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Gustavo Manfroi Medeiros // Pablo T. Taras

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Fase 1 | Penetração da coroa radiada:

Dos 200 a 300 milhões de espermatozoides normalmente depositados no sistema genital feminino, apenas 300 a 500 alcançam o local de fertilização. Somente um deles fertiliza o oócito. Acredita-se que os outros espermatozoides ajudem o fertilizador a penetrar as barreiras que protegem o gameta feminino. Os espermatozoides capacitados atravessam livremente as células da coroa.

Fase 2 | Penetração da zona pelúcida:

A zona pelúcida é uma camada de glicoproteínas que cerca o oócito, facilita e mantém a ligação do espermatozoide e induz a reação acrossômica. Tanto a ligação quanto a reação acrossômica são mediadas pelo ligante ZP3, uma proteína da zona. A liberação das enzimas acrossômicas (acrosina) possibilita que os espermatozoides penetrem a zona, entrando em contato com a membrana plasmática do oócito. A permeabilidade da zona pelúcida se altera quando a cabeça do espermatozoide contata a superfície do oócito. Esse contato resulta na liberação das enzimas lisossomais dos grânulos corticais que estão alinhados na membrana plasmática do oócito. Por sua vez, essas enzimas alteram as propriedades da zona pelúcida (reação da zona), para evitar a penetração do espermatozoide e inativar os locais de receptores específicos de espécies para o espermatozoide na superfície da zona. Outros espermatozoides são encontrados imersos na zona pelúcida, mas parece que apenas um é capaz de penetrar o oócito.

Fase 3 | Fusão entre as membranas do oócito e do espermatozóide:
A adesão inicial do espermatozoide no oócito é mediada parcialmente pela interação de integrinas do oócito com seus ligantes, desintegrinas, no espermatozoide. Após a adesão, as membranas plasmáticas do espermatozoide e do oócito se fundem. Como a membrana plasmática que cobre a cabeça acrossômica desaparece durante a reação acrossômica, a fusão de fato é alcançada entre a membrana do oócito e a membrana que recobre a região posterior da cabeça do espermatozoide. Nos seres humanos, tanto a cabeça quanto a cauda do espermatozoide entram no citoplasma do oócito, mas a membrana plasmática é deixada para trás, na superfície do oócito. Tão logo o espermatozoide entre no oócito, este responde de três maneiras:

1. Reações cortical e de zona. Como resultado da liberação dos grânulos corticais dos oócitos, que contêm enzimas lisossomais, a membrana do oócito se torna impenetrável a outros espermatozoides, e a zona pelúcida altera sua estrutura e sua composição para evitar a ligação e a penetração do espermatozoide. Essas reações evitam a poliespermia (penetração de um ou mais espermatozoides no oócito).

2. Continuação da segunda divisão meiótica. O oócito termina sua segunda divisão meiótica imediatamente após a entrada do espermatozoide. Uma das células-filhas, que recebe pouco ou nenhum citoplasma, é conhecida como segundo corpúsculo polar; a outra é o oócito definitivo ou óvulo. Seus cromossomos (22 mais X) se dispõem em um núcleo vesicular conhecido como pró-núcleo feminino.

3. Ativação metabólica do óvulo. Determinação do sexo do novo indivíduo. Um espermatozoide carregando um fator de ativação provavelmente é carregado pelo espermatozóide. A ativação inclui eventos moleculares e celulares associados ao início da embriogênese

Enquanto isso, o espermatozóide se move para frente até que fique próximo do pró-núcleo feminino. Seu núcleo se torna aumentado e forma o pró-núcleo masculino; a cauda se desprende e degenera. Morfologicamente, os pró-núcleos masculino e feminino não são distinguíveis e, por fim, ficam em contato íntimo e perdem seus envelopes nucleares. Durante o crescimento dos pró-núcleos masculino e feminino (ambos haplóides), cada pró-núcleo deve replicar seu DNA. Se isso não ocorrer, cada célula do zigoto no estágio de duas células terá apenas metade da quantidade normal de DNA. Imediatamente após a síntese de DNA, os cromossomos se organizam no fuso em preparo para a divisão mitótica normal. Os 23 cromossomos maternos e os 23 paternos (duplicados) separam-se longitudinalmente no centrômero, e as cromátides-irmãs se movem para pólos opostos, fornecendo às duas primeiras células do zigoto a quantidade diplóide de cromossomos e de DNA. Conforme as cromátides-irmãs se movem para pólos opostos, aparece um sulco profundo na superfície da célula, dividindo o citoplasma gradualmente em duas partes.

