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Manco Inca fue nombrado sucesor de Atahualpa por Pizarro, pero pronto se desengañó de los españoles e inició una guerra y resistencia armada.

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Manco Inca se dirigió, un 3 de mayo, al Cusco luego de ser liberado y haber proclamado la guerra a los españoles.

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Cuando Manco Inca aún estaba preso, Hernando Pizarro, el conquistador y primer vicegobernador del Cusco, llegó a la capital imperial y lo liberó rápidamente en febrero de 1536, aunque no pudo salir de la ciudad del Cusco.

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Luego inicio el ataque a la ciedad del Cusco, ocupando la fortaleza de Sacsayhuaman. El ataque duro casi una semana.

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Uno de los seguidores de Manco Inca, Quizu Yupanqui, tomó el cerro San Cristobal junto con miles de nativos y sitió Lima. Francisco Pizarro logró derrotar a Quizu Yupanqui cuando este intentaba tomar la plaza de Armas.

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Tras circunstancias como la falta de alimentos y el retorno de Diego de Almagro tras su frustrada expedición a Chiles, Manco Inca tuvo que levantar el cerco del Cusco y refugiarse en Vilcabamba

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Murió Manco Inca, asesinado por almagristas a los que dio cobijo. Sayri Túpac asumió en mando.