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São medicamentos utilizados para tratar as infecções causadas por Helmintos (vermes nematódeos, trematódeos ou cestódeos), como nos casos de verminoses dos sistemas intestinal, excretor, nervoso e reprodutor.

Eles podem atuar das seguintes formas:

Paralisia do verme;

Dano ao verme;

Inibição da reprodução do verme.

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Abordaremos, nesse momento, dois dos Antihelmínticos mais utilizados na Medicina: Albendazol (da família dos benzimidazóis) e Ivermectina (da família das avermectinas)!

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O Albendazol é um carbamato benzimidazólico com atividade anti-helmíntica e antiprotozoária. Sua prescrição ocorre em larga escala por ser muito eficiente e estar presente na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), o que o torna muito mais atraente para a população do que outras opções presentes no mercado.

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Albendazol - alvos, mecanismos de ação e indicações clínicas

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Albendazol - alvos, mecanismos de ação e indicações clínicas

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Mecanismos de ação

O sulfóxido de albendazol, o metabólito ativo do albendazol, ao ligar-se à subunidade B-tubulina dos microtúbulos do helminto, inibe a polimerização dos microtúbulos por causar degeneração seletiva dos microtúbulos citoplasmáticos nas células intestinais e tegmentares de helmintos e larvas intestinais.

Compromete a utilização da glicose e diminui os estoques de glicogênio do parasita.

Em altas concentrações, o albendazol inibe vias metabólicas parasitárias, como o ciclo de Krebs, causando diminuição na produção de ATP, o que causa diminuição de energia, levando à imobilização do parasita e à morte subsequente

Atua como ovicida, larvicida e vermicida.

Indicações clínicas

Principlamente no tratamento de Cisticercose (ovos da Taenia solium) e para Hidatidose (Echinococcus granulosus);

Pode ser usado para o tratamento da oxiúro causada por Enterobius vermicularis;

Além desses, pode ser usado para tratar tricuríase (Trichuris trichiuria), filiariose, ascaridíase (Ascaris lumbricoides ) e giardíase resistente ao metronidazol (Giardia duodenalis);

Pode ser prescrito como tratamento para Trichinella spiralis, Ancylostoma sp., Necator sp. e Strongyloides stercoralis.

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Albendazol - efeitos adversos comuns e mecanismos de resistência

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Albendazol - efeitos adversos comuns e mecanismos de resistência

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Efeitos adversos

Dor de cabeça (mais comum)

Elevação das enzimas hepáticas (10 a 20%)

Náuseas e vômitos

Dor abdominal

Febre

Em infecções neuroparasíticas, pode causar convulsões, sinais meníngeos e hipertensão intracraniana.

Mecanismos de Resistência

* A resistência ao albendazol foi induzida in vitro e encontrada em isolados clínicos. A resistência in vitro está associada ao citoesqueleto e à potencial mutação do gene beta-giardin.

"A resistência pode ocorrer por meio de uma combinação de adaptação do fornecimento de energia, redução no metabolismo do albendazol e aumento de cisteína e enzimas antioxidantes, resultando em aumento da tolerância ao estresse oxidativo. In vitro, a resistência cruzada foi induzida entre albendazol e furazolidona, bem como albendazol e metronidazol. Isso pode explicar as baixas taxas de eficácia em casos refratários". (RYAN, 2018)

