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La herencia mitocondrial juega un papel crucial en la transmisión de enfermedades mitocondriales, afectando a múltiples generaciones debido a su patrón de herencia materna. Estas condiciones son difíciles de diagnosticar debido a su heterogeneidad clínica y a la variabilidad en los síntomas, que pueden presentarse en diversas formas, complicando la identificación temprana y precisa.

El tratamiento de las enfermedades mitocondriales sigue siendo un desafío, ya que muchas de ellas carecen de terapias curativas. Los enfoques actuales se centran en el manejo de síntomas y la mejora de la calidad de vida de los pacientes.

La terapia génica representa una prometedora línea de investigación, ofreciendo la posibilidad de corregir mutaciones mitocondriales. Sin embargo, su implementación clínica enfrenta dificultades técnicas y éticas que requieren una cuidadosa consideración. A medida que la ciencia avanza, la comprensión y el tratamiento de estas enfermedades podrían mejorar significativamente, ofreciendo nuevas esperanzas a quienes las padecen.

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Representación gráfica de la patogénesis del síndrome de MELAS

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Genera deterioro de la función mitocondrial, lo que afecta la producción de energía en el cuerpo, ocasionando estrés oxidativo, decrecimiento de la síntesis de la citrulina y proliferaciones mitocondriales. El estrés oxidativo incrementará el nivel de ADMA que inhibirá al oxido nitroso sintasa, lo que causará un decrecimiento del oxido nitroso que es un vasodilatador, también aumentará la cantidad de RNS que va a obligar al oxido nitroso a reaccionar con los ROS inactivándolo, esta deficiencia junto con las angiopatías y disfunciones endoteliales ocasionadas por las proliferaciones mitocondriales van a afectar la permeabilidad de los vasos sanguíneos los que en general provocarán disfunciones multiorgánicas.

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Electroforesis de paciente con la mutación 11 778

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Diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico por medio de analisis geneticos (PCR y electroforesis), electrorretinograma o una tomografía de coherencia optica.

No existe tratamiento pero si fármacos que mejoran la vida del paciente (vitaminas, ubiquinol, brimonidina).

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Fundamentos básicos

Cada célula contiene cientos de mitocondrias, ello implica la presencia de miles de copias de ADNmt.

Homoplasmia

Donde todas las mitocondrias de una célula tienen copias idénticas de ADNmt, ya sea mutado o normal.

Heteroplasmia

Cuando ocurre una mutación y esto afecta solamente a una subpoblación de mitocondrias. En una misma célula presenta tanto ADNmt mutado como ADNmt normal.

Esta coexistencia es crucial, ya que la severidad de las enfermedades mitocondriales depende de la proporción de mitocondrias mutadas en cada tejido.

El efecto umbral explica que los síntomas clínicos de las enfermedades mitocondriales se manifiestan solo cuando el porcentaje de mitocondrias mutadas supera un nivel crítico, generalmente entre el 70% y 90%, en un tejido específico. Esto afecta principalmente a órganos con alta demanda energética como el cerebro, los músculos y el corazón.

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Prevalencia, penetrancia y recuperación.

1 en cada 40 000 habitantes, 77 - 90 por ciento de los casos son hombres. 1/50 000 en Finlandia. 1/25 000 en Inglaterra.

Penetrancia incompleta. 50% y 10% de mujeres con la mutación desarrollan la enfermedad.

Recuperación:

4 % de los pacientes con 11 778

22 % de los pacientes con 3 460

28 % de los pacientes con 15 257

37 % de los pacientes con 14 484

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Tratamientos actuales

El tratamiento del síndrome de Kearns-Sayre (KSS) es principalmente sintomático y de apoyo, ya que no existe una cura específica para la enfermedad.
Medicación alternativa, para mejorar la producción de energía mitocondria

Succinato sódico

Vitamina C

Acido lipolico

Riboflavina

Cloruro de magnesio

Coenzima Q10

Vitamina K3

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Esquema de las vías que conducen a la degeneración del nervio óptico en NOHL

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Bases Genéticas

Ocasionada por 3 mutaciones mitocondriales primarias (11 778, la más común), mutaciones secundarias, factores genéticos nucleares (ligados al X) y factores ambientales (alcohol, tabaco).

Provocan mal funcionamiento del complejo 1, induciendo estrés oxidativo y por consiguiente apoptosis en células nerviosas de la retina y nervio óptico (ATP dependientes).

85% de los casos son homoplasmáticos y el 15% heteroplasmáticos (efecto umbral de 70%).

No siempre es heredado (57% de casos "11 778" esporádicos).

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Fondo del ojo izquierdo y derecho de un paciente con la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber

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Manifestaciones Clínicas

Pérdida visual en días o semanas.

