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Varios jóvenes hondureños, amigos y alumnos del padre José Trinidad Reyes llamados Máximo Soto, Alejandro Flores, Miguel Antonio Rovelo, Yanuario Girón y Pedro Chirinos, decidieron fundar una sociedad de estudios, que inauguraron el 14 de diciembre de 1845 con el nombre de "Sociedad del Genio Emprendedor y del Buen Gusto".

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Dicha sociedad que hasta ese entonces era privada, recibió protección y apoyo del gobierno del país, cambiando su nombre al de "Academia Literaria de Tegucigalpa" bajo la dirección del padre Reyes.

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Juán Lindo era amigo personal del padre Reyes, y ambos coincidieros en la conveniencia de transformar la Academia en Universidad del Estado.

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Se inauguró solemnemente la Universidad en ceremonia pública encabezada por el Presidente Lindo y el Rector Reyes, fundadores de la misma.

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Luego de tener su sede en el Convento San Francisco de Tegucigalpa, la Universidad pasó al edificio contiguo a la Iglesia La Merced en el año 1896, donde permaneció hasta que fue trasladada a lo que es ahora Ciudad Universitaria, cuya construcción inició el 30 de junio de 1965.

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La Universidad conquistó la Autonomía el 15 de octubre de 1957 en virtud del Decreto N° 170 emitido por la Junta Militar del Gobierno, constituida por los señores Héctor Caraccioli y Roberto Gálvez Barnes.