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Para comprender la enfermedad mitocondrial, primero se debe examinar las características del ADN mitocondrial.

*  Varias características del ADN mitocondrial pueden estar relacionadas con su frecuente asociación con enfermedades:

- El ADN mitocondrial muta con más de 10 veces más frecuencia que el ADN nuclear
- No posee intrones: una mutación aleatoria generalmente afectará una secuencia de ADN codificante.
- El ADN mitocondrial no tiene histonas protectoras
- No posee un sistema de reparación eficaz
- Expuesto a los radicales libres de oxígeno generados por la fosforilación oxidativa.

* El ADN mitocondrial se hereda por vía materna y no se recombina:

Las mutaciones se acumulan secuencialmente a través de los linajes maternos. Además, cada mitocondria contiene de 2 a 10 moléculas de ADN y cada célula contiene múltiples mitocondrias.
Por lo tanto, el ADN mitocondrial normal y mutante pueden coexistir dentro dela misma célula. Esta condición es conocida como heteroplasmia y permite que persista una mutación letal. Por otro lado, la homoplasmia es la presencia de ADN mitocondrial completamente normal o completamente mutante.

* El efecto umbral:

La proporción de ADN mitocondrial mutante necesaria para la aparición de un fenotipo deletéreo.
Varía entre las personas, entre órganos y dentro de un tejido específico.
La gravedad de los síntomas clínicos en los niños afectados a menudo se asocia con el nivel de heteroplasmia del mtDNA (es decir, el porcentaje de la mutación deletérea)

* Existe evidencia de un artículo (Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans: https://doi.org/10.1073/pnas.1810946115) donde sus resultados sugieren que, aunque el dogma central de la herencia materna del mtDNA sigue siendo válido, hay algunos casos excepcionales en los que el mtDNA paterno podría transmitirse a la descendencia.

Los fenotipos mitocondriales clásicos que se describen a continuación son causados por grandes reordenamientos estructurales (deleciones únicas, múltiples deleciones o duplicaciones) o también por mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial.

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El síndrome de Kearns Sayre (SKS) es una rara mitocondriopatía causada en la mayoría de los casos por una deleción de gran tamaño en el ADN mitocondrial, usualmente no heredada y de ocurrencia espontánea. Se manifiesta antes de los 20 años y se caracteriza por una triada clínica que consiste oftalmoplejía externa progresiva que incluye ptosis y retinopatia pigmentaria (deterioro progresivo de la visión debido a distrofia de bastón-cono) y bloqueo en la conducción cardiaca. Presenta una prevalencia 1-3/100 000.  El fenotipo es variable en función de los tejidos afectados, comprometiendo tejidos con mayor requerimiento energético tal como las fibras musculares y nerviosas. En el SKS, así como en otros trastornos relacionados con el mtDNA, puede encontrarse heteroplasmia, una mezcla de mtDNA mutante con silvestre en la misma célula o tejido y la relación entre ellos es de suma importancia para determinar la severidad del fenotipo (efecto umbral). Se han descrito duplicaciones de ADNmt a gran escala transmitidas por herencia materna en individuos con KSS, que pueden coexistir con deleciones. El tratamiento para KSS es generalmente sintomático y de apoyo (paliativo).

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes )​

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes )​

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Es un desorden multisistémico progresivo neurodegenerativo causado por mutaciones en DNA mitocondrial. Por lo cual afecta a los citocromos de la cadena de transporte de electrones y disminuye el rendimiento de producción de energía de las células. presenta una frecuencia no establecida en la población general, sin embargo se sabe que 1:4000 personas presenta enfermedades mitocondriales. La herencia de esta enfermedad es mitocondrial (materna), pero también puede surgir como una mutación. La causa es una mutación en el ADN mitocondrial en los diferentes genes que afectan a la producción de proteínas o al complejo citocromo oxidasa 2 y 3; el 80% de los casos se debe a una mutación en MT-TL1. La enfermedad a afecta a todo el organismo por el malfuncionamiento mitocondrial, y el cuadro clínico varía  donde las afecciones más comunes son las que dan nombre al síndrome (80% de los casos): Las encefalomiopatías, los episodios similares a  derrames y la acidosis láctica. La variación fenotípica de los diversos sintomas se debe a tres factores: Heteroplasmia(presencia mixta de mtDNA sano y mutado), distribución del tejido(de mtDNA mutado), efecto umbral(vulnerabilidad del tejido a la oxidación)​. El diagnóstico se suele encajar con los síntomas principales y se confirma con pruebas moleculares como el panel génico. El tratamiento es solo paliativo y la esperanza de vida media es de 34+-19 años.