Uno o ambos ojos.

Escotoma cecocentral.

Déficit en la visión de color (eje rojo-verde)

Fase aguda (tortuosidad vascular, hiperemia, aumento de espesor de fibras nerviosas, telangiectasias)

Fase atrófica (atrofia del disco óptico o papila provocando ceguera).

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Prevalencia:

El síndrome de Leigh es considerado como el trastorno mitocondrial más común de la infancia

1:30.000-40.000 mt+nuclear

1:100.000-140.000 solo mt

Penetrancia

Es reducida, pues la correlación entre el genotipo y el fenotipo de la expresión clínica de las variantes patógenas del ADNmt está influenciada por la patogenicidad de la variante, la cantidad relativa de ADNmt anormal y de tipo salvaje (nivel de heteroplasmia).

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Tratamiento: paliativo y de integracion interdiciplinaria

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Obs: Los hallazgos sugestivos y de laboratorio forman parte del abordaje diagnostico.

Hallazgos sugestivos

Retraso del desarrollo y regresión del neurodesarrollo.

Convulsiones

Trastorno psiquiátrico

Hallazgos de laboratorio (bioquimico)

Lactato sanguíneo elevado

Concentración aumentada de alanina, lo que refleja una hiperlactatemia persistente.

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Bases geneticas

OJITO: este sindrome es explicado en funcion a "A" (mirocondrial)

A) asociado al ADN mitocondrial o Síndrome de Leigh de transmisión (o herencia) materna: causado por mutaciones en el ADN mitocondrial y que se hereda en un patrón mitocondrial (representa del 10-40% de los casos, el resto es del tipo nuclear) debido a mutaciones puntuales, usualmente a nivel de timinas.

B) asociado al ADN nuclear: causada por una mutación en el ADN nuclear, y sub-dividido de acuerdo al modo de herencia y del gen mutado en la forma con herencia autosómica recesiva (causada por varios genes) y la forma con herencia ligada al cromosoma X (también causada por varios genes).

Las mutaciones mitocondriales responsables por la enfermedad, resultan en la disfunción de:

Cadena respiratoria (complejos I, II, IV, V)

Coenzima Q

Complejo de la piruvato deshidrogenas

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Diagnostico por prueba molecular

OPCION 1: "pruebas genómicas integrales incluyen la secuenciación del ADN mitocondrial y del ADN nuclear."

Se prefiere la secuenciación del genoma (si está disponible), ya que permite el análisis del genoma mitocondrial y nuclear y, por lo general, tiene la tasa de diagnóstico más alta.

Si no se dispone de la secuenciación del genoma, se recomienda la secuenciación del ADNmt. La secuenciación del exoma debe considerarse junto con la secuenciación del ADNmt, especialmente en la población pediátrica, dado que aproximadamente el 70 % de los individuos tendrán LSS codificado por genes nucleares

OPCION 2 "análisis específico de variantes patogénicas comunes si existe una alta sospecha" clínica basada en hallazgos clínicos o bioquímicos o si no se dispone de pruebas exhaustivas

La mayoría de las variantes patógenas del ADNmt asociadas con el LSS del ADNmt son "heteroplasmáticas" (es decir, el ADNmt anormal coexiste con el ADNmt de tipo salvaje) y, para algunas variantes patógenas, el nivel de heteroplasmia puede variar entre diferentes tejidos y puede aumentar o disminuir con la edad.

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De pruebas genéticas: PCR, columna2(amplificado de aprox 5kb de un ADNmt normal); columna3(amplificado de fragmentos de aprox 550pb-estos presentan deleción, y pocos ADNmt normales o de 5kb)

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Estudios de abordaje diagnóstico

Evaluación Clínica Inicial

Conocer el historial clínico y identificar la tríada clínica, que es comprobada con electrorretinografia, estudios de imagen y electrocardiograma (ECG).

Medición de Lactato y Piruvato en Sangre y Punción lumbar: Líquido Cefalorraquídeo

Los niveles elevados de lactato y piruvato en sangre o líquido cefalorraquídeo pueden indicar disfunción mitocondrial y respaldar el diagnóstico de KSS.

Pruebas Genéticas y Moleculares

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar regiones específicas del ADNmt y detectar mutaciones

Biopsia Muscular:

Histología y Tinción de Tricrómico de Gomori Modificado

Se observan fibras “rojas rasgadas o moteadas”, típicas de enfermedades mitocondriales.

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Tinciones histológicas para diagnostico, tinción tricrómica de Gomori (izquierda) y tinción histoquímica del citocromo c oxidasa (derecha

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

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Prevalencia y penetrancia:

Prevalencia en Europa: 16-236 por cada 100,000 personas.

