S975 and Y1349 + Y1356 were not present on the array or removed from analysis because of low-intensity signal, respectively. Reliable antibodies were available for pY1230 and pY1234 + pY1235, which lie within the c-MET catalytic domain and are phosphorylated in response to binding of HGF, activating the kinase46. Although increased phosphorylation was evident for Y1234 + Y1235 across life cycle stages, with a peak signal seen at trophozoites, this occurred only at schizont stage for Y1230. Increased Y1234 + Y1235 phosphorylation compared with uRBCs was confirmed by western blot analysis using independently sourced Y1234 + Y1235 and pan-MET antibodies (not used on the microarray), with peak signal again seen in trophozoites (Fig. 5c). This confirms that c-MET is indeed phosphorylated in the catalytic domain during trophozoite infection. As observed for B-Raf, we saw a decrease in apparent size of c-MET during the ring to trophozoite transition, which may be due to differences in phosphorylation status, or to partial degradation of the protein (see Discussion).

Phosphorylation of c-MET Y1003 peaks at the trophozoite stage. In nucleated cells, phosphorylated Y1003 recruits the c-CBL (Casitas B-lineage lymphoma) protein, which promotes ubiquitination and degradation of c-MET via the 26S proteasome47,48. The activity of the 20S proteasome has been previously reported in mature erythrocytes; in contrast, no 26S activity was observed in these cells49. The absence of 26S proteasomal activity in erythrocytes could explain why c-MET protein maintains a steady-state level throughout blood-stage parasite development (Fig. 5a), despite Y1003 phosphorylation.

Inhibitors of host kinases impair parasite proliferation

We previously published that U0126, a highly selective allosteric inhibitor of MEK1/2, as well as other structurally distinct selective inhibitors of these kinases, display low µM potency against P. falciparum in vitro15. The findings reported here that several additional human kinases such as c-MET and B-Raf are activated by infection raise the question of whether their inhibition would likewise impair parasite proliferation. Several selective inhibitors of c-MET and B-Raf have emerged from the cancer drug discovery pipeline, allowing us to measure the IC ₅₀ values in parasite proliferation assays of the following inhibitors: Crizotinib (an inhibitor of c-Met and the related receptor tyrosine kinase ALK [anaplastic lymphoma kinase]), PHA-665752 (a c-MET-selective inhibitor), SB-590885 (a B-Raf selective inhibitor) and Sorafenib (a B-Raf inhibitor, which also targets C-Raf, albeit with a tenfold lower potency)50 (Fig. 6b, c). Despite the absence of B-Raf, c-MET and ALK homologues in the Plasmodium kinome, all these inhibitors displayed low nano- to micromolar IC ₅₀ values against both P. falciparum and P. knowlesi in parasite proliferation assays (Fig. 6a). We cannot, at this stage, exclude off-target effects against Plasmodium proteins. However, our observation that the B-Raf inhibitor SB-590885 is effective only against ring stages, i.e., during the period where B-Raf is present and before its apparent degradation during the ring to trophozoite transition (Fig. 4a, d), together with the absence of c-MET or B-Raf homologues in the parasite's kinome, strongly suggests that inhibition of these host erythrocyte kinases impairs parasite proliferation. This in turn indicates that activation of these human kinases by malaria parasites may play an important role in their survival inside erythrocytes.

a IC ₅₀ values of the human kinase inhibitors Crizotinib (MET/ALK inhibitor), PHA-665752 (Met inhibitor), SB-590885 (B-Raf inhibitor) and Sorafenib (B-Raf inhibitor, P. falciparum only) on asynchronous P. falciparum and ring-stage P. knowlesi asexual growth. b Growth inhibition curve for asynchronous P. falciparum, IC ₅₀ measured after 72 h of compound exposure, n = 3, n = 2 for sorafenib ( n represents biologically independent samples), data are presented as mean values ± SEM. c Growth inhibition curve for P. knowlesi, IC ₅₀s measured after 50 h of compound exposure, n = 3 biologically independent samples, data are presented as mean values ± SEM. d Effect of treatment with 5× the IC ₅₀ value of the compounds Crizotinib, PHA-665752, SB-590885, Artemisinin, DMSO (equivalent volume of DMSO in Crizotinib sample) and heparin (15 μl/ml) on highly synchronous (4 h window) P. falciparum cultures over 88 h ( n = 5 biologically independent samples). The Y-axis represents the live parasitemia values for each time point normalized to a starting total parasitemia of 2%, data are presented as mean values ± SEM. e Effect of treating mice with PHA-665752 on the growth of P. berghei. The graph shows relative luminescence units (RLU) in the blood of BALB/c mice infected with parasites constitutively expressing firefly luciferase and treated or not with PHA-665752 at 25 mg/kg at times indicated by arrows. * p < 0.01 by two-tailed T-test; n  = 7 mice per treatment group, data are presented as mean values ± SEM. Source data are provided as a Source Data file.

