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ARTIGO: Secreção da Insulina - Efeito Autócrino da Insulina e Modulação por Ácidos Graxos

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ARTIGO: Secreção da Insulina - Efeito Autócrino da Insulina e Modulação por Ácidos Graxos

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Secreção da Insulina: Efeito Autócrino da Insulina e Modulação por Ácidos Graxos

Esther P. Haber
Rui Curi
Carla R.O. Carvalho
Angelo R. Carpinelli

Departamento de Fisiologia e
Biofísica, Instituto de Ciências
Biológicas – ICB I,
Universidade de São Paulo, SP

Recebido em 02/10/00
Revisado em 07/02/01
Aceito em 14/02/01

A insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose e atua de maneira coordenada em eventos celulares que regulam os efeitos metabólicos e de crescimento. A sub-unidade b do receptor de insulina possui atividade tirosina quinase intrínseca. A autofosforilação do receptor, induzida pela insulina, resulta na fosforilação de substratos protéicos intracelulares, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). O IRS-1 fosforilado associa-se a domínios SH2 e SH3 da enzima PI 3-quinase, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico. A insulina parece exercer feedback positivo na sua secreção, pela interação com seu receptor em células B pancreáticas. Alterações nos mecanismos moleculares da via de sinalização insulínica sugerem uma associação entre resistência à insulina e diminuição da secreção deste hormônio, semelhante ao observado em diabetes mellitus tipo 2. Uma das anormalidades associadas à resistência à insulina é a hiperlipidemia. O aumento do pool de ácidos graxos livres circulantes pode modular a atividade de enzimas e de proteínas que participam na exocitose da insulina. Essa revisão descreve também os possíveis mecanismos de modulação da secreção de insulina pelos ácidos graxos em ilhotas pancreáticas.

Unitermos: Ação da insulina; Célula beta pancreática; Substratos do receptor de insulina; Ácidos graxos livres; Resistência à insulina
ABSTRACT
Insulin plays a central role in the regulation of glucose homeostasis and acts in a coordinated fashion on cellular events that regulate the metabolic and growth processes. The insulin receptor b-subunit, which contains an intrinsic tyrosine kinase activity, undergoes tyrosyl autophosphorylation and is activated in response to insulin binding to the extracellular a-subunit. Subsequent steps in insulin signal transduction are mediated via the phosphorylation of specific intracellular proteins, including insulin receptor substrate-1 (IRS-1). In peptide motifs with the sequence Tyr-Met-x-Met (YMXM) or Tyr-x-x-Met (YXXM), tyrosine phosphorylated IRS-1 serves as a docking protein that interacts with signaling proteins containing SH2 or SH3 domains, such as the phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase), thereby transmitting the signal downstream. The pancreatic B cell insulin receptor seems to mediate positive feedback for insulin secretion. Alterations in the molecular mechanisms of insulin signaling provide a potential link between insulin resistance and their impaired release, observed in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Insulin resistance is also associated with elevated levels of free fatty acids (FFA) in the blood that may act directly on the exocytotic machinery to secrete insulin. The present review also describes the possible fatty acids and insulin signaling interactions on insulin exocytosis in pancreatic islets.

Keywords: Insulin receptor substrates; Insulin action; Pancreatic beta cell; Free fatty acid; Insulin resistance

D ESDE A DESCOBERTA DA INSULINA EM 1921, muito esforço tem sido dedicado ao entendimento do mecanismo molecular de ação deste hormônio. A importância do estudo da ação da insulina é dada pela prevalência da resistência à insulina, presente na patogenia de diversas doenças como obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e associada a outras enfermidades endócrinas como hipercortisolismo e acromegalia.

A secreção de insulina é estimulada por substratos energéticos metabolizáveis pela célula B pancreática, sendo a glicose o secretagogo mais importante. A glicose é transportada para o interior da célula B por uma proteína integral de membrana, denominada Glut2. Esta proteína possui um elevado K m (entre 15 e 20mmol/L, portanto não saturável em concentrações fisiológicas de glicose) e um V max muito elevado, permitindo que o transporte de glicose aumente rapidamente quando a glicemia se eleva.