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Relato de caso

Criança, 6 anos, sexo feminino, admitida em centro de referência em infectologia pediátrica, apresentando icterícia e colúria cerca de uma semana após término de profilaxia antiparasitária com albendazol. Não apresentava outros sintomas. Exames laboratoriais com elevação importante dos níveis de transaminases, enzimas canaliculares e bilirrubinas. Investigação de hepatites virais (A, B e C), além de citomegalovírus e Epstein-Barr, foram todas negativas. Não havia estigmas de doença hepática crônica. Paciente apresentara quadro semelhante previamente, aos quatro anos, quando também afastadas as etiologias infecciosas mais comuns e hepatite autoimune (autoanticorpos negativos e ausência de outros critérios diagnósticos). Além disso, paciente evoluiu com resolução total do quadro clínico e laboratorial entre os dois internamentos. Antecedendo as duas admissões, havia recebido albendazol, dose e esquema adequados. Paciente segue ambulatorialmente orientada a não repetir o uso da medicação. A hepatotoxicidade por albendazol costuma ser leve, geralmente sem repercussões clínicas, razão porque sua incidência é bastante variável na literatura e raramente descrita. A exclusão de outros diagnósticos mais prováveis nessa faixa etária e a recorrência apenas quando reexposta ao albendazol permitiu a hipótese diagnóstica de DHID.

Conclusão

Apesar do albendazol ser habitualmente droga segura em pediatria, o caso descrito reforça a possibilidade de hepatotoxicidade, mesmo com dose e esquemas adequados. Assim, seu uso deve ser criterioso, especialmente em hepatopatas, quando deve ser ponderado, especialmente se apenas com fim profilático.

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MALIK, K.; DUA, A. Albendazole. Disponível em:<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553082/>.

Albendazole - an overview | ScienceDirect Topics. Disponível em: <https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/albendazole>.

CARVALHO, G. M. et al. HEPATITE AGUDA INDUZIDA POR ALBENDAZOL EM PEDIATRIA: RELATO DE CASO. Even3, v. 1, p. 1, 6 set. 2019.

RYAN, E. T. Antiparasitic Agents. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, p. 1567-1587.e2, 2018.

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A ivermectina é um medicamento antiparasitário de amplo espectro de ação utilizado no tratamento de doenças parasitárias. É aprovado pela FDA para uso em humanos no tratamento de uma variedade de infecções parasitárias, incluindo vermes parasitários, ancilostomídeos e tricurídeos.

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Strongyloides stercoralis

Onchocerca volvulus

Sarcoptes scabiei

Pediculus humanus

Wuchereria bancrofit

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Ivermectina liga-se aos canais de cloro mediados por glutamato, ativando-os de forma anormal e mantendo-os abertos por tempo prolongado. A entrada excessiva de íons Cl causa uma hiperpolarização. Isso bloqueia a transmissão de impulsos nervosos e inibe a contração muscular, causando, como resultado final, paralisia flácida do parasita.

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Dentre as indicações clínicas mais comuns para a utilização deste fármaco, podemos listar:

Estrongiloidíase

Oncocercose

Escabiose

Pediculose

Filariose

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O mecanismo de resistência parasitário para com este fármaco se baseia em 3 possíveis modificações no seu organismo:

Alterações nos canais de cloro mediados por glutamato

A Ivermectina age ao se ligar a canais de cloro ativados por glutamato na membrana do parasita, promovendo influxo de cloro, hiperpolarização e paralisia flácida. Se o parasita sofre mutações nesses canais, a droga perde sua afinidade ou eficácia, tornando-se menos ativa.

Superexpressão de proteínas de efluxo (P-glicoproteínas)

Alguns parasitas desenvolvem resistência por bombear a Ivermectina para fora das células através de transportadores, como as P-glicoproteínas (PgP), impedindo que a droga atinja níveis intracelulares eficazes.

Diminuição da expressão dos canais-alvo

Em vez de alterar os canais, o parasita pode simplesmente reduzir sua quantidade, tornando o alvo da Ivermectina menos acessível.

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Prurido

dor abdominal

diarreia

falta de disposição

tontura

náusea

sonolência

reações inflamatórias por morte do parasita reação de Mazzotti).

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Caso:

Paciente jovem, de 25 anos, procura ajuda com convulsão de início recente, fraqueza de membro superior esquerdo e cefaleia por 1 dia. Paciente negou qualquer contato com pessoas doentes, abuso de drogas, viagens recentes, contato com animais ou consumo de alimentos potencialmente prejudiciais.