To determine at which point in the asexual cycle the parasite die if treated with c-MET inhibition at the start of the cycle, and to expand the aforementioned data pertaining to B-Raf inhibition (Fig. 4c), cultures of P. falciparum were highly synchronized to a 0-4 h post-invasion window of development. Cultures were treated with 5× IC ₅₀ of SB-590885, Crizotinib, PHA-665752, the frontline antimalarial Artemisinin, or with the merozoite invasion inhibitor heparin. Parasites were monitored via flow cytometry every 12 h over 84 h. The normalized live parasitemia detected for each time point was determined through co-staining with Hoechst 33342 (DNA stain) and Mito-tracker Orange (mitochondrial potential stain). The average values of the biological replicates are represented graphically in Fig. 6d. Treatment with Artemisinin resulted in a reduction in live parasitemia at 12-16 hpi, indicative of ring-stage parasite death. Treatment with heparin caused a drop in live parasitemia post 48 hpi, as expected for an invasion inhibitor. In contrast, the first notable reduction in parasitemia observed after treatment with Crizotinib, PHA-665752 or SB-590885 occurs prior to the schizont stage. This indicates that all three human kinase inhibitors exert their largest effect on parasite survival at a time that is consistent with the activation time of their target kinases (and, in the case of B-Raf, with the time where the full-length protein is present, i.e., ring stage), as revealed by the microarray and Western blot analysis. Notably, all compounds except heparin resulted in a live parasitemia below 0.2% by 84-88 hpi, with SB-590885 and Crizotinib reducing live parasitemia to <0.1%. For an initial assessment of the in vivo efficacy of the c-MET inhibitor PHA-665752, we treated mice infected with the rodent malaria parasite P. berghei. A treatment regime and formulation that was previously used to control tumour growth in mice with the same inhibitor51 led to a 3.3-fold reduction in parasite load after two doses of treatment in vivo (Fig. 6e, day 4).

Discussion

The antibody microarray analysis generated a large number of testable hypotheses on the involvement of host erythrocyte signalling proteins during infection by the human malaria parasite P. falciparum. We achieved western blotting validation for three of the host kinases (MEK1 [15], c-Met [this study] and B-Raf [this study]), which the array data suggest are activated by infection. In the other infection systems that we characterized through this approach (hepatocyte/hepatitis C virus52 and mosquito cells/ Wolbachia endosymbiont53), the functional relevance of the most interesting array hits was established through small interfering RNA (siRNA) campaigns. In the erythrocyte/ Plasmodium system where siRNA-based knockdown of host genes is not feasible, we propose that similar western blotting validation should be undertaken as the first step in further work on any of the numerous additional enzymes/pathways identified as hits in the array.

The need for systematic validation notwithstanding, the extent to which host erythrocyte signalling is modulated by Plasmodium infection is surprising. The array data are consistent with earlier observations implicating some of the host cell signalling pathways in the infection process, and allow an in-depth, highly specific understanding of the mobilization of such pathways (e.g., see above the section pertaining to PKC isoforms). The observation (Fig. 4c) that B-Raf is present at the ring-stage but appears to be degraded in trophozoite- and schizont-infected RBCs is consistent with a thorough modulation of host erythrocyte signalling pathways during infection, not only through activation/inactivation of enzymes by phosphorylation, but also through affecting the abundance of specific signalling elements. In line with this observation, the host erythrocyte cAMP-dependent kinase PKA has been reported to be similarly degraded in infected cells54. This is reminiscent of the strategy of other intracellular pathogens to modify the composition of signalling pathways in their host cell. A well-characterized example is that of the Lethal Factor, a component of the anthrax toxin that is secreted by Bacillus anthracis, and that possesses highly selective endopeptidase activity directed against host cell MEKs, thereby inactivating MAPK pathways (reviewed in ref. 55). Downregulation of MAPK pathways through degradation of specific components is not restricted to host-pathogen interactions. For example, during hematopoietic cell apoptosis, IL-3-deprivation results in the cleavage of Raf-1 by caspase 9, causing separation of the N-terminal regulatory domain from the C-terminal kinase domain56. Likewise, c-MET and several receptor tyrosine kinases57 can undergo specific proteolytic cleavage events, which mediate various biological outcomes (reviewed in ref. 58). It is therefore interesting to note that in our western blotting analysis, c-MET appears as a band of lower mass in trophozoite-/schizont-infected RBCs than at the ring stage (Fig. 5). It is tempting to speculate that intracellular pathogens hijack such cellular processes to suppress host pathways. Our observation that host erythrocyte B-Raf is activated early in infection (ring-stage), and apparently subsequently degraded, warrants further studies that will yield fascinating insights into host-parasite interactions. In particular, it will be of great interest to investigate if some host pathways identified as activated in the present study are dependent on the replacement of specific host cell kinases by parasite-encoded kinases, several of which are known to be exported to the host erythrocyte (e.g., see refs. 59,60.).

A major long-term objective of this research is the identification of antimalarial compounds with untapped modes of action. It is a clear possibility that part of the erythrocyte signalling response to infection may be directed towards activating innate immune defence mechanisms, and thus downregulating such responses would be undesirable. However, based on the hypothesis that at least some of the signalling events triggered in the host cell by infection are required for parasite survival, we tested highly selective inhibitors against some of the activated kinases and showed that these compounds have high potency (in the low nM range) in in vitro culture systems. The nanomolar activity against both P. falciparum and the phylogenetically distant P. knowlesi for c-Met and B-Raf inhibitors indicate that the reliance on the activation of host erythrocyte pathways spans various Plasmodium species. Importantly, the markedly impaired proliferation of P. berghei in a murine malaria model treated with the c-Met inhibitor PHA-665752 shows that targeting host kinases to control malaria infection in vivo is achievable, strengthening the case for kinase-focussed host-targeted intervention.

Major attractive features of targeting host cell kinases as a strategy to develop novel antimalarials are threefold: first is the effectiveness of specific inhibitors across phylogenetically distant Plasmodium species, illustrated by the facts (i) that inhibitors against three host cell kinases activated by infection (MEK1, c-Met and B-Raf) display similar in vitro potency on P. falciparum and P. knowlesi, and (ii) that MEK and c-Met inhibitors also have activity against the P. berghei rodent malaria parasite ex vivo (MEK15) and in vivo (c-MET). A second tremendous advantage of this strategy is that the most parsimonious pathway to resistance, i.e., the selection under drug pressure of genotypes encoding a mutated target with decreased susceptibility, is not possible if the target is encoded by the host. Third, large kinase-directed compound libraries are available from the intensive efforts made over the past two decades in the context of cancer chemotherapy (including inhibitors of many of the kinases identified in this study as being activated in infected erythrocytes), providing a unique repository of potential antimalarials. These can now be exploited as a basis for fundamental research into host-parasite interactions, and as leads for the development of novel antimalarials with untapped modes of action.

Methods

Plasmodium spp. culture and life-stage synchronization

Human erythrocytes were supplied by the Australian Red Cross. P. falciparum (clone 3D7) and P. knowlesi (YH1) were grown in human erythrocytes as previously described61,62,63,64. P. falciparum synchronization (4 h window) was achieved using 5% w/v Sorbitol and 15 µl/ml culture of heparin65. Both techniques were utilized for the trophozoite- and schizont-stage samples used on the antibody microarray, whereas an 8 h synchronization window was achieved through sorbitol alone for the ring stage. Purification of P. falciparum trophozoite and schizont-infected cells was achieved using a super-MACS column66. P. knowlesi cultures for in vitro assays were partially synchronized (∼12 h age range) using heparin62.

Kinexus antibody microarray preparation

The Kinex 900P array kits were purchased from Kinexus. Protein extracts were prepared as per the manufacturer's instruction. Each array was, unless otherwise specified, loaded with protein extracts normalized to equivalent cell number using a hemocytometer. Array scanning was conducted by the manufacturer at their facility. Arrays were loaded with protein extracts of rings 4-12 h (~33% parasitemia, n = 3), trophozoites 24-28 h (magnet purified, n = 3) and schizonts 44-48 h (magnet purified, n  = 2). Parallel uRBC control extracts containing RBCs from the same donor as the iRBC treatment were loaded onto the arrays to measure baseline RBC phosphorylation (these cells were cultured in the same conditions as the parasite-infected samples for ~24 h before collection). To identify phosphosites of parasite proteins cross-reactive to the array, saponin pellets and supernatants of magnet purified, saponin-lysed trophozoites/schizonts were compared. Saponin pellet samples were loaded at 2 mg/ml on the array, 20× more pellet material than is present in 2 mg/ml of equivalent saponin supernatant material.

