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¿CUÁN RELEVANTE ES EL HECHO DE QUE UN FÁRMACO FORME ADUCTOS COVALENTES?

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¿CUÁN RELEVANTE ES EL HECHO DE QUE UN FÁRMACO FORME ADUCTOS COVALENTES?

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La investigación farmacéutica se centra en entender cómo ciertos metabolitos de los fármacos pueden desencadenar reacciones alérgicas. Se utilizan técnicas sensibles para identificar estos metabolitos y comprender su papel en las respuestas del sistema inmune. La variabilidad individual en el metabolismo puede influir en la formación de estos metabolitos y, por lo tanto, en el riesgo de reacciones alérgicas. El desafío consiste en interpretar estos hallazgos para prevenir posibles reacciones adversas en nuevos medicamentos.

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VARIABILIDAD EN LA EXPRESIÓN DE LAS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y SUS POSIBLES CONSECUENCIAS

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VARIABILIDAD EN LA EXPRESIÓN DE LAS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y SUS POSIBLES CONSECUENCIAS

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La variabilidad en la respuesta a los fármacos puede estar relacionada con la capacidad de formación de aductos y la actividad de las enzimas de metabolismo, que varían entre individuos debido a factores genéticos y fenotípicos. Genes como CYP2C19, CYP2D6 y NAT tienen variantes genéticas con diferentes actividades enzimáticas. La expresión de genes CYP en el hígado, regulada por factores como C/EBPα y HNF4, se ve afectada por factores fisiopatológicos, ambientales y de estilo de vida. Algunos xenobióticos, como los fármacos, pueden inducir la expresión de genes CYP a través de receptores nucleares. Esta variabilidad influye tanto en el metabolismo de los fármacos como en las posibles reacciones de bioactivación.

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FORMACIÓN DE ADUCTOS COVALENTES, COMO CONSECUENCIA DEL METABOLISMO Y LA BIOACTIVACIÓN DE FÁRMACOS

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FORMACIÓN DE ADUCTOS COVALENTES, COMO CONSECUENCIA DEL METABOLISMO Y LA BIOACTIVACIÓN DE FÁRMACOS

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Durante la biotransformación de los fármacos en las reacciones de fase I y fase II, pueden formarse nuevos grupos funcionales que permiten que los metabolitos resultantes reaccionen con macromoléculas celulares, formando aductos estables.

Los grupos funcionales más comúnmente implicados en la formación de aductos son los carbonilos α,ß insaturados, aldehídos, epóxidos y algunos ésteres activos.

Las proteínas, principalmente, y en menor medida los ácidos nucleicos, son las dianas celulares más comunes para la unión covalente de los fármacos.

La formación de aductos fármaco-proteína depende de la proporción de fármaco transformado en metabolito reactivo, su vida media y su capacidad para reaccionar con grupos funcionales presentes en las macromoléculas diana.

La mayoría de los aductos fármaco-proteína se forman con metabolitos reactivos generados durante las reacciones de fase I, aunque también pueden formarse con conjugados inestables resultantes de las reacciones de fase II.

La localización subcelular de los aductos formados depende del lugar de formación y la reactividad del intermedio reactivo, siendo común encontrarlos en el retículo endoplásmico donde se encuentran los citocromos P450. La formación de aductos fármaco-proteína es crucial en la sensibilización y desencadenamiento de reacciones de hipersensibilidad dirigidas contra el fármaco.

La expresión de las enzimas de metabolización de fármacos varía entre tejidos, siendo el hígado el principal sitio de expresión, seguido por otros tejidos como pulmón, riñón, piel, intestino y placenta. La expresión de estas enzimas determina la capacidad de un tejido para formar metabolitos reactivos y aductos fármaco-proteína.

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Las reacciones de biotransformación convierten los fármacos en metabolitos más hidrosolubles, facilitando su eliminación y reduciendo su potencial tóxico, conocido como detoxificación.

Sin embargo, algunas reacciones de biotransformación pueden generar especies químicamente reactivas capaces de interactuar con biomoléculas celulares, resultando en una bioactivación del compuesto.

