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Presença de  metamielócito gigante, megaloblástos e normoblastos com anormalidades nucleares

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Proteína de armazenamento de ferro no sedimento urinário: túblulos renais carregados de ferro + hemossiderina.

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Quando se suspeita que um indivíduo seja portador desta doença, é importante fazer um mielograma a fim de verificar a presença de outra doença hematológica associada, como síndrome mielodisplásica ou anemia aplástica. O mielograma, em geral, mostra hiperplasia de precursores eritroblásticos, que desaparecem na fase aplástica. Há ausência de ferro de depósito nos macrófagos medulares, uma vez que este elemento está sendo constantemente perdida pela urina.

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Característica da hemólise em HPN: Policromasia, indicando reticulocitose (setas azuis)  e poiquilocitose em lágrima (setas pretas).

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Na HPN, o sangue periférico não mostra qualquer anormalidade celular específica. Pode-se encontrar anemia normocítica e normocrômica ou macrocítica e moderado grau de anisopoiquilocitose. Quando a perda de ferro urinária for marcante a anemia será microcítica e hipocrômica.

A reticulocitose é proporcional ao grau de hemólise.

Leucopenia é um achado frequente, mas não absoluto.

As plaquetas podem estar dentro dos limites normais, porém, na maioria dos casos, existe trombocitopenia, principalmente naqueles associados à aplasia medular.

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Resumo dos Protocolos Clínicos e Diretrizes terapêuticas da HNP

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Resumo dos Protocolos Clínicos e Diretrizes terapêuticas da HNP

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Hb  6,8 g/dL, Ht 20,8%, VCM 104 fL, anisocitose, anisocromia, macrocitose, poiquilocitose, policromasia; RDW 16,1%.

Leucócitos: 3800 mm³.

Plaquetas:130.0000/L/µL.

Mielograma: Aspirado medular hipoplásico com depósito de ferro presente.

Teste de Coombs negativo.

Citometria de fluxo: Não expressão de CD55 e CD59 em cerca de 40% dos granulócitos e 30% dos eritrócitos, cerca de 50% dos monócitos não expressam o CD14.

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1- O teste de Coombs é o principal exame laboratorial utilizado na investigação das anemias hemolíticas autoimunes. Por que o teste de Coombs negativo associado a hemólise adquirida pode despertar a suspeita de HPN?

2-  Marque a alternativa correta relacionada a Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).
a) ( ) A aplasia medular é uma manifestação clínica da HPN.
b) ( ) As células sanguíneas  advindas dos clones de HPN não possuem nenhuma proteína regulatória na superfície celular.
c) ( ) Pancitopenia,  tendência a trombose e a anemia hemolítica
torna a HPN uma síndrome única.
d) ( ) A HPN é uma doença genética congênita ligada ao cromossomo X.

3- ( EBSERH - adaptada) Assinale (V) para verdadeiro e (F) para falso no que diz respeito as afirmativas sobre Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) abaixo:

(    ) Durante o diagnóstico, mesmo ao suspeitar de doença hematológica associada, o mielograma é dispensável, visto que há testes mais precisos para o diagnóstico da HPN.

(    ) Na HPN, a hemoglobina livre no plasma capta o óxido nitroso, determinando sua depleção plasmática e tissular, o que ocasiona manifestações clínicas com vasoespasmos esofágicos, disfunção erétil, insuficiência renal e trombose.

(   ) Os marcadores CD55 e CD59 estão diretamente ligados à patogenia da HPN, particularmente a última que protege a célula do efeito lítico do complemento ativado. A deficiência de CD55 e CD59 torna as plaquetas mais vulneráveis à ativação pelo complemento e a subsequente trombose.

(    ) A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença clonal da célula-tronco hematopoiética que resulta na produção de células sanguíneas que exibem mutação somática que inativa o gene da PIG-A na célula-tronco hematopoiética.

(    ) Os testes diagnósticos mais específicos e sensíveis à HPN são o teste de HAM e SACAROSE, que identificam clones pequenos e praticamente sem interferência com transfusões. A citometria de fluxo para pesquisa dos clones de HPN apresenta baixa sensibilidade e custo elevado.

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Homem, 29 anos, relata fadiga há 1 ano e nos últimos 5 meses apresentou episódios de urina escura, fraqueza ao realizar esforços médios, dor abdominal e exame físico mostra palidez.

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O Diagnóstico diferencial deve ser feito com as outras causas de hemoglobinúria que acontecem em outras doenças hemolíticas, além da destruição dos eritrócitos e nas quais a hemólise é intravascular.

