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La terapia génica es una estrategia de tratamiento revolucionaria que implica cambiar el material genético de las células de un paciente para tratar o prevenir enfermedades. Este enfoque se basa en añadir, cambiar o eliminar genes en las células para corregir defectos genéticos responsables de determinadas condiciones patológicas, mejorar la capacidad de las células para combatir enfermedades o proporcionar a las células nuevas funciones.

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El concepto de terapia génica surgió a mediados del siglo XX, en paralelo con el descubrimiento de la estructura del ADN por Watson y Crick en 1953.

En 1961 la doctora Lorraine Kraus consiguió alterar el gen de las células de hemoglobina de un paciente con anemia de células falciformes, dando pie a todas las investigaciones posteriores.

Más tarde en 1968 Friedmann Seegmiller y Subak-Sharpe corrigieron genéticamente células de pacientes que padecían el síndrome de Lesch Nyhan y en 1980 Martin Cline introdujo ADN recombinante intentando sin éxito tratar a dos pacientes con talasemia.

En la década de 1990, French Anderson y Michael Blaese, realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica con resultado exitoso, en una niña de 4 años con deficiencia en adenosina desaminasa. El tratamiento consistió en introducir el gen ADA en linfocitos T cultivados, extraídos de la paciente y reintegrarlos posteriormente a su organismo.

A partir de este momento se empezaron a aprobar terapias génicas por todo el mundo algunas de las cuales son:

China aprobó en 2003 una terapia génica para tratar el cáncer de cabeza y cuello, en 2012 se aprobó en Europa la primera terapia génica para la deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria.

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A pesar de que la terapia génica se considera un gran avance a la hora de tratar y prevenir enfermedades los progresos en sus investigaciones han comenzado a generar varias cuestiones éticas debido a su capacidad para alterar el genoma humano y los riesgos que presenta algunas de estas preocupaciones son:

1. El uso de la terapia génica somática, que es generalmente aceptada éticamente, dado que sus efectos se limitan al paciente tratado. Sin embargo, presenta riesgos significativos, por lo que se requiere una estricta evaluación ética y de seguridad.

2. El uso de la terapia génica germinal, que plantea desafíos más complejos que la somática, ya que afecta a futuras generaciones, provocando alteraciones en la integridad del patrimonio genético humano y los derechos de las generaciones futuras.

3. El uso de la terapia génica para mejorar características humanas, como la inteligencia o la fuerza, podría llevar a la discriminación, ya que solo los más ricos tendrían acceso a estas tecnologías, reforzando las distinciones de clase, planteando serias preocupaciones sobre justicia y equidad.

4. El uso de vectores virales en estas terapias también crean preocupaciones éticas sobre la posible creación de partículas virales nuevas y la activación de proto-oncogenes.

5. Otra preocupación sería el objetivo terapéutico de la terapia génica, en principio se centra en el tratamiento de enfermedades, pero esto puede llevarnos a reevaluar lo que se considera una enfermedad, porque algunas diferencias, como el albinismo o la sordera, no necesariamente tienen que ser vistas negativamente.

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La terapia génica implica la modificación del material genético de un individuo con el objetivo de tratar o prevenir enfermedades. Esta técnica puede dirigirse a células somáticas, afectando solo al individuo tratado, o a células germinales, cuyas modificaciones se transmitirán a las generaciones futuras. La terapia génica somática es más aceptada éticamente, ya que sus efectos no se heredan y se limitan al paciente tratado.

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Mientras que la terapia génica nos proporciona numerosos beneficios entre los que encontramos la posibilidad de tratar enfermedades genéticas graves como la fibrosis quística o la distrofia muscular o también la posibilidad de prevenir enfermedades hereditarias, mediante la modificación de los gametos podría evitar que las enfermedades hereditarias se transmitan a las generaciones futuras, también puede conllevar sus propios riesgos como pueden ser la modificación permanente del genoma humano, su uso para mejorar las características básicas del ser humano o el hecho de que se desconoce si pueden suponer una amenaza para la salud a largo plazo.

Sabiendo todo lo anterior podemos dar por hecho que la terapia génica tiene un gran potencial que se demostrará con el avance de las tecnologías, pero para que continuar investigando las terapias génicas existen alguna nociones imprescindibles, como minimizar los riesgos en los ensayos clínicos para mejorar su seguridad y eficacia, que su acceso sea lo más equitativo posible y que los pacientes comprendan completamente los riesgos y beneficios de la terapia génica antes de proceder a dar su consentimiento.

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Existen 4 modalidades de terapia génica divididas según las células a las que van dirigidas y según la estrategia aplicada

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1. Terapia génica de células germinales: su objetivo es la modificación genética de los gametos, y por tanto transmisible a la descendencia, es la indicada para corregir de forma definitiva las enfermedades congénitas, aunque en la actualidad no se realizan debido a las limitaciones tecnológicas y sus contemplaciones éticas.

2. Terapia génica de células somáticas: su objetivo es la modificación genética de células no germinales, de forma que las modificaciones no son heredables, se utiliza para tratar numerosas enfermedades como algunos tipos de cáncer.

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1. C. L. RONCHERA-OMS y J. Mª. GONZÁLEZ (2013) Terapia génica. Farmacia hospitalaria.

2. Aguillón G, Juan C, Cruzat C, Andrea, Contreras-Levicoy, Juan, Dotte G, Andrés, Pesce R, Bárbara, Aravena M, Octavio, Salazar A, Lorena, Catalán M, Diego, Abello C, Paula, Aguirre D, Adam, Llanos M, Carolina, & Cuchacovich T, Miguel. (2005). Terapias emergentes en artritis reumatoide. Revista médica de Chile.

3. Josefa A. Rodríguez, Lina M. Martínez, Nataly Cruz, Alba L. Cómbita,(2014) Terapia génica para el tratamiento del cáncer, Revista Colombiana de Cancerología.

4. Reyes-Juárez, José Luis, & Zarain-Herzberg, Ángel. (2009). Terapia génica en la insuficiencia cardiaca. Archivos de cardiología de México.

5. Elba Giorgiutti (1998) GENMEDICA, Instituto de Genética, Buenos Aires.

6. Giono, Luciana E. (2017). CRISPR/Cas9 y la terapia génica. Medicina Buenos Aires.

7. Austin-Ward, Enrique Daniel, & Villaseca G, Cecilia. (1998). Gene therapy and its applications. Revista médica de Chile.

8. Yesid Fabián Mantilla Flórez (2019) CRISPR/Cas9 Y VIH:

¿Es este sistema de edición génica la solución terapéutica para erradicar el virus? Universidad de la Laguna.

9. Daniel Soutullo. Terapia génica ayer y hoy. Universidad de Granada

10. García Miniet, Rocío Salomé, & González Fraguela, María Elena. (2008). TERAPIA GENICA: PERSPECTIVAS Y CONSIDERACIONES ETICAS EN RELACION CON SU APLICACION. Revista Habanera de Ciencias Médicas.

11. Ainara Pineda Sánchez (2022) Resistencia a la infección por VIH a través de la deleción del correceptor CCR5. Universidad europea.

12. Antonio Talavera, Antonio Liras, Laura Fuentes, Humberto Sánchez (2000) El VIH Y otros retrovirus complejos en la terapia génica de células en reposo. Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”.

13. Cuenca, John A., Schettino, Marissa G., Vera, Ketty E., & Tