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Evasão do Complemento por Microrganismos. 

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Evasão do Complemento por Microrganismos. 

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-Microrganismos podem se evadir do sistema complemento por meio do recrutamento de proteínas reguladoras do complemento do hospedeiro.
-Inúmeros patógenos produzem proteínas específicas que mimetizam as proteínas reguladoras do complemento humano.
-A inflamação mediada pelo complemento também pode ser inibida por produtos gênicos microbianos.

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Efeitos Patológicos do Sistema Complemento

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Efeitos Patológicos do Sistema Complemento

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-Mesmo quando devidamente regulado e apropriadamente ativado, o sistema complemento pode causar lesão tecidual significativa. Alguns dos efeitos patológicos associados a infeções bacterianas podem ocorrer em decorrência de respostas inflamatórias agudas mediadas pelo complemento a organismos infecciosos.

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- Foram descritas deficiências genéticas em componentes da via clássica, incluindo C1q, C1r, C4, C2 e C3; a deficiência de C2 é a mais comum em humanos.
-As deficiências em componentes da via alternativa resultam em aumento da suscetibilidade a infecções meningocócicas.
-  Deficiências em componentes da via terminal do complemento, incluindo C5, C6, C7, C8 e C9 também foram descritas.
As deficiências em proteínas reguladoras do complemento estão associadas a ativação anormal do complemento e uma variedade de anormalidades clínicas associadas.

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-Por se ligarem aos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do complemento promovem a solubilização desses complexos e sua remoção por fagócitos.
- Proteína C3d gerada a partir de C3 liga-se a CR2 em células B e facilita a ativação dessas células e o início das respostas imunes humorais.

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-A lise de organismos estranhos mediada pelo complemento é realizada pelo MAC. A maioria dos patógenos desenvolveu paredes celulares espessas ou cápsulas durante sua evolução que impedem o acesso do MAC a suas membranas celulares.

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-Os fragmentos proteolíticos C5a, C4a e C3a do complemento induzem inflamação aguda pela ativação de mastócitos, neutrófilos e células endoteliais.

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-A ativação do complemento leva à geração de C3b e de iC3b ligados covalentemente a superfícies celulares. Ambos, C3b e iC3b, atuam como opsoninas, em virtude do fato de se ligarem especificamente a receptores em neutrófilos e macrófagos.
-C3b e C4b (este último gerado somente pela via clássica) ligam-se a CR1, e iC3b liga-se a CR3 (Mac-1) e CR4. Por si só, o CR1 não é eficiente na indução da fagocitose de microrganismos recobertos com C3b, mas sua capacidade pode ser aumentada se os microrganismos estiverem revestidos com anticorpos IgG, que se ligam simultaneamente a receptores Fcγ.

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-Os microrganismos sobre os quais o complemento é ativado tornam-se recobertos com C3b, iC3b ou C4b, e são fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em macrófagos e neutrófilos.

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As principais funções do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade adaptativa humoral são:

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As principais funções do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade adaptativa humoral são:

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-Promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos.
-Além disso, os produtos de ativação do complemento facilitam a ativação dos linfócitos B e a produção de anticorpos

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Após C5b, C6, C7 e C8 se ligarem a superfície da membrana plasmática e diversas C9 se engancham e formam um anel na membrana. Essa estrutura em anel formada pela C9 é um poro que permite a difusão livre de moléculas para dentro e para fora. Se poros suficientes forem formados a célula morre.

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Forma canais transmembrana que rompem a bicamada fosfolipídica das células alvo, levando a lise ou apoptose. C6 e C9 todas contém um domínio MACPF em comum. Essa região é homóloga á citolisinas dependentes de colesterol de bactérias Gram-positivas.

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As C5 convertase quebram  C5 formando dois fragmentos: C5a e C5b. A C5a é liberado no soro ou sítio inflamatório enquanto o C5b se fixa a membrana celular ( bactéria por exemplo). Ao C5b se junta aos componentes C6, C7, C8 e vários C9, formando o complexo de ataque a membrana celular fazendo poros.

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Após a formação da enzima C5 convertase tanto pela via clássica e das lectinas (C4b2a3b) quanto pela via alternativa (C3bBb3b) ocorre a formação do que chamamos de  complexo de ataque a membrana.

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Inicia-se com a ligação de uma lectina do soro chamada MBL (mannose binding lectins) a açúcares ( manose e outros). Com a ligação da MBL ao açúcar ocorre uma mudança na conformação da MBL permitindo a interação com duas proteases MASP-1 e MASP-2 ( que são semelhantes a C1 da via clássica), estas proteases clivam C4 e C2 de forma semelhante ao que acontece na via clássica formando o complexo C4b2a, á partir daí a sequência de ativação é semelhante a via clássica de ativação. Ocorre então a formação do complexo de ataque a membrana comum as 3 vias.

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Iniciada por alguns açúcares presentes em bactérias e fungos. Dentre estes açúcares o principal é a manose e a N- acetil-glicosamina ( e outros carboidratos), em bactérias, fungos e vírus. Também é uma via de ativação não imune, pertence a imunidade natural.

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O fragmento C3b fica ligado no complexo C4b2b formando o complexo C4b2b3b que é uma C5 convertase. A partir daqui teremos a formação do complexo de ataque a membrana que é comum as 3 vias de ativação.

Obs:  os  fragmentos que não fixam aos anteriores ficam na forma livre no soro ou sítio inflamatório, alguns são inativados e outros tem algumas funções biológicas importantes.

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C1 se fixa ao sítio de ligação do C de 2 fc de anticorpo que esteja ligado ao antígeno. E sofre mudança conformacional sendo ativado, temos então C1.