Los citocromos P450 pueden generar intermedios electrófilos reactivos durante las reacciones de oxidación, así como especies reactivas de oxígeno, que pueden causar daño celular a través de la peroxidación de lípidos.

Los hepatocitos y otras células poseen mecanismos de defensa, como enzimas especializadas (por ejemplo, GST), el antioxidante GSH, y sistemas de reparación de ADN y proteínas, para contrarrestar los efectos negativos de estas especies reactivas. Aunque el hígado es especialmente capacitado para metabolizar xenobióticos y cuenta con una buena protección contra los efectos nocivos, otros tejidos pueden carecer de esta defensa eficaz, lo que puede resultar en daño celular si se produce una bioactivación excesiva en esos tejidos.

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El ciclo catalítico del citocromo P450 implica la incorporación del xenobiótico al centro catalítico de la enzima, seguido por la reducción a Fe+2 con la ayuda de la citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH.

El oxígeno molecular se une al grupo hemo, oxidando parcialmente al xenobiótico y liberando un átomo de oxígeno en forma de H2O.

Las flavín-monooxigenasas son enzimas importantes en las oxidaciones metabólicas, utilizando NADPH como cofactor y catalizando la oxigenación de compuestos nitrogenados, organofosforados y organosulfurados.

Otras enzimas como la monoaminooxidasa y la diaminooxidasa desaminan oxidativamente aminas biógenas endógenas, mientras que la xantina oxidasa convierte hipoxantina en ácido úrico y puede oxidar fármacos.

Las deshidrogenaciones, catalizadas por alcohol y aldehído deshidrogenasas, son reacciones de reducción importantes en el metabolismo de alcoholes de cadena corta como el etanol.

Las reacciones de hidrólisis son catalizadas por esterasas, hidrolasas de ésteres y amidas, y epoxidohidrolasas, siendo esta última relevante en la detoxificación de epóxidos aromáticos cancerígenos.

Las reacciones de fase II facilitan la conjugación de xenobióticos con ácido glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos, aumentando su hidrosolubilidad para su excreción.

La conjugación con ácido glucorónico es catalizada por la UDP-glucoronil transferasa, mientras que la conjugación con glutation es catalizada por la glutationtransferasa.

Otros procesos de conjugación incluyen la sulfatación, la conjugación con aminoácidos y la N-acetilación.

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ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS

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ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS

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El proceso de biotransformación se divide en fases: la Fase I implica la modificación química de las moléculas xenobióticas, haciéndolas más polarizadas y menos lipofílicas.

Las enzimas de la Fase I, presentes principalmente en el hígado, catalizan procesos como oxidación, oxigenación, reducción e hidrólisis.

Los metabolitos resultantes de la Fase I pueden unirse a moléculas endógenas en la Fase II, aumentando su hidrosolubilidad.

Las reacciones de Fase II, catalizadas por enzimas citosólicas, aumentan la hidrosolubilidad y disminuyen la actividad farmacológica o toxicológica de los metabolitos.

La biotransformación tiene como objetivo principal aumentar la hidrofobicidad de los compuestos para facilitar su eliminación.

Las enzimas de la Fase I incluyen monooxigenasas, como el citocromo P450 (CYP), que utilizan oxígeno molecular para oxidar los xenobióticos.

Los genes CYP codifican las enzimas del citocromo P450, con varias familias y subfamilias que desempeñan un papel clave en el metabolismo de fármacos.

Ciertas enzimas, como CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, y CYP3A4, son responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos utilizados en la clínica.

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EL PORQUÉ DE LA EXISTENCIA DEL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

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EL PORQUÉ DE LA EXISTENCIA DEL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

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Los humanos y otros animales pueden metabolizar sustancias extrañas, llamadas xenobióticos, para eliminarlas del cuerpo. El hígado es clave en este proceso, convirtiendo los xenobióticos en formas más fáciles de eliminar. Otros órganos también ayudan. Este proceso reduce la toxicidad de las sustancias y facilita su excreción. Los fármacos también son metabolizados de esta manera para su eliminación después de su uso terapéutico