Western blotting

Western blotting analysis of infected and uninfected erythrocytic material performed on protein extracts prepared by resuspending cells in M-PER mammalian protein extraction reagent (Pierce) supplemented with 1× protease inhibitory cocktail (EDTA free) (Roche), 300 mM benzamidine, 200 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 500 mM sodium fluoride, 100 mM sodium orthovanadate and 500 mM β-glycerophosphate. Lysates were cleared by centrifugation (10,000 ×  g for 15 min at 4 °C); samples were heated (70 °C) in Laemmli reducing sample buffer before separation on 4-12% Tris/Bis gradient SDS-polyacrylamide gel electrophoresis gels (Invitrogen). After electrophoresis, proteins were transferred to nitrocellulose membrane (Amersham) and blocked (1 h at room temperature) with 5% Skim milk (Diploma) in Tris-buffered saline containing 0.05% Tween 20. Immunoblotting was performed using the following antibodies: phosphorylated c-MET (Y1234/Y1235; catalogue number 3077S, Cell Signaling Technologies), pan c-MET (catalogue number 8198, Cell Signaling Technologies), pan-B-Raf (catalogue number OTI4B2, Bio-Rad), phosphorylated B-Raf (S729, catalogue number AB-PK535, Kinexus) and Glycophorin-C (catalogue number ab175257, Abcam). All primary antibodies used at 1 : 500 dilution and incubated overnight at 4 °C. Anti-Rabbit/Mouse-horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody was used for all experiments at 1 : 2500 dilution (Monoclonal antibody facility Monash University Clayton, VIC, Australia). Full western blottings are available in Supplementary Fig. 6.

IC₅₀ determination

P. falciparum-The IC ₅₀ values of Crizotinib, PHA-665752, SB-590885, Sorafenib and Artemisinin were determined with asynchronous cultures with a starting parasitemia of 0.25% in 2% haematocrit. Cultures were incubated with the compounds for 72 h before adding SYBR-gold nucleic acid stain (1 : 10,000 dilution) (ThermoFisher Scientific) modified from ref. 67 substituting SYBR-green for SYBR-gold. Plates were incubated with SYBR-gold for 1 h in the dark prior to reading fluorescence on a Tecan plate reader (I-control software) and the inhibitory IC ₅₀ determined using GraphPad PRISM (GraphPad software).

P. knowlesi- P. knowlesi growth inhibition assays using ring-stage parasites were set up at 1% parasitaemia and 1% haematocrit in 96-well round-bottom plates at a final volume of 45 µL as described68,69. A 10× final concentration of drug and controls was added to make the final volume to 50 µL and the drug assay cultured for 50 h until parasites reached late trophozoites in the next growth cycle. Assays were stained with 10 μg/mL ethidium bromide (EtBr, Bio-Rad) for 1 h and washed prior to flow cytometry (Becton Dickinson LSR) assessment of parasitaemia with gating as per established protocols70. Parasitaemia counts were quantitated using FlowJo software (Tree Star) and the inhibitory IC ₅₀ determined using GraphPad PRISM (GraphPad Software).

Time-dependent inhibitor treatment of parasites

Highly synchronous cultures (0-4 h post invasion) at 2% haematocrit treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) (vehicle), Crizotinib, PHA-665752, SB-590885 or artemisinin at 5× the IC ₅₀ values were monitored at 12 h time intervals over two full asexual intra-erythrocytic cycles (84 h) by flow cytometry. Live parasitaemia was quantitated by a dual-colour flow cytometry staining protocol using 2 μM Hoechst 33342 staining for 8 min and 75 nM MitoTracker Orange for 25 min. Staining was completed in v-bottom plates with two washes in complete RPMI. Stained cells were transferred to polypropylene tubes and diluted one in four in complete RPMI. Cells were then immediately analysed on an LSR BDFortessa TM with the laser UV379 and filter 450/50 for Hoechst-33242 staining, and laser YG585 with filter 585/15 for MitoTracker Orange staining. The gating strategy used is available in Supplementary Fig. 5. Biological replicates ( n  = 5) were normalized to a 2% total parasitemia value at the first time point (0-4 h post invasion).

