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Redes neuronales para la prediccion de reacciones de quimica organica

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Redes neuronales para la prediccion de reacciones de quimica organica

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La predicción de reacciones es un requisito importante en la planificación sintética.
Es deseable el desarrollo de un algoritmo que aprenda la reglas de la orgánica.
Exploramos el uso de redes neuronales para predecir reacciones usando un método de huellas dactilares, combinado con transformaciones SMART para tener un sistema que predice productos probables.

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LHASA fue de los primeros algoritmos en ayudar al desarrollo de la retrosíntesis, incluyendo cosas como identificación del grupo funcional, manejo de grupos policíclicos, protección relativa de reactivadas de grupos y transformaciónes basadas en grupos funcionales.

CAMEO un código para predecir reacciones, subrutinas especializadas para cada tipo de reacció, que incluye las condiciones de la reacción en sus análisis. EROS identificador de estructuras de para retrosintesis usando polaridad del enlace, y efecto de resonancia para identificar el enlace más reactivo.

SOPHIA fue diseñada para predecir reacciones con una mínima entrada de resultados por el usuario.

SOPHIA fue seguida de KOSP y usan las misma base de datos para predecir los objetivos retrosinteticos.

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Un grupo ha codificado todas las reacciones de la base de datos de Belstein, creando una “Network of Organic Chemistry” donde se puede desarrollar la síntesis para cualquier molécula suficientemente similar a otra molécula en su base de datos de 7 millones de reacciones.

Otra estrategia de algoritmos para predecir reacciones es predecir la barrera energética de una reacción para predecir su probabilidad.

ROBIA es otro algoritmo para la predicción de reacciones.

Una tercera estrategia de algoritmos utiliza un aprendizaje automático estadístico. SYNCHEM fue el primer ejemplo de este algoritmo, agrupada las reacciones similares y cuando estas podrían aplicarse en función de la presencia de grupos funcionales clave.

Ahora, casi todas las máquinas para la predicción de reacciones usan descriptores moleculares para caracterizar los reactantes.

Reactionpredictor es otro algoritmo para predecir reacciones.

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Algunos algoritmos que predicen las propiedades de moléculas orgánicas como niveles de toxicidad de medicamentos,, accesibilidad sintética, utilizan varios tipos de huellas dactilares como descriptor.

Recientemente se ha aplicado graficad redes neuronales para generar huellas dactilares moleculares directamente de gráficos moleculares, produciendo características de las huellas que son relevantes para la prueba, se han probado una variedad de métodos de huellas dactilares para conocer las huellas dactilares constituyentes de las moléculas.

SMARTS, describe la predicción de las reacciones, ha sido utilizada para predecir largas liberarías de compuestos sintéticamente accesibles en áreas de de descubrimiento molecular, redes metabolicas, descubrimiento de medicamentos.

SMARTS va dirigida a la predicción de moléculas de producto de reactivos, se mostrarán los resultados en 16 reacciones básicas de haluros de alquilo y alquenos.