Os principais resultados da fertilização são:
→ Restauração da quantidade diplóide de cromossomos, metade do pai e metade da mãe. Assim, o zigoto contém uma nova combinação cromossômica diferente da mãe e do pai;
→ X produz um embrião feminino (XX), e um espermatozóide carregando um Y produz um embrião masculino (XY). Assim, o sexo cromossômico do embrião é determinado na fertilização;
→ Início da clivagem. Sem a fertilização, geralmente o oócito degenera 24 h após a oocitação.

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ovários, tubas uterinas, útero, vagina.

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Órgão muscular, oco, onde se desenvolve o embrião e o feto.

Ligamentos:

Ligamento largo do útero, Mesossalpinge, Mesovário: leva vasos sanguíneos e inervação;

Ligamento úterossacro;

Ligamento cardinal;

Ligamento suspensório;

Ligamento redondo: sustentação.

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Vascularização:

Arteria ovárica;

R. tubário da arteria uterina;

R. ovárico da arteria uterina;

Vasos ováricos;

Rr. tubários dos vasos ováricos;

Vasos uterinos;

Artéria vaginal;

Artéria pudendo interna.

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O útero tem a forma de uma pêra, e o corpo do útero é a porção dilatada cuja parte superior, em forma de cúpula, é chamada de fundo do útero. Sua porção estreitada, que se abre na vagina, é a cérvice ou colo uterino.
A parede do útero é relativamente espessa e formada por três camadas. Externamente, há uma delgada serosa – constituída de mesotélio e tecido conjuntivo – ou, dependendo da porção do órgão, uma adventícia – constituída de tecido conjuntivo sem revestimento de mesotélio. As outras camadas uterinas são o miométrio, uma espessa camada de músculo liso, e o endométrio ou mucosa uterina, revestindo a cavidade do útero.

Epitélio cúbico simples e raramente aparece célula ciliada

Miométrio
O miométrio, camada mais espessa do útero, é composto de pacotes ou grandes feixes de fibras musculares lisas separadas por tecido conjuntivo. Os pacotes de músculo liso se distribuem em quatro camadas não muito bem definidas.

A primeira e a quarta camadas são compostas principalmente de fibras dispostas longitudinalmente, isto é, paralelas ao eixo longo do útero. Pelas camadas intermediárias passam os grandes vasos sanguíneos que irrigam o órgão.

→ Permanece sempre igual independente da fase do ciclo menstrual;
→ 4 camadas musculares;
→ fibras dispostas de forma irregular sem um padrão característico;

Endométrio
O endométrio consiste em um epitélio e uma lâmina própria que contém glândulas tubulares simples, as quais, às vezes, se ramificam nas porções mais profundas (próximo do miométrio). As células que revestem a cavidade uterina se organizam em um epitélio simples colunar formado por células ciliadas e células secretoras. O epitélio das glândulas uterinas é semelhante ao epitélio superficial, mas células ciliadas são raras no interior das glândulas. O tecido conjuntivo da lâmina própria é rico em fibroblastos e contém abundante matriz extracelular. As fibras de tecido conjuntivo são constituídas principalmente de colágeno de tipo III.

O endométrio pode ser subdividido em duas camadas, que não podem ser bem delimitadas morfologicamente:

1. A camada basal, mais profunda, adjacente ao miométrio, constituída por tecido conjuntivo e pela porção inicial das glândulas uterinas;

2. A camada funcional, formada pelo restante do tecido conjuntivo da lâmina própria, pela porção final e desembocadura das glândulas e também pelo epitélio superficial. Enquanto a camada funcional sofre mudanças intensas durante os ciclos menstruais, a basal permanece quase inalterada.