Exame físico desta paciente mostrou uma PA de 122/78 mmHg, temperatura de 37,1°C, pulso de 70 bpm e frequência respiratória de 16rpm. No exame neurológico, não se mostrou alterações, exceto por uma pontuação de 4 em 5 na força da extremidade superior esquerda. Os exames cardiovascular, respiratório e abdominal não apresentaram alterações. O hemograma completo e o painel metabólico completo não apresentaram alterações.

Realizaram testes para diversos vírus e a sorologia para cisticercose foi positiva no soro e no LCR. Após mais alguns testes de imagem, a paciente recebeu o diagnóstico de Neurocisticercose parenquimatosa única. Este caso foi único, pois ivermectina foi utilizada como monoterapia, com melhora significativa do quadro clínico e dos achados radiológicos da paciente.

Conclusão:

Este relato de caso e a documentação de quatro relatos de caso adicionais anteriores corroboram a hipótese de que a ivermectina pode ser uma farmacoterapia viável para neurocisticercose, além do albendazol e do praziquantel. No entanto, considerando que esses dados são limitados e estudos anteriores demonstraram eficácia limitada em suínos e indivíduos in vitro, recomenda-se fortemente a continuidade de pesquisas, incluindo relatos de caso adicionais e até mesmo estudos comparativos para diferentes terapias no futuro.

Use of Ivermectin in Neurocysticercosis: A Case Report.

Samannodi MS, Zhao A, Hasbun R.Am J Case Rep. 2018 Nov 20;19:1378-1381. doi: 10.12659/AJCR.911269.PMID: 30455413

Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6253560/

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https://www.drugs.com/ivermectin.html

https://go.drugbank.com/drugs/DB00602

https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a607069.html

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Antiparasitários são medicamentos ou produtos usados para combater ou prevenir infecções por parasitas em humanos ou animais. Esses parasitas podem ser de diversas origens como, por exemplo:

Interna, como vermes e protozoários;

Externa, como pulgas, carrapatos e piolhos.

Os antiparasitários atuam de três maneiras principais. São elas:

Destruição dos parasitas;

Eliminação dos parasitas externos;

Prevenção da infecção.

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Abordaremos, nesse momento, dois dos Antiparasitários mais utilizados na Medicina: Metronidazol (da família dos nitroimidazóis) e Nitazoxanida (da família dos tiazolil-salicilamidas)!

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O Metronidazol é um fármaco antimicrobiano de amplo uso clínico, pertencente à classe dos nitroimidazóis, com ação eficaz contra protozoários anaeróbios e bactérias anaeróbias obrigatórias. Por sua eficácia e baixo custo (presente na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - RENAME), o Metronidazol é amplamente utilizado em infecções intestinais, ginecológicas, dentárias e sistêmicas, sendo também componente de esquemas terapêuticos para erradicação de Helicobacter pylori.

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O Metronidazol é muito eficaz contra protozoários anaeróbicos e bactérias anaeróbias, não tendo ação contra helmintos. Dentre os inúmeros alvos do Metronidazol, podemos citar os principais:

Protozoários-alvo:

Entamoeba histolytica (amebíase);

Giardia lamblia (giardíase);

Trichomonas vaginalis (tricomoníase).

Bactérias-alvo:

Clostridium difficile (colite pseudomembranosa);

Bacteroides fragilis;

Helicobacter pylori (em esquemas combinados).

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O Metronidazol é um pró-fármaco que, dentro de organismos anaeróbicos, sofre redução enzimática para ser ativado, gerando, por consequência, metabólitos citotóxicos.

Mais especificamente, o Metronidazol entra na célula do microrganismo anaeróbio e, dentro dela, recebe elétrons de enzimas específicas. Esse processo é chamado de redução enzimática. Essa redução gera radicais livres, que interagem com o DNA da célula alvo, causando quebra de cadeias e inibição da síntese de ácidos nucleicos, o que leva à morte celular.