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Conjunto de datos de generación.
El conjunto de datos de reacciones fue desarrollado de la siguiente manera: una biblioteca de todos los alcanos que contienen 10 Se construyeron átomos de carbono o menos. Para cada alcano, un Se agregó un solo grupo funcional, ya sea un doble enlace o un haluro (Br, I, Cl). Los duplicados se eliminaron de este conjunto para hacer la biblioteca de sustrato. Dieciséis reacciones diferentes fueron considerado, 4 reacciones para haluros de alquilo y 12 reacciones para alquenos. Para generar las reacciones, cada sustrato en la biblioteca fue combinado con todos los posibles conjuntos de reactivos secundarios y reactivos Esas combinaciones que coincidieron con la reacción. las condiciones establecidas por nuestras reglas expertas se les asignó una reacción tipo. Si ninguna de las condiciones de reacción se cumplió, la reacción fue designado una "reacción nula" o NR para abreviar. Generamos un vector de probabilidad objetivo para reflejar este tipo de reacción asignación con una codificación de uno en caliente; es decir, el índice en el el vector de probabilidad que coincide con el tipo de reacción asignado tenía un probabilidad de 1, y todos los demás tipos de reacción tuvieron una probabilidad de 0. La notable excepción a esta regla fue la eliminación y reacciones de sustitución que implican cambios de metilo para alquilo voluminoso haluros se suponía que estas reacciones ocurrían juntas. Sustratos que no coincidieron con la reacción las condiciones se designaron "reacciones nulas" (NR), lo que indica que se desconoce el resultado final de la reacción.
Métodos de predicción.
Como se describe en la Figura 1, para predecir los resultados de la reacción de una consulta dada, primero predecimos el probabilidad de que ocurra cada tipo de reacción en nuestro conjunto de datos, y luego aplicamos transformaciones SMARTS asociadas con cada reacción. El vector de probabilidad de reacción, es decir, el vector codificando la probabilidad de todas las reacciones, se predijo usando Una red neuronal con huellas dactilares de reacción como entradas. Esta la huella digital de reacción se formó como una concatenación de huellas moleculares del sustrato (Reactante1), el Reactivo secundario (Reactivo2) y el reactivo. Tanto el método de huellas digitales de Morgan, en particular la huella digital circular de conectividad extendida (ECFP), como el método de huellas digitales neuronales se probaron para generar las huellas digitales moleculares. Una huella digital circular de Morgan mezcla las características de una molécula para cada átomo en cada capa en un vector de bits. Cada capa considera átomos en la vecindad del átomo inicial que están a menos de la distancia máxima asignada para esa capa. La información de las capas anteriores se incorpora a las capas posteriores, hasta que se alcanza la capa más alta. Las huellas digitales circulares se generaron con RDKit, y las huellas digitales neuronales se generaron con código de Duvenaud et al. La red neuronal utilizada para la predicción tenía una capa oculta de 100 unidades. Para algunos tipos de reacción, se requieren ciertos reactivos o reactivos secundarios para esa reacción. Por lo tanto, es posible que el algoritmo aprenda a asociar simplemente estos componentes en la reacción con el tipo de reacción correspondiente. Como prueba de referencia para medir el impacto del reactivo secundario y el reactivo en la predicción, también realizamos la predicción con una huella digital modificada. Para la métrica de referencia, la huella digital que representaba la reacción era un vector único representación para los 20 reactivos secundarios más comunes y los 30 reactivos más comunes. Es decir, si uno de los 20 reactivos secundarios más comunes o uno de los 30 más reactivos comunes se encontraron en la reacción, el correspondiente los bits en la huella digital de referencia se activaron; si uno de los reactivos secundarios o reactivos no estaban en estas listas, entonces un poco designado para "otros" reactivos o reactivos fue activado. Esta representación combinada de los reactivos secundarios y los reactivos formaron nuestra huella digital de referencia. Una vez que el algoritmo predice un tipo de reacción, La transformación SMARTS asociada con el tipo de reacción se aplica a los reactivos. Si los reactivos de entrada cumplen con el requisitos de la transformación SMARTS, el producto las moléculas generadas por la transformación son las predichas estructuras de los productos. Si los reactivos no coinciden con el requisitos de la transformación SMARTS, el algoritmo en cambio adivina las estructuras de los reactivos, es decir, es asumió que no ocurre reacción.

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En base a los procesos se obtuvieron que crearon un conjunto de datos de reacciones de cuatro reacciones de haluro de alquilo y 12 reacciones de alqueno.
En el conjunto de entrenamiento obtuvimos 3400 reacciones, pero el conjunto de pruebas obtuvo 17,000 reacciones.
Durante la optimización del conjunto de entrenamiento, se utiliza la validación cruzada k - se sigue para ayudar a ajustar los parámetros de la neuronal roja.
Las matrices de confusión para las huellas dactilares neuronales y de Morgan muestran que el tipo de reacción pronosticado y el tipo de reacción verdadero corresponden casos perfectamente, con unos pocos ajustes. corresponde a la reacción de la sustitución nucleofílica con un cambio de metilo y la reacción de eliminación con un cambio de metilo.
Como resultado, el algoritmo no puede distinguir entre el tipo de reacción y el resultado en la confusión de un cuadrado de 2 × 2. Para el método de línea de base, el primer tipo de reacción, la clasificación "NR", a menudo si predice en exceso, con algún ajuste adicional del otro tipo de reacción a medida que muere en las bandas horizontales. Una matriz de confusión demuestra la predicción de probabilidad para el tipo de reacción. En las matrices de confusión, el tipo de reacción predicha representa la posición vertical y el tipo de reacción corregida representa la posición horizontal.
Regresar a predecir el tipo de reacción de las preguntas del examen
Los reactivos enumerados en cada problema si se asignaron como reactivos secundarios o reactivos para coincidir el conjunto de entrenamiento. Para todos los métodos de predicción, nuestras redes se entrenaron primero en el conjunto de entrenamiento de reacciones generadas, utilizando los mismos hiperparámetros encontrados por la búsqueda de validación cruzada.