Após entrar na célula B, a glicose é fosforilada à glicose-6-fosfato (G-6-P) por duas enzimas: a hexoquinase IV (glicoquinase) de baixa afinidade (K m entre 6 a 11mmol/L) e a hexoquinase I de alta afinidade (K m < 0,1mmol/L). Entretanto, a enzima de alta afinidade é fortemente inibida pela glicose-6-fosfato e, em menor grau, pela frutose-1-6-difosfato, o que transfere para a glicoquinase o papel preponderante na fosforilação da glicose nas células B. Esse mecanismo funciona como "válvula de segurança", permitindo a formação de glicose-6-fosfato, em concentrações fisiológicas e suprafisiológicas de glicose no sangue (1,2). Confere ainda à glicoquinase papel fundamental na regulação do fluxo glicolítico e, portanto, na secreção de insulina, o que caracteriza essa enzima como o sensor da glicose nas células secretoras de insulina. O destino preferencial da G-6-P na célula B é a glicólise (2). Menos de 10% da G-6-P vai para a via da pentose fosfato e, além disso, as enzimas da síntese de glicogênio apresentam atividade baixa na célula B (3). O piruvato formado no citoplasma é transportado à mitocôndria, onde é convertido a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH). Subseqüentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) e flavina adenina dinucleotídeo (FADH ₂). O metabolismo de glicose gera ATP e a fração ATP/ADP aumenta no citoplasma (1). Essa relação ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio e a conseqüente despolarização da membrana celular que abre canais de cálcio, sensíveis à voltagem. O aumento do influxo de cálcio para a célula B resulta em despolarização suplementar da membrana plasmática e desencadeamento do processo exocitótico (4).

A estimulação das células B pela glicose leva à ativação de isoformas da fosfolipase C (PLC), promovendo a hidrólise de fosfolípides de membrana e gerando inositol 1-4-5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os canais de cálcio localizados na membrana do retículo endoplasmático com a saída de cálcio da organela e aumento da concentração desse íon no citossol. O DAG, por sua vez, também produz o mesmo efeito sobre a concentração de cálcio intracelular, ao ativar os canais de cálcio sensíveis à voltagem da membrana plasmática, permitindo a passagem do cátion do meio extracelular para o intracelular (5,6). O DAG também ativa a proteína quinase C (PKC) (7), que ativa proteínas dos grânulos secretórios de insulina que, juntamente com o Ca ²⁺, promoverão a ativação do sistema de microtúbulos e microfilamentos, responsável pela translocação desses grânulos para as proximidades da membrana plasmática e conseqüente exocitose. Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também ocorre por outros mecanismos, durante a glicólise) com o conseqüente aumento do conteúdo intracelular de AMPc (8).

A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que parece agir nos processos de síntese protéica da célula. A PKA pode, ainda, estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal de Ca ²⁺, sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de alguns componentes não tão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem a sua eficiência (8).

AÇÃO INSULÍNICA

A ação da insulina na célula inicia-se pela sua ligação ao receptor de membrana plasmática. Este receptor está presente em praticamente todos os tecidos dos mamíferos, mas suas concentrações variam desde 40 receptores nos eritrócitos circulantes até mais de 200.000 nas células adiposas e hepáticas. O receptor de insulina é uma glicoproteína heterotetramérica constituída por 2 sub-unidades a e duas subunidades b, unidas por ligações dissulfeto (9). A sub-unidade a é inteiramente extracelular e contém o sítio de ligação da insulina. A sub-unidade b é uma proteína transmembrana responsável pela transmissão do sinal e possui atividade tirosina quinase (10). O ATP age como doador de fosfatos e a fosforilação ocorre em resíduos tirosina. O mecanismo molecular exato da ação da insulina é desconhecido, mas parece depender da remoção do efeito inibitório da sub-unidade a sobre a atividade da sub-unidade b do seu receptor.