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Resultados esperados para os demais exames laboratoriais

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Resultados esperados para os demais exames laboratoriais

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Aumento nos níveis de bilirrubina não conjugada (indireta).

Aumento nos níveis de desidrogenase láctica (DHL).

Aumento dos reticulócitos.

Diminuição das haptoglobinas.

Hemoglobinúria com urina vermelha ou rosa, positivo para o grupo heme e negativo para sedimentos.

Esfregaços de sedimento urinário evidenciam a presença de ferro (hemossiderinúria).

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ARAÚJO, C. J. et al. Hemoglobinúria paroxística noturna: relato de dois casos. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.  São José do Rio Preto, v. 24, n. 04, 2002.

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BATISTA, Eduardo Hermann. Anemias hemolíticas. In: RICCI, Vitor Hugo Parpinelli; MAMAN, Maria Julia Cavaler De. Guia prático de hematologia. Criciúma: Unesc, p. 35-55, 2019.
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FRAIMAN, Yarden S. et al. Development of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in CALR-positive myeloproliferative neoplasm. Journal of blood medicine, v. 7, p. 107, 2016.
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Citometria de fluxo para HPN - Avalia redução da GPI na superfície das células. (Método de diagnóstico padrão ouro)

Teste direto de antiglobulina (Coombs direto) - Negativo.

Teste de Ham: Hemólise provocada em meio ácido. Quando o teste for positivo indica HPN positivo.

Teste de sacarose - Positivo.

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HPN é causada pela expansão clonal não maligna de uma ou várias células-tronco hematopoéticas que adquiriram mutação(ões) somática(s) do gene da proteína fosfatidil inositol glicana A (PIG-A) que encontra-se localizado no cromossomo X. PIG-A é essencial para a formação de âncoras de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), pelas quais, muitas das proteínas de superfície ligam-se à membrana celular das hemácias.
Várias destas proteínas de superfície são importantes reguladoras do sistema complemento e sua deficiência é a causa da hemólise intravascular em pacientes com HPN. A falência em sintetizar uma molécula madura de GPI gera ausência de todas as proteínas de superfície normalmente ancoradas por ela.  Consequentemente, as células sanguíneas advindas do clone HPN têm algum grau de deficiência destas proteínas, que pode ser parcial ou total.

Dentre as proteínas ancoradas pela GPI estão o CD5514 e CD5915, que controlam a ativação da cascata do complemento. Assim, a hemólise da HPN resulta do aumento da susceptibilidade de eritrócitos clonais ao complemento, pela redução ou ausência completa das proteínas regulatórias na superfície celular. Na HPN, a falência em regular o complemento na superfície eritrocítica leva à ampla hemólise intravascular, com liberação de grandes quantidades de hemoglobina livre e arginase eritrocitária no plasma.

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As manifestações clínicas são bastante variadas e, provavelmente, se devem aos tipos e concentração das proteínas na superfície das diferentes linhagens celulares hematopoiéticas.
O início geralmente é insidioso, com fraqueza progressiva, dispneia aos esforços e palidez, sintomas e sinais encontrados em todas as anemias de média intensidade. Não existe predileção racial, ambos os sexos são atingidos e a doença pode surgir em qualquer idade, mas é rara em crianças e mais frequente entre a faixa dos 30 aos 50 anos.
A tríade pancitopenia, tendência a trombose e anemia hemolítica tornam a HPN uma síndrome clínica única.

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Pode ser:

HPN Clássica ou Despretensiosa

HPN associada a outra normalidade de medula óssea

HPN subclínica

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O nome hemoglobinúria paroxística noturna refere-se à descrição de destruição de eritrócitos com liberação de hemoglobina na urina, notada principalmente por coloração marrom-escura na primeira urina da manhã. O termo “noturna” se refere à crença inicial de que a hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono; esta ativaria o complemento, que destruiria eritrócitos com membrana celular desprotegida.  A hemólise acontece durante todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria ocorre pela manhã por causa do aumento da concentração urinária durante a noite.

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É uma doença rara caracterizada por alteração na membrana das hemácias, levando à sua destruição e eliminação de componentes dos glóbulos vermelhos na urina, sendo assim considerada uma anemia hemolítica crônica. Embora tenha um componente genético, não se herda a hemoglobinúria paroxística noturna. A doença é adquirida por meio de mutações genéticas que ocorrem ao longo da vida inativando o gene PIG- A (Phosphatydil-Inositol Glycan class A), ligado ao cromossomo X, na Célula Tronco Hematopoética.

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HPN - Hemoglobinúria paroxística noturna.

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Diagnóstico e Tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna no SUS