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Se decidió probar el algoritmo en un conjunto de preguntas de libros de texto. fueron seleccionados los problemas
8-47 y 8-48 del libro de texto de química orgánica de la sexta edición de Wade.

En el problema 8-47, el algoritmo de huellas dactilares de Morgan tuvo el mejor rendimiento con 12 de las 15 respuestas correctas, seguido por el algoritmo neuronal de huellas dactilares y el método de referencia, ambos con 11 de 15 respuestas correctas.

En el problema 8-48, pide a los estudiantes que sugieran mecanismos para las reacciones dadas tanto los reactivos como los productos. No se  proporciono información adicional al algoritmo y todos los métodos tuvieron mayor dificultad con este conjunto, probablemente por la inclusión de anillos aromáticos.

Rendimiento en predicción de producto.

En general, si el algoritmo predijo el tipo de reacción correctamente con alta certeza, el producto también se predijo correctamente.

La principal limitación en la capacidad del algoritmo para predecir productos a pesar de predecir el tipo de reacción correctamente es la capacidad de la transformación SMARTS para describir con precisión la transformación del tipo de reacción para todos los reactivos de entrada.

Las versiones futuras de este algoritmo requerirán un algoritmo mejor que las transformaciones SMARTS codificadas para generar los productos a partir de las moléculas reactivas.

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»Utilizando el algoritmo de red neuronal basado en huellas dactilares se identificó  el tipo de reacción correcto para la mayoría de las reacciones dentro del alcance  de reacciones de alqueno y haluro de alquilo, dados solo los reactivos y reactivos como entradas.
»Se logró 85% de precisión de las reacciones de prueba y el 80% de las preguntas seleccionadas del libro.
»Para un poco mas e la mitad de los problemas el algortimo pudo adivinar la estructura del producto gracias a las predicciones del tipo de reaccion.
»La limitación principal para la prediccion de la estructura fue el limite de las transformaciones SMARTS para describir la estrctura completa.
»Aunque los algoritmos de aorendizaje automaticos desarrollados aneriormente tambien pueden predecir los productos de estas reacciones con la misma o mas precision, este algoritmo brinda una mayor flexibilidad.
»Este algoritmo puede aprender las probabilidades de cada tipo de reaccion.
»Para que el algoritmo alcance nuevos tipos de reaccion no es necesario arreglarle nuevas reglas ni dar cuenta del número variable de pasos en el mecanismo de la reacción; solo se tendria que agregar las reacciones adicionales al conjunto de entrenamiento.
»Gracias a la simplicidad del algoritmo se puede tener una rapida expansion de las capacidades  predictivas dado un conjunto de datos más grande de reacciones.
»Usando los datos de reacciones publicadas experimentalmente, se puede ampliar el algoritmo para tener en cuenta las condiciones de reacción en sus predicciones  y despues predecir las condiciones de reacción correctas.

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» Este artículo representa un paso hacia el objetivo de desarrollar un algoritmo de aprendizaje automático para la planificación automática de síntesis de moléculas orgánicas. »Una vez que se tiene un algoritmo que puede predecir las reacciones posibles a partir de sus materiales de partida, se puede comensar a usar el algoritmo para unir estas reacciones para desarrollar una ruta sintética de varios pasos. Esta predicción de ruta se puede optimizar para tener en cuenta las condiciones de reacción, el costo de los materiales, el menor número de pasos de reacción y otros factores para encontrar la ruta sintética ideal. »El uso de redes neuronales ayuda al algoritmo a identificar características importantes de la estructura de las moléculas reactivas para clasificar nuevos tipos de reacción.

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Wei, J. N., Duvenaud , D., & Aspuru-Guzik, A. (s. f.). Neural Networks for the Prediction of Organic Chemistry Reactions. Recuperado 29 de mayo de 2020, de https://www.dropbox.com/sh/9umx4ro0odozdbt/AABPiSbbMv39Qpo--S-9Zgtea?dl=0&preview=EJ2020+QO1+U4.pdf

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Equipo 3:
Adriana Arias
Fatima Hernandez
Frida Talamantes
Victor Piña
Erik Orozco
Angel Murillo