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El síndrome de Leigh es una enfermedad neurodegenerativa descrita por primera vez por Archibald Denis Leigh. Aparece en  edad temprana, en raras ocasiones afecta a los adultos debido a la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial. Se clasifica dependiendo del lugar de la mutación: ADN mitocondrial y ADN nuclear (herencia autosómica recesiva o herencia ligada al cromosoma X). Entre el 10-40% de los casos son causados por mutación del ADNmt, por eso se considera que las mutaciones del ADNmt son los más raros. El gen SURF1 está asociado a la mutación del ADN nuclear, el gen PDHD está asociado a herencia ligada al X, el gen MT-ATP6 está asociado a las mutaciones del ADN mt. MT-MT y MT-TW están asociados en la síntesis del ARN de transferencia, el gen MT-ND2 está asociado a una daño en la codificación de la proteína NADH deshidrogenasa 2. Otras mutaciones pueden ocurrir en los complejos de la cadena transportadora de electrones. Síntomas: Anormalidad en el ciclo de Krebs y aumento de lactato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (80-90%); discinesia, vómitos, ataxia, hipotonía (30-79%); disfagia, falla hepática (5-29%) y fibras musculares de color rojo irregular (1-4%). Diagnóstico:  retraso en el desarrollo motor, análisis de imágenes de los ganglios basales y tronco encefálico mediante resonancia magnética del cerebro. Tratamiento: No tiene cura ni tratamiento para tratar, pero hay fármacos para tratar síntomas específicos, como el bicarbonato de sodio y citrato de sodio para el manejo de acidosis láctico. Existen casos particulares en donde existen tratamientos para el "síndrome similar a Leigh", para estos se utiliza biotina para mejorar los ganglios basales y la deficiencia de la biotinidasa; la coenzima Q se trata con coenzima Q oral. La prevalencia de esta enfermedad es mayor en algunos lugares, por ejemplo, ocurre en aproximadamente 1 de cada 2.000 recién nacidos en la región de Saguenay Lac-Saint-Jean de Quebec, Canadá y en aproximadamente 1 de cada 1.700 en las Islas Feroe (entre Noruega e Islandia).

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Si bien se ha reportado evidencia de la transmisión paterna de mtDNA en la descendencia de tres familias con elevados niveles de heteroplasmia, lo que incitaría a reconsiderar que la herencia paterna de mtDNA puede ser más común en humanos de los que se pensaba antes, los resultados todavía son cuestionados por la comunidad científica ya que no se han reportados más casos, lo atribuyen también por una contaminación cruzada de muestra y tampoco se ha encontrado altos niveles de heteroplasmia, por lo que aún se tiene que estudiar más estos casos reportado.

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* A través del proceso de segregación replicativa, las proporciones de moléculas mutantes y normales pueden cambiar a medida que el ADN mitocondrial se divide en células hijas. Es por ello que los principios de la genética de poblaciones, más que los de la genética mendeliana, gobiernan el ADN mitocondrial.

* La gravedad de los síntomas clínicos en los niños afectados a menudo se asocia con el nivel de heteroplasmia del mtDNA.

* A pesar de que hay cuadros clínicos para los distintos síndromes relacionados con la mitocondria se requiere de análisis genéticos moleculares como los paneles génicos para confirmar de que síndrome se trata.

* Saber la mayor prevalencia de las enfermedades mitocondriales en poblaciones específicas, permitirían realizar ensayos de cohorte para comprender mejor sus características.

* Las enfermedades mitocondriales pueden transmitirse vía materna, pero estas también pueden surgir de manera espontanea como el síndrome de Kearns- Sayre que se da por una gran delección del ADN mitocondrial en la mayoría de los casos y puede manifestarse principalmente en tejidos de alto metabolismo aeróbico.