→ Há a parte transitória que é mais superior e a permanente que fica;
→ No endométrio proliferativo a parte permanente é maior do que o transitório;
→ Há poucas glândulas e poucas chegam até a superfície;
→ Há a presença de células ciliadas, raramente são encontradas;

Os estrógenos agem no endométrio induzindo a proliferação celular, que reconstitui o endométrio perdido durante a menstruação (os estrógenos agem também em outras partes do sistema genital, por exemplo, induzindo a produção de cílios nas células do epitélio da tuba uterina).

→ No endométrio secretor: A fase secretória começa depois da ovulação e resulta da ação da progesterona secretada pelo corpo lúteo que se forma após a ovulação. A progesterona continua estimulando as células epiteliais das glândulas que já haviam crescido na fase proliferativa por ação do estrógeno.

As células epiteliais começam a acumular glicogênio na porção infranuclear. Em seguida, a quantidade de glicogênio das células diminui, e produtos de secreção dilatam o lúmen das glândulas. Uma característica morfológica importante dessa fase é o fato de as glândulas se tornarem muito tortuosas. Nesse período, o endométrio alcança sua máxima espessura (cerca de 5 mm), como resultado do crescimento da mucosa, do acúmulo de secreção e do edema no estroma. Mitoses são raras durante a fase secretória.

Perimétrio:
→ Parte que reveste o útero com um epitélio de revestimento;

→ Serosa: órgão não faz contato com outro órgão, há o epitélio de revestimento junto ao tecido conjuntivo;

→ Adventícia: tecido conjuntivo sem mesotélio (tecido de revestimento) órgão em contato com outro órgão;

→ Fase menstrual: Se não ocorrer a fertilização do ovócito e a implantação do embrião, o corpo lúteo deixa de funcionar 10 a 12 dias depois da ovulação. Em consequência, diminuem rapidamente os níveis de estrógenos e, principalmente, progesterona no sangue. Ocorrem vários ciclos de contração das artérias espirais do endométrio, que são fonte para a irrigação da camada funcional. Disso resulta um bloqueio do fluxo de sangue, produzindo isquemia e causando morte (por necrose) das paredes das artérias, assim como das células da porção da camada funcional do endométrio irrigada por esses vasos. As artérias se rompem após os locais de constrição; então, o sangramento começa. A maior parte da camada funcional do endométrio é separada da mucosa e cai no lúmen uterino, fazendo parte do fluido menstrual. O resto do endométrio encolhe devido à perda de fluido intersticial. A quantidade de endométrio e sangue perdida varia de uma mulher para outra, e até mesmo na mesma mulher em diferentes ciclos.

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Inervação

Nervo esplâncnico maior;

N. esplâncnico menos;

N. esplâncnico IMO;

Nn. esplâncnico lombar;

Plexo hipogástrico superior;

Nn. hipogástricos;

Plexos uterovaginais e hipogástrico inferior;

Nn. esplâncnicos pélvicos;

Plexo sacral;

Nervo pudendo;

Plexo ovárico.

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Dividida em três partes:

Infundíbulo: parte mais distal da tuba. Fímbrias: "franjinhas próximas ao ovário".

Ampola: parte mais longa

Istmo: região mais estreita e próxima ao útero

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As tubas uterinas são dois tubos musculares de grande mobilidade, medindo cada um aproximadamente 12 cm de comprimento. Uma de suas extremidades – o infundíbulo – abre-se na cavidade peritoneal próximo ao ovário e tem prolongamentos em forma de franjas chamados de fímbrias; a outra extremidade – intramural – atravessa a parede do útero e se abre no seu interior.