En Japón: 1 por cada 500,000 habitantes.

No hay estudios de prevalencia en Latinoamérica.

Penetrancia depende de la carga mutacional y heteroplasmia (mitocondrias normales y anormales coexistentes en tejidos).

Diagnóstico genético y molecular:

Tinción tricrómica de Gomori: fibras musculares azul/mitocondrias rojas.

Tomografías y resonancias: infartos multifocales, evolución isquémica.

Bioquímica: análisis de lactato y piruvato en suero y líquido cefalorraquídeo.

Diagnósticos genéticos: secuenciación de genes (MT-TL1, MT-ND5) o exoma completo.

Procedimiento específico: amplificación del ADN mitocondrial y análisis de mutaciones mediante PCR, enzimas de restricción y electroforesis en gel.

Tratamientos actuales:

No existen tratamientos definitivos.

Potenciales terapias:

Arginina y citrulina para aumentar óxido nítrico.

Coenzima Q10: mejora fatiga y debilidad muscular (dosis: 200-400 mg/día en adultos).

L-carnitina: apoyo en el metabolismo de lípidos (no recomendada por riesgo de aterosclerosis).

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Penetrancia

La heteroplasmia y el efecto umbral determinan la aparición de síntomas clínicos de SKS. En un individuo la penetrancia variará por tejido u órgano, en cambio la expresividad es comparar la misma sintomatología de un tejido afectado entre varios individuos.

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Resonancias Magnéticas de Ataques cerebrovasculares (Stroke-like episodes) en la región parietoccipital del cerebro.

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

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Síndrome de MELAS (Mitochondrial, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

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Manifestaciones clínicas y hallazgos sugestivos:

Descrito por Pavlakis, Dimauro y Phillips en 1984.

Rasgos: baja estatura, convulsiones focales y generalizadas, hemiparesia, hemianopsia o ceguera cortical.

Hallazgos por tomografía: problemas en zonas parietales y frontoparietales.

Alta concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo y lactato elevado en sangre.

Desarrollo normal hasta los 3-40 años.

Otros síntomas: pérdida de audición, temblores.

Estudios recientes: calcificaciones en ganglios basales y vasoconstricciones.

Episodios frecuentes de ataques cerebrovasculares y acidosis láctica.

Hallazgos por electromiografía: miopatías y neuropatías.

Biopsia muscular: proliferaciones mitocondriales.

Bases genéticas:

Herencia mitocondrial, mutación de un solo nucleótido.

El 80% de los casos por mutación en el gen MT-TL1 (posición 3243).

Otras mutaciones: cambio en posición 3271, con un 90% de los casos.

Posibles mutaciones en otros 16 genes.

Las mutaciones afectan la función mitocondrial, fosforilación oxidativa y producción de energía, impactando órganos metabólicamente activos (cerebro, ojos, corazón y músculos).

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La imagen muestra una gran deleción que abarca varios genes importantes para las funciones de la mitocondria en la fosforilación oxidativa.

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Bases genéticas

El síndrome de Kearns Sayre se desarrolla por una mutación de ADN mitocondrial que resulta en una deleción de longitud variable. La más común, presente en aproximadamente un tercio de los afectados por SKS, conlleva la eliminación de 4678 nucleótidos.

Si bien es herencia materna, no significa que una madre que padezca del síndrome le transfiera al bebé, existe la probabilidad pero más sucede por una mutación al azar (esporádica), bajo diferentes factores genéticos y ambientales.

Es multisistémica, debido a que estas deleciones suelen ocurrir en diversos órganos o tejidos, principalmente aquellos de alta demanda energética.

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Prevalencia

KSS es una enfermedad mitocondrial rara.
La prevalencia puede variar según el grupo de población, y su diagnóstico puede depender de la disponibilidad de pruebas genéticas y del reconocimiento clínico de la enfermedad. 5-10 afectados/100 000 hab.

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Manifestaciones clínicas o Hallazgos sugestivos

En 1958, Thomas P. Kearns y George P. Sayre describieron por primera vez esta rara enfermedad mitocondrial, que generalmente aparece antes de los 20 años. El KSS se caracteriza por una tríada clínica: oftalmoplejía externa (acompañada de ptosis bilateral - párpados caídos), retinopatía pigmentaria y bloqueos cardíacos. Los pacientes también pueden presentar ataxia, alteraciones en la conducción cardíaca y niveles elevados de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, con variaciones en las manifestaciones multisistémicas.

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Deterioro visual de una persona con Neuropatía Óptica de Leber

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Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL)

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Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL)

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Provoca perdida de la agudeza visual y visión de colores en jóvenes, especialmente varones, de 15 a 25 años. Descrita en 1871 por Theodor Leber.