A insulina induz a autofosforilação do receptor, aumentando a sua capacidade de fosforilar um ou mais substratos protéicos intracelulares. A fosforilação de seus substratos dá início a uma série de eventos incluindo a cascata de reações de fosforilação e defosforilação que regula os seus efeitos metabólicos e de crescimento (11-13).
Substratos 1 e 2 do Receptor de Insulina (IRS-1 e IRS-2) e sua Associação Com a Enzima Fosfatidilinositol 3-Quinase (PI 3-Quinase) – Ação na Transmissão do Sinal Insulínico
O primeiro substrato protéico descrito recebeu o nome de substrato 1 do receptor de insulina ou IRS-1 (11). O DNA complementar (cDNA) do IRS-1 prevê uma proteína de 1235 aminoácidos, sendo inicialmente denominada pp185 por sua mobilidade eletroforética. Posteriormente, foi observado que uma outra proteína de 190kDa, identificada como IRS-2, é rapidamente fosforilada nos grupos tirosina em resposta à insulina (15). Estas proteínas são de localização citoplasmática e apresentam sítios de fosforilação em resíduos tirosina com a seqüência repetida YMXM ou YXXM, onde Y é tirosina, M é metionina, e X é qualquer aminoácido (12,13,16). A fosforilação da tirosina permite sua associação a proteínas que possuem domínios SH2 e SH3 de reconhecimento específico para fosfotirosina.

Desta forma, as proteínas IRS-1/2 desempenham função essencial na transmissão do sinal insulínico e a fosforilação desses substratos permite a interação com diversas proteínas adaptadoras ou com atividade enzimática, caracterizando o efeito pleiotrópico da insulina.

Há uma estreita associação entre a enzima fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase) com IRS-1/2 após estimulação com insulina (17). A PI 3-quinase é uma enzima que contém dois sítios SH2 e um SH3 (18) e é a mais bem estudada molécula sinalizadora ativada pela IRS-1. É uma serina/treonina quinase e tem um papel importante em muitos processos celulares, incluindo proliferação celular e captação de glicose. A molécula do IRS-1, quando fosforilada em tirosina, permite a sua associação ao domínio SH2 da sub-unidade regulatória da PI 3-quinase, levando à ativação desta enzima (19). Esta enzima catalisa a fosforilação do fosfatidilinositol (PI), do fosfatidil-inositol-4-fosfato (PI-4P) e do fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PI-4,5P ₂), resultando na estimulação do transporte de glicose (16,19).

Algumas proteínas, como a p70 S6K e AKT (proteína quinase B/PKB) são ativadas pela via ligada a PI 3-quinase (20,21) e têm um papel importante na regulação da expressão de genes e no crescimento celular em resposta a inúmeros estímulos (22). Mais recentemente, foi observado em tecido adiposo, que a AKT em resposta ao estímulo da insulina encontra-se ligada a vesículas contendo o transportador de glicose – Glut 4 (23).

A ação insulínica pode ser afetada de maneiras diferentes por estados fisiológicos ou fatores circulantes. A secreção ou administração em excesso de glicocorticóides, glucagon, catecolaminas e hormônio de crescimento induzem resistência à insulina, presente tanto em humanos quanto em animais. Condições fisiológicas como a gestação e o "envelhecimento" também apresentam resistência à insulina. Com o uso de anticorpos específicos anti-receptor de insulina, anti-IRS-1, anti-IRS-2, anti-PI 3-quinase e antifosfotirosina, demonstrou-se, em células em cultura e em tecidos animais, que a resistência à insulina pode estar associada a alterações nas primeiras etapas da ação insulínica após a ligação do hormônio ao seu receptor (24-29).
Efeito da Insulina em Células B Pancreáticas e Ativação Autócrina Positiva
A presença de proteínas que participam no sistema de sinalização inicial da insulina foi demonstrada em células B das ilhotas de Langerhans, incluindo os receptores de insulina (30-32), os subtratos 1 e 2 do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2) (33-35), fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase) (36,37) e proteína quinase B (AKT/PKB) (38). A insulina liberada pela glicose em ilhotas isoladas pode ativar esses componentes e outras proteínas nas próprias células secretórias (39).