P. falciparum stage-dependent inhibitor washout assay

P. falciparum cultures were synchronized into a 6 h development window at 2% haematocrit and treated with 5× the 72 h IC50 of SB-590885, Artemisinin or DMSO at 0-6 hpi (ring-stage treatment), 22-28 hpi (trophozoite-stage treatment) and 38-44 hpi (schizont-stage treatment). Treatments were washed from the respective cultures after 4 h (denoted by the black arrow) and monitored until the next cycle of parasite development to assess parasite survival using flow cytometry (2 μM Hoechst 33342 staining for 8 min). Starting parasitemia was normalized to 5% across the biological replicates ( n  = 3). Error bars represent the SEM.

P. berghei in vivo drug treatment assay

Animal research was conducted under licences from the UK Home Office and protocols were approved by the Animal Welfare and Ethical Review Body of the Wellcome Sanger Institute. Mice were purchased from Envigo, kept in specific-pathogen-free conditions and subjected to regular pathogen monitoring by sentinel screening. They were housed in individually ventilated cages furnished with autoclaved aspen woodchip, fun tunnel and Nestlets at 21 °C ± 2 °C under a 12 : 12 h light-dark cycle at a relative humidity of 55 ± 10%. They were fed a commercially prepared autoclaved dry rodent diet and water, both available ad libitum. The health of animals was monitored by routine daily visual health checks. Cohorts of seven female, 10-week-old BALB/c mice per treatment group were infected by intravenous inoculation with 10 ⁶ infected erythrocytes. Assays to determine parasite growth were performed as described71, using the reporter parasite line PbGFPLuc con (RMgm-29 in the rodent malaria genetic modification database, http://www.pberghei.eu/index.php?rmgm=29), which expresses a green fluorescent protein-firefly luciferase fusion protein under the control of the constitutive eef1a promoter72. Treatment with PHA-665752 or solvent control was 3 h thereafter and on day two post infection by intraperitoneal injection of 25 mg/kg/day of PHA-665752. The drug was prepared fresh by diluting a stock of 50 mg PHA-665752 in 0.5 ml DMSO (w/v) in water (1 : 40, v/v). The same drug formulation and treatment regime had proved effective in controlling carcinoma growth51.

Reporting summary

Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.

Data availability

Raw data pertaining to this study are available in Supplementary Data 1- 3. Source data are provided with this paper.

References

1. 1.
PubMed Google Scholar

2. 2.
PubMed Google Scholar

3. 3.
WHO. World Malaria Report (WHO, 2017).

4. 6.
Roskoski, R. Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors. Pharm. Res. 144, 19-50 (2019).

CAS Google Scholar

5. 8.
Google Scholar

6. 49.
Neelam, S., Kakhniashvili, D. G., Wilkens, S., Levene, S. D. & Goodman, S. R. Functional 20S proteasomes in mature human red blood cells. Exp. Biol. Med. (Maywood)236, 580-591 (2011).

CAS Google Scholar

7. 52.
Haqshenas, G. et al. Signalome-wide assessment of host cell response to hepatitis C virus. Nat. Commun. 8, 15158 (2017).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

8. 55.
Turk, B. E. Exceptionally selective substrate targeting by the metalloprotease anthrax lethal factor. Adv. Exp. Med. Biol. 1111, 189-203 (2019).

PubMed Google Scholar

9. 64.
Dankwa, S. et al. Ancient human sialic acid variant restricts an emerging zoonotic malaria parasite. Nat. Commun. 7, 11187 (2016).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

10. 65.
Hill, D. L., Eriksson, E. M. & Schofield, L. High yield purification of Plasmodium falciparum merozoites for use in opsonizing antibody assays. J. Vis. Exp. 51590 (2014).

11. 68.

Download references

Acknowledgements

We thank Dr. Kylie Quinn for lending her Flow Cytometry expertise and the staff of Monash FlowCore Facility, in particular Andrew Fryga and Adam Dinsdale, for their continued experimental assistance. We also thank Professor Roger Daly, Dr. Teresa Carvalho, A/Professor Jose Garcia-Bustos and Professor Brian Cooke for fruitful discussions. This work was supported by the Australian Government National Health and Medical Research Council (Project Grants APP1082619 [CD] and APP1143974 [DW]), Australian Research Council PhD Scholarship (AB), Hospital Research Foundation Fellowship (DW) and internal support from Monash University and the University of Adelaide (Beacon Fellowship (DW).