Composição das tubas:

A parede da tuba uterina é composta de três camadas:

1. Uma mucosa;

2. Uma espessa camada muscular de músculo liso disposto em uma camada circular ou espiral interna e uma camada longitudinal externa; e

3. Uma serosa formada de um folheto visceral de peritônio

Camada mucosa é formada por um epitélio colunar simples e por uma lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo. O epitélio contém dois tipos de células: ciliadas e secretoras. Os cílios batem em direção ao útero, movimentando nesta direção uma película de muco que cobre sua superfície. Este líquido consiste principalmente em produtos das células secretoras.

Camada muscular de musculo liso: circular interna/longitudinal; muco recobre o epitélio

Camada serosa: folheto visceral peritônio

No momento da ovulação, a tuba uterina exibe movimentos
ativos decorrentes de sua musculatura lisa, e a extremidade
afunilada da ampola (com numerosas fímbrias) se posiciona
muito perto da superfície do ovário. Isso favorece a captação do ovócito que foi ovulado. A secreção tem funções nutritivas e protetoras em relação ao ovócito, além de promover ativação (capacitação) dos espermatozoides.

Lâmina própria

1. Tecido conjuntivo abaixo do epitélio;

2. Camada muscular;

3. Serosa: mais periférica;

4. Tecido das tubas é ciliado;

5. Padrão muscular: musculatura lisa, movimento involuntário, contração fraca e constante;

6. 2 camadas musculares: circular interna e longitudinal externa;

7. Serosa: um mesotélio;

8. Mucosa possui lâmina própria com tecido epitelial cilíndrico ou colunar simples e ciliado.

9. Nem todas são ciliadas, há as secretoras e as ciliadas.

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Ovócito é captado pelas fímbrias – infundíbulo → ampola da tuba uterina (peristalse);

Ampola → fecundação (fusão dos gametas);

Ovócito não pode ser fecundado após 24h (degenera e é fagocitado);

Na oocitação a progesterona e quimioatrativos (ovócito e célula foliculares) → guia para os espermatozóides (capacitados respondem);

Termotaxia → espermatozóides capacitados são termo-responsivos;

100 a 600 milhões de espermatozóides são depositados no trato feminino (óstio uterino, fórnice da vagina) → 200 chegam a ampola;

Passagem pelo colo uterino → motilidade do espermatozoide;

Contrações do útero e da tuba uterina (células ciliadas) e a prostaglandina do sêmen → movimento do espermatozoide até a ampola (30 min a 6 dias (sobrevivem de 1 a 3 dias);

Enzima Vesiculase no sêmen → coagula sêmen formando um tampão vaginal → impede retorno;

Na ovulação o muco uterino aumenta e fica menos viscoso (fluido, elástico) → facilita a passagem do espermatozoide.

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O espermatozoide recém ejaculado são incapazes de fecundar o ovócito;

Necessitam de um período de condicionamento - capacitação - 5 a 7 horas por substâncias secretadas pelo útero e pela tuba uterina - interação epitelial;

A capacitação envolve:
→ Remoção de colesterol da membrana do espermatozóide por ligação com proteínas albumínicas no útero/tuba uterina;
→ Perda de glicoproteínas e proteínas seminais na superfície do acrossoma;
→ Componentes da membrana são alterados (canais de íons);
→ Tornam-se mais ativos (sem alteração morfológica);
→ hiperatividade e se libertam das ligações que os mantinham ligados ao epitélio da tuba;
→ O término da capacitação permite que ocorra a reação acrossômica.

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Fase 1 | Penetração da coroa/corona radiada/radiata:
→ Movimento da cauda do espermatozoide;
→ Dispersão das células foliculares da corona radiata que circunda o ovócito pela ação da enzima hialuronidase liberada pela vesícula acrossômica do espermatozoide.

Fase 2 | Penetração da zona pelúcida (ZP)
→ ZP é uma camada de glicoproteínas (ZP1-3) que facilita a ligação do espermatozoide + ovócito II;
→ Liberação de enzimas acrossômicas: esterase, acrosina;
→ dissolução da zona pelúcida;
→ passagem do espermatozoide pela ZP;

A interação entre as proteínas de membrana do espermatozoide e as proteínas da Zona Pelúcida é ESPÉCIE-ESPECÍFICA - a ZP3 se liga ao receptor SED 1.