C1 age sobre C4 clivando em C4a e C4b. C4b se fixa na membrana celular do alvo (bactéria por exemplo), C2 liga-se ao C4b e é clivado pelo C1 em C2a e C2b. C2b permanece ligado a C4b na membrana formando o complexo C4b2b (ou C4b2a), chamado de C3 convertase, pois irá clivar C3 em dois fragmentos C3a e C3b.

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A ligação da IgM a um antígeno induz uma alteração conformacional que expõe os sítios de ligação nas regiões Fc, permitindo a ligação de C1q. Em decorrência de sua estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM pode se ligar a duas moléculas de C1q, e essa é uma das razões pela qual a IgM é um anticorpo mais eficiente para a ligação ao complemento (também chamada fixação do complemento) do que a IgG.

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Como cada molécula de IgG tem apenas uma região Fc, várias moléculas de IgG precisam estar próximas antes que C1q possa se ligar, e múltiplos anticorpos IgG somente são aproximados quando se ligam simultaneamente a epítopos idênticos de um antígeno multivalente ou a várias moléculas antigênicas em um microrganismo, célula ou superfície tecidual. Ainda que a IgM livre (circulante) seja pentamérica, não se liga a C1q porque suas regiões Fc estão em uma configuração inacessível a C1q.

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Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem iniciar a ativação da via clássica.
Duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis a C1 para que a ativação da via clássica seja iniciada.

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Além disso, uma outra proteína da via alternativa, denominada properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb, e a ligação da properdina é favorecida nos microrganismos, em oposição às células normais do hospedeiro. A properdina é liberada por neutrófilos ativados (e também pode ser produzida por macrófagos e algumas células T), sendo o único fator conhecido de regulação positiva do complemento. Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3 convertase da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isso resulta na formação de um complexo contendo uma porção de Bb e duas moléculas de C3b, que funciona como a C5 convertase da via alternativa, a qual cliva C5 e inicia as etapas tardias da ativação do complemento.

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A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas, mas não em células de mamífero. Se o complexo C3bBb é formado na superfície das células de mamíferos, é rapidamente degradado e a reação finalizada pela ação de diversas proteínas reguladoras presentes nessas células. A ausência de proteínas reguladoras nas células microbianas permite a ligação e a ativação da C3 convertase da via alternativa.

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O complexo C3bBb é a C3 convertase da via alternativa e atua clivando mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma sequência de amplificação. Mesmo quando o C3b é gerado pelas vias clássica ou das lectinas, ele pode formar um complexo com Bb e esse complexo é capaz de clivar mais C3. Assim, a C3 convertase da via alternativa atua para amplificar a ativação do complemento iniciado por qualquer uma das vias: alternativa, clássica ou das lectinas. Quando o C3 é clivado, o C3b permanece ligado às células e o C3a é liberado.

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Quando o C3b passa pela mudança conformacional pós- -clivagem, é exposto um sítio de ligação para uma proteína plasmática chamada Fator B. O Fator B liga-se, então, à proteína C3b, que fica agora preso de forma covalente à superfície da célula. O Fator B ligado é, por sua vez, clivado por uma serina protease plasmática chamada Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado Ba e gerando um fragmento maior chamado Bb que permanece ligado ao C3b.

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Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às superfícies das células, incluindo microrganismos, por meio do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila de proteínas da superfície celular ou dos polissacarídeos para formar ligações amida ou éster. Se essas ligações não forem formadas, o C3b permanece na fase fluida e a ligação tioéster reativa exposta é rapidamente hidrolisada, tornando a proteína inativa. Como resultado, a ativação subsequente do complemento não pode continuar.

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C3: contém uma ligação tioéster inerte interna, a qual pode ser hidrolisada pela água, iniciando assim a ativação da via alternativa. Faz parte de ambas as vias de ativação da cascata, assim está em maior quantidade no plasma;

Fator B: pré-ativador de C3;

Fator D: enzima que existe no organismo na forma ativada, e cliva o fator B, formando Bb;

Properdina: é uma das proteínas reguladoras da via alternativa, sendo sua principal função estabilizar a convertase de C3 e C5.

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A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma região da proteína conhecida como domínio tioéster. Quando o C3 é clivado, a molécula C3b sofre uma mudança conformacional dramática e o domínio tioéster é exteriorizado, expondo a ligação tioéster reativa anteriormente oculta.

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A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na fixação estável de seu produto de degradação C3b nas superfícies microbianas, sem a participação de anticorpo. Normalmente, o C3 está sendo continuamente clivado no plasma a uma taxa baixa para gerar C3b em um processo chamado C3 tickover.

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Embora as vias de ativação do complemento apresentem diferenças na forma como são iniciadas, todas resultam na clivagem da proteína mais abundante do complemento: C3. Existem três vias no sistema complemento: Via alternativa, via clássica e via das lectinas.

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• A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos.

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• Os subprodutos da ativação do complemento estimulam reações inflamatórias.

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• Muitos produtos de clivagem biologicamente ativos resultantes da ativação do complemento se tornam covalentemente ligados às superfícies celulares microbianas, aos anticorpos ligados a microrganismos e outros antígenos, e aos corpos apoptóticos.

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• A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica.

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• O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos.

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Qual papel das proteínas do complemento?

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Qual papel das proteínas do complemento?

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São proteínas plasmáticas normalmente inativas, elas são ativadas apenas em condições particulares para gerar produtos que mediam várias funções efetoras. Diversas características de ativação do complemento são essenciais para sua função

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Ele consiste em um conjunto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação dos microrganismos.

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O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.