A insulina liga-se aos receptores na superfície das células B (30,40) e induz a fosforilação em resíduos tirosina destes (32), dos substratos IRS-1/2 (34) e PHAS-I (41). Sob estímulo de concentração máxima de glicose, a produção do fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), o principal produto de ativação da PI 3-quinase, coincide com a fase inicial do pico de secreção de insulina em ilhotas e células B clonais secretoras de insulina (36). Assim, parece haver ativação autócrina pela própria insulina secretada nas células B (39).

Algumas das conseqüências da ativação do receptor de insulina em células B foram descritas. A ativação leva à síntese de insulina com efeitos na transcrição e tradução, aumentando o conteúdo do hormônio liberado nas culturas de células B (41,42). Em células B TC6-F7 transfectadas para hiperexpressão do receptor de insulina, a secreção basal do hormônio e a estimulada pela glicose são maiores quando comparadas às dos controles quinase negativos (41). Em outro estudo, células B clonais com ausência da proteína IRS-1 apresentaram diminuição da secreção basal de insulina e da estimulada pela glicose (43). Portanto, a insulina parece exercer controle positivo na sua síntese e secreção, pela interação com o receptor e esse feedback positivo ocorre mesmo durante o estímulo com glicose (44).

O aumento da concentração intracelular de Ca ²⁺ pela ação da insulina exógena ou liberada nos grânulos secretórios tem sido investigada (39). Em um recente estudo com células B clonais, foi demonstrado que a hiperexpressão de receptores de insulina e do IRS-1 eleva a concentração de Ca ²⁺ intracelular, por interação com o retículo endoplasmático, e aumenta a secreção de insulina (45). A concentração intracelular aumentada do Ca ²⁺ pode afetar diretamente o processo exocitótico de insulina nas células B. Entretanto, esse processo parece ser mediado pela associação e conseqüente ativação do IRS-1/PI 3-quinase (39) e da proteína quinase C (PKC) (46).

O significado potencial do feedback autócrino positivo in vivo foi também demonstrado pela diminuição da resposta de insulina à glicose e intolerância à glicose em camundongos com ausência de receptores de insulina nas células B (47). Outra evidência foi obtida pela associação entre polimorfismo no IRS-1 em humanos e a secreção diminuída de insulina presente em um grupo de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (48).

Há, conforme mencionado acima, evidências de que a insulina ativa o seu receptor, aumentando a síntese e secreção do hormônio. Alterações nesse processo induzem à diminuição da secreção semelhante ao observado no diabetes mellitus tipo 2 (39,41,43).
Metabolismo dos Ácidos Graxos nas Células B Pancreáticas
Uma das anormalidades metabólicas associadas à resistência à insulina em seres humanos e animais é a hiperlipidemia pronunciada com elevação dos ácidos graxos livres (AGL) no plasma (49,50). A resistência à insulina nos músculos cardíaco e esquelético, induzida por aumento de AGL no plasma, ocorre por inibição do metabolismo de glicose via ciclo ácido graxo/glicose (51).

Randle propôs o ciclo glicose-AGL em estudos com coração e diafragma de rato. A princípio, observou-se que o aumento de AGL no plasma diminuía a oxidação de carboidratos e a captação de glicose por estes tecidos. Os pontos chave para suporte desta hipótese podem ser encadeados da seguinte maneira: o aumento plasmático de AGL induz beta oxidação com aumento da produção de acetil-CoA, levando à inibição da piruvato desidrogenase e oxidação do piruvato. Ao mesmo tempo, o aumento de citrato e ATP inibe a fosfofrutoquinase e a glicólise, resultando em acúmulo da G-6-P. Esta, por sua vez, leva à inibição da atividade da hexoquinase, com redução na captação e fosforilação da glicose.