Fase 3 | Penetração da zona pelúcida (ZP) e fusão das membranas
→ Fertilina (espermatozoide) liga-se a integrina (membrana do ovócito);
→ Passagem pela ZP promove a REAÇÃO ZONAL (alteração das propriedades da ZP);
→ Aumento no cálcio citosólico;
→ liberação de enzimas lisossomais (grânulos corticais);
→ alteram a zona pelúcida (clivagem de ZP3) e inativam os receptores específicos;
→ evitar a passagem de outros espermatozoides (poliespermia).

Como isso ocorre?
Dois mecanismos de bloqueio da poliespermia:

Bloqueio rápido

→ despolarização da membrana do ovócito
→ O potencial da membrana fica positivo;
→ Possui curta duração (10 segundos);

Bloqueio lento

→ reação cortical

Fase 4 | Término da Meiose II e formação do zigoto
→ Cabeça e cauda entram no citoplasma do ovócito (cauda degenera);
→ Término da 2a divisão meiótica do ovócito (2o corpo polar + ovócito maduro);
→ Formação dos pró-núcleos após a penetração do espermatozóide;
→ Ocorre replicação dos DNAs (cromossomos formam 2 cromátides irmãs);
→ Pró-núcleos se fundem em um agregado diplóide, os cromossomos se organizam ao redor do fuso mitótico (preparando para a mitose) → zigoto;
→ Zigoto → inicia a mitose (clivagem)

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Aumento do número de células a partir do zigoto por repetidas divisões mitóticas.

A cada divisão aumenta o número de células (blastômeros), que tornam-se menores a cada divisão (intérfase é suprimida entre as divisões mitóticas durante a clivagem).

MÓRULA TEM O MESMO TAMANHO DO ZIGOTO

A partir de 8 células, os blastômeros se agrupam firmemente (junções comunicantes) → compactação → maior interação célula a célula.

3 dias após fertilização → 16 células → mórula.

Mórula possui uma massa celular interna (embrião) e células circunjacentes a massa externa (trofoblasto).

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4 dias após a fecundação → mórula avançada que chega a cavidade uterina;

Blastocisto estádio inicial (4,5 a 5 dias), zona pelúcida desapareceu.

Massa celular interna: embrioblasto.

Massa celular externa achatada: trofoblasto.

Cavidade interna: blastocele.

Desintegração da ZP: implantação.

Blastocele ou cavidade blastocística: transportador Na+ /K+ (ATPase Na+/K+);

Entrada de Na+ e água;

Eclosão do blastocisto.

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→ O endométrio se prepara para a nidação no período menstrual anterior. O epitélio uterino secreta no líquido uterino, certas citocinas e quimiocinas que facilitam o processo de implantação (pelo pólo embrionário) e os receptores de citocinas aparecem na superfície do trofoblasto.

→ O blastocisto é composto por três partes, o trofo na parte externa, interna o embrioblasto e há a blastocele.

→ As células do trofoblasto começam a penetrar entre as células epiteliais da mucosa uterina (6° dia).

Como ocorre a ligação?

1. Selectina-L (cel. trofoblasto) e seus receptores (epitélio uterino) → ligação inicial do blastocisto ao útero;

2.  Sinciciotrofoblasto indica ao corpo lúteo para produzir progesterona;

3. Ligação adicional e invasão do trofoblasto envolvem:

4. Integrinas (outras proteínas) expressas pelo trofoblasto;

5. Moléculas da matriz extracelular (laminina e fibronectina); Laminina auxiliam na ligação adicional;

6. Fibronectina estimula a migração (invasão);

7. Início (6° a 7°) e completa a implantação (8° e 9°);

8. O sincício erosivo invade o tecido endometrial e desloca as células, assim o blastocisto vai aprofundando vagarosamente no endométrio;

9. Reação decidual: fornecer nutrientes para o embrião e um local imunologicamente privilegiado para o concepto;

As células do endométrio são capazes de armazenar glicogênios e gorduras para a nutrição inicial do embrião.