Author information

Affiliations

1. Centre for Chronic Inflammatory and Infectious and Diseases, Biomedical Sciences Cluster, School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Bundoora, VIC, 3083, Australia

Jack D. Adderley & Christian Doerig

2. Infection and Immunity Program, Department of Microbiology, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, VIC, 3800, Australia

Simona John von Freyend, Sarah A. Jackson & Megan J. Bird

3. Research Centre for Infectious Diseases, School of Biological Sciences, University of Adelaide, Adelaide, SA, 5005, Australia

Amy L. Burns & Danny W. Wilson

4. Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridgeshire, CB10 1SA, UK

Burcu Anar, Tom Metcalf & Oliver Billker

5. Institut National de la Transfusion Sanguine, Inserm UMR S1134, 75015, Paris, France

Jean-Philippe Semblat

6. Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS), Department of Molecular Biology, Umeå University, Umeå, SE-901 87, Sweden

Oliver Billker

7. Burnet Institute, Melbourne, VIC, 3004, Australia

Danny W. Wilson

Contributions

J.D.A., S.J.F., S.A.J., M.J.B., J.P.S., A.L.B., B.A. and T.M. performed and analysed experiments. J.D.A., S.J.F., D.W.W., O.B. and C.D. designed experiments. J.D.A., D.W.W. and C.D. wrote the manuscript with input from all authors. All the authors approved the manuscript.

Corresponding author

Correspondence to Christian Doerig.

Ethics declarations

Competing interests

The authors declare no competing interests.

Additional information

Peer review information Nature Communications thanks David Baker and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work. Peer reviewer reports are available.

Publisher's note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Supplementary information

Rights and permissions

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Reprints and Permissions

About this article

Download citation

Further reading

Jack Adderley

, Tayla Williamson

& Christian Doerig

Trends in Parasitology (2021)

Amatul Hamizah Ali

, Suhaini Sudi

, Ng Shi-Jing

, Wan Rozianoor Mohd Hassan

, Rusliza Basir

, Hani Kartini Agustar

, Noor Embi

, Hasidah Mohd Sidek

& Jalifah Latip

Pharmaceuticals (2021)

Brian M. Gruessner

, Pamela J. Weathers

& Luzia Helena Carvalho

PLOS ONE (2021)

Kristina Kesely

, Panae Noomuna

, Michal Vieth

, Philip Hipskind

, Kasturi Haldar

, Antonella Pantaleo

, Francesco Turrini

, Philip S. Low

& Gordon Langsley

PLOS ONE (2020)

# data[].attributes.attachment_link.title
Analysis of erythrocyte signalling pathways during Plasmodium falciparum infection identifies targets for host-directed antimalarial intervention

# data[].attributes.attachment_link.description
Intracellular pathogens mobilize host signaling pathways of their host cell to promote their own survival. Evidence is emerging that signal transduction elements are activated in a-nucleated erythrocytes in response to infection with malaria parasites, but the extent of this phenomenon remains unknown.

# data[].attributes.headline
"Nos períodos de seca, parasita da malária se esconde no sangue de hospedeiros."

# data[].attributes.subject
"Nos períodos de seca, parasita da malária se esconde no sangue de hospedeiros."

# data[].attributes.body
A seca, em regiões endêmicas (Mali – África) interfere diretamente o ciclo biológico do parasito P. falciparum.

Na reportagem e no artigo é abordado a persistência de tais parasitos no sangue do hospedeiro, durante 6 meses, sem sintomas e com mínimo dano ao sistema imunológico do hospedeiro.

https://super.abril.com.br/saude/nos-periodos-de-seca-parasita-da-malaria-se-esconde-no-sangue-de-hospedeiros/
Link artigo: https://www.nature.com/articles/s41591-020-1084-0

# data[].attributes.body
"Dia 25 de Abril, é comemorado o Dia Mundial de Combate à Malária, data instituída pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2007, com a finalidade de reconhecer o esforço global para o controle efetivo da malária."
http://www.saude.ba.gov.br/2020/04/24/dia-mundial-de-combate-a-malaria/