Em células B pancreáticas, os AGL do citoplasma são convertidos à acil-CoA pela acil-CoA sintetase. Em condições basais, a molécula de acil-CoA de cadeia longa (LC-CoA) é transportada para a mitocôndria via carnitina-palmitoil-transferase-1 (CPT-1), onde é beta oxidada. Na presença de concentrações elevadas de glicose, este processo é inibido e ocorre aumento na concentração de LC-CoA no citoplasma (50,52). Esse efeito se deve ao aumento da concentração de malonil-CoA formado como resultado do aumento do metabolismo da glicose. Malonil-CoA inibe a CPT-1, permitindo o referido acúmulo de LC-CoA no citoplasma (53,54). Esses ácidos graxos aumentam diretamente a exocitose de insulina por estimular o retículo endoplasmático a liberar cálcio, promovendo aumento do cálcio citoplasmático (52,55,56).

O aumento do pool citossólico de LC-CoA, ácido fosfatídico e DAG, resultantes do estímulo com glicose, pode modular diretamente a atividade de enzimas como PKC (57-60) ou modificar o estado de acilação de proteínas chave que participam na regulação da atividade de canais iônicos e da exocitose (61-63). Os LC-CoA inibem a atividade da glicoquinase (64,65), da glicose-6-fosfatase (66) e a conversão do acetil-CoA em malonil-CoA pela acetil-CoA carboxilase (64).

Acilação de proteínas parece ser essencial no processo de sinalização via GTP-proteínas carregadoras (proteínas G), possivelmente direcionando essas proteínas aos locais apropriados da membrana (67). As proteínas G são constituídas de 3 sub-unidades, a estimulatória (G s) ou inibitória (G i), b e g, e regulam a ação do AMPc por sua associação ao complexo hormônio-receptor na membrana celular e subseqüente ativação de moléculas efetoras como adenilato ciclase e PLC. Todas as sub-unidades a são modificadas por LC-CoA, como moléculas de palmitato ou miristato. Mutações nos locais de palmitoilação das sub-unidades a alteram sua função regulatória (62,63,68).

O mecanismo pelo qual os LC-CoA estimulam a liberação da insulina parece ocorrer também por efeito direto na exocitose, independente dos moduladores conhecidos desse processo. Os LC-CoA podem aumentar a fusão dos grânulos secretórios com a membrana da célula B com subseqüente descarga da insulina, como demonstrado por mensuração da capacitância da membrana de células B pancreáticas de camundongo. Este efeito é fisiologicamente relevante e não está limitado a células pancreáticas clonais. Assim, a fusão aumentada dos grânulos à membrana plasmática permitiria um maior número de sítios ancoradouros disponíveis para incorporação dos grânulos do pool de reserva, regulando a exocitose de insulina na célula B (69).
Modulação da Secreção de Insulina por Ácidos Graxos
A exposição aguda à glicose e aos AGL promove a secreção de insulina. No entanto, exposição crônica a altas concentrações de AGL ou de glicose pode levar à inibição da secreção de insulina, via ciclo de Randle (70).

Em ilhotas isoladas de ratos alimentados com dieta rica em lipídeos, a oxidação de glicose e a secreção de insulina foram significativamente menores quando comparadas às ilhotas controles (71). Observou-se, ainda, que a capacidade secretória das ilhotas isoladas foi similar ao padrão de resposta de secreção de insulina de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (72). O efeito de altas concentrações dos AGL sobre a secreção de insulina é tempo-dependente. Observou-se aumento e diminuição da secreção quando as ilhotas foram expostas às altas concentrações de AGL por curtos (3-4h) ou longos (24-48h) períodos de tempo, respectivamente (73,74). Ilhotas de ratos e de humanos expostas aos ácidos graxos por 48h aumentam a secreção de insulina frente à concentração basal de glicose (3mM) e diminuem a liberação desta quando a concentração de glicose é máxima (27mM) (75).

A exposição das ilhotas pancreáticas ao ácido palmítico por período prolongado correlaciona-se com a diminuição da expressão de insulina, somatostatina, Glut 2 (proteína transportadora de glicose) e glicoquinase (76-78). Os mecanismos pelos quais os ácidos graxos modificam a secreção de insulina são ainda pouco conhecidos, mas podem ser induzidos por ativação dos fatores de transcrição modulados pelos ácidos graxos tais como os PPAR ( peroxisome proliferator-activated receptors) (79) e IDX-1 (76,80,81). O IDX-1 é um fator de transcrição expresso no duodeno e nas células B e D das ilhotas do pâncreas. Este é essencial no desenvolvimento embrionário do pâncreas (81-83) e ativa os genes para Glut2 (84), glicoquinase (85), insulina (81,86) e somatostatina (80).

Os estudos de modulação dos AGL nas células B apontam que as moléculas lipídicas desempenham papéis fisiológicos ou patofisiológicos de acordo com a circunstância. Num determinado momento, a secreção de insulina será governada não apenas pela concentração de glicose sérica, mas também pela concentração prevalente e natureza dos ácidos graxos circulantes (87). O efeito dos ácidos graxos varia muito, elevando a secreção de insulina com o aumento do comprimento da cadeia e diminuindo com o grau de insaturação (88). Ácidos graxos de cadeia longa como palmitato, ácido linoléico e linolênico potencializam a secreção de insulina em resposta à concentração basal de glicose (3,0mM). Dietas ricas em ácidos graxos saturados (banha de porco) reduzem a responsividade das ilhotas à glicose, enquanto que dietas ricas em AG monoinsaturados (óleo de oliva) e poli-insaturados (óleo de soja) aumentam esta resposta (89). AG voláteis (acetato, propionato e butirato) também modificam a secreção de insulina e este efeito parece ser decorrente de alteração no metabolismo de glicose (90). Assim, podemos concluir que os efeitos dos AGL sobre a secreção de insulina induzida pela glicose manifestam-se por alguns mecanismos diferentes, incluindo: a) dessensibilização dos transportadores de glicose, b) inibição da fosforilação da glicose pela hexoquinase, c) inibição da fosfofrutoquinase pelo acúmulo do citrato com conseqüente queda da glicólise e d) inibição da PDH reduzindo a oxidação de glicose.
Considerações Finais
O efeito da insulina, administrada por via exógena ou liberada pelos grânulos secretórios por feedback positivo, na regulação dos IR e IRS-1 em células B de modelos animais, tem sido objeto de estudo podendo contribuir para a compreensão de mecanismos moleculares pós-receptores de alteração da sensibilidade a este hormônio (39). Os resultados descritos nessa revisão fornecem fortes evidências da modulação da via de sinalização da insulina em células B pancreáticas pelos ácidos graxos. Entretanto, as conseqüências da exposição das ilhotas pancreáticas aos ácidos graxos a curto e a longo prazo nas primeiras etapas da sinalização insulínica, regulação dos IR e IRS-1, bem como a associação IRS-1/PI 3-quinase nas células B são ainda desconhecidas. Essas descobertas têm importância clínica relevante uma vez que o aumento de AGL no plasma pode induzir em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 o agravamento da resistência periférica e queda da secreção de insulina (91). Um sumário dos principais eventos no processo de regulação da secreção de insulina na célula B está apresentado em figura anexa.

REFERÊNCIAS

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14. Eliminada na prova.

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Endereço para correspondência:

Angelo Rafael Carpinelli
Av. Prof. Lineu Prestes 1524 / sala 129
05508-900 São Paulo, SP
e.mail: angelo@fisio.icb1.usp.br

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Secreção da insulina: efeito autócrino da insulina e modulação por ácidos graxos

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Secreção da Insulina: Efeito Autócrino da Insulina e Modulação por Ácidos Graxos Esther P. Haber Rui Curi Carla R.O. Carvalho Angelo R. Carpinelli Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biológicas - ICB I, Universidade de São Paulo, SP Recebido em 02/10/00 Revisado em 07/02/01 Aceito em 14/02/01 A insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose e atua de maneira coordenada em eventos celulares que regulam os efeitos metabólicos e de crescimento.

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Vias metabólicas para a glicose-6-fosfato no fígado 

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Dois mecanismos gerais para a ação hormonal

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Vias metabólicas para a glicose-6-fosfato no fígado 

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Metabolismo dos ácidos graxos no fígado 

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