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O Metronidazol possui diversas indicações clínicas. Entre as principais, podemos citas como destaque:

Tratamento de infecções por protozoários: amebíase, giardíase, tricomoníase;

Tratamento de infecções bacterianas anaeróbias: abscessos abdominais, infecções ginecológicas, infecções dentárias;

Tratamento de doença inflamatória pélvica (DIP);

Tratamento de colite por Clostridium difficile (uso off-label ou quando vancomicina oral não está disponível);

Erradicação de H. pylori (em associação com outros antibióticos e IBP).

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Os principais efeitos adversos do Metronidazol são:

Náuseas, vômitos, gosto metálico na boca;

Dor de cabeça;

Diarreia;

Dores abdominais;

Neuropatia periférica (em uso prolongado);

Efeito antabuse-like (reação semelhante ao dissulfiram com álcool): rubor, taquicardia, vômitos ao ingerir álcool.

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Apresentação de Slides Corporativo Preto e Branco

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METRONIDAZOL - mecanismos de resistência

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METRONIDAZOL - mecanismos de resistência

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É possível citar alguns mecanismos de resistência relacionados ao Metronidazol. Dois dos principais são:

Redução da ativação enzimática do fármaco: protozoários ou bactérias anaeróbicas podem perder ou reduzir a atividade de ferredoxinas ou nitroredutases necessárias para ativar o metronidazol. Essa perda ou redução pode ocorrer por diferentes causas. Alguns exemplos são:

Mutações gênicas;

Regulação negativa da expressão gênica;

Pressão seletiva por uso contínuo do fármaco.

Aumento do reparo de DNA, para neutralizar os danos causados pelo Metronidazol em microorganismos anaeróbicos;

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"Tratamento bem-sucedido de Fascíola Hepática com Metronidazol em uma criança"

Resumo do caso:

Paciente: Menino de 10 anos, assintomático, encaminhado para avaliação de eosinofilia periférica.

Histórico: Residente em área rural na Turquia, vivendo em uma fazenda com a família.

Exames laboratoriais: Eosinofilia significativa (31%) com níveis normais de IgE total.

Exames de imagem: Ultrassonografia abdominal revelou hepatomegalia e lesão hipocóica no segmento 6 do fígado. Ressonância magnética mostrou lesões subcapsulares com bordas irregulares e linfadenopatia no mesmo segmento.

Diagnóstico: Fasciolíase hepática, confirmado por biópsia hepática que mostrou abscesso rico em eosinófilos ao redor de áreas de necrose.

Tratamento: Devido à indisponibilidade do triclabendazol (medicação de primeira linha), foi iniciado metronidazol 1,5 g/dia por 3 semanas.

Evolução: Após o tratamento, houve resolução completa da eosinofilia e das lesões hepáticas observadas por imagem. O paciente permaneceu assintomático durante 12 meses de acompanhamento.

Referência: Ergenc Z, Kepenekli E, Yakut N, et al. Successful Treatment of Fasciola hepatica with Metronidazole in a Child: A Case Report. Iranian Journal of Parasitology. 2022;17(4):596–598. Disponível em: PubMed Central

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Nitazoxanida é um medicamento antiprotozoário que atua inibindo processos metabólicos dos parasitas, levando à sua morte. Tem ação eficaz contra organismos anaeróbicos e é considerado como um fármaco importante em regiões com alta prevalência de infecções parasitárias.

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Usado principalmente para Giardia lamblia (Giardíase) e Cryptosporidium parvum (Criptosporidiose).

Alem disso, também há um uso experimental para tratar algumas infecções por Entamoeba histolytica (amebíase), Blastocystis hominis, Ascaris lumbricoides Trichuris trichiura, Ancylostoma duodenale e até mesmo infecções virais como foi com o caso do covid-19 em que a Nitazoxanida é pesquisada até hoje.

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O mecanismo de ação mais amplamente aceito da Nitazoxanida ocorre por meio da  interrupção do metabolismo energético pela inibição do ciclo da piruvato ferredoxina/flavodoxina oxidoredutase (PFOR) bloqueando o metabolismo anaeróbio dos microorganismos e a produção de energia (ATP) em protozoários e alguns helmintos.

Em protozoários parasitas, a Nitazoxanida também induz lesões nas membranas celulares, despolariza a membrana mitocondrial e inibe as enzimas quinona oxidoredutase NQO1, nitroredutase-1 e isomerase de dissulfeto proteico, danificando a integridade da célula e consequentemente causando morte celular.

Além disso, também existem diversos outros mecanismos apontados que podem contribuir para tratamento de outros tipos de infecção por exemplo: a desestabilização do potencial de membrana e do pH em Mycobacterium tuberculosis, supressão da chaperona/usher em bactérias gram-negativas e também a estimulação da autofagia dos macrófagos do hospedeiro em pacientes com tuberculose.

Em infecções virais, observa-se que a Nitazoxanida pode agir suprimindo a replicação viral, por inibição da maturação da hemaglutinina viral e inibição do fator de transcrição viral (IE2).

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A Nitazoxanida é principalmente usada e aprovada para o tratamento de sintomas como diarreia em adultos e crianças acima de 1 ano causada por protozoários: Giardia lamblia (giardíase) Cryptosporidium parvum (criptosporidiose).

Essas infecções são comuns em locais com água contaminada e são suspeitas especialmente quando a diarréia persiste por mais de 7 dias.
Esses sintomas muitas vezes são chamados de  diarreia do viajante.

Além disso, Apesar de não estarem formalmente aprovados, alguns estudos clínicos e experimentais sugerem eficácia da Nitazoxanida para tratamento de: Amebíase (Entamoeba histolytica), Blastocistose (Blastocystis hominis), Helmintíases leves e Infecções virais intestinais e respiratórias.

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Os mais comuns são:

náusea

vômito

diarreia

Em segundo lugar podem aparecer efeitos adversos como:

urina verde-amarelada ou com coloração alterada

cefaleia

dor abdominal

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Nitazoxanida - Mecanismos de Resistência

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Nitazoxanida - Mecanismos de Resistência

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Até o momento, não há relatos significativos de resistência clínica à nitazoxanida em pacientes. Até então, a resistência observada foi induzida em condições de laboratório e pode não ter significância em ambientes clínicos. Dentre esses mecanismos, os que foram observados são algumas mutações na enzima PFOR e a redução da captação do fármaco devido a uma diminuição na expressão da nitroredutase-1 (NR1), o que reduz a ativação do fármaco e consequentemente a sua eficácia.

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Durante a pandemia de Covid-19, o Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (MCTI) teve uma iniciativa para testar medicamentos já existentes contra o coronavírus. A nitazoxanida, foi selecionada após testes laboratoriais mostrarem 94% de inibição do vírus in vitro. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido em sete cidades brasileiras com 392 pacientes com Covid-19 na fase inicial da infecção.

O desfecho do estudo foi bastante positivo:

Após 5 dias de tratamento com nitazoxanida, houve uma redução média de 55% da carga viral, contra 45% no grupo placebo.

29,9% dos pacientes tratados testaram negativo no RT-PCR após 5 dias, contra 18,2% no placebo.

78% no grupo nitazoxanida estavam assintomáticos, contra 57% no grupo controle.

E quanto aos efeitos adversos, devido a doses controladas, não houve eventos adversos graves relatados.

Dessa forma, podemos ver que a nitazoxanida, quando usada precocemente, demonstrou ser segura e eficaz para reduzir a carga viral da Covid-19, o que pode contribuir para menor gravidade da doença e principalmente menor transmissão. No entanto, não houve efeito claro na aceleração do desaparecimento dos sintomas nos primeiros cinco dias. Portanto, a medicação ainda não é indicada para prevenção e mais estudos são necessários para validar efeitos clínicos em larga escala.

Link para o ensaio clínico: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7758778/

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https://go.drugbank.com/drugs/DB00507

https://www.drugs.com/mtm/nitazoxanide.html

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2022.860442/full?utm_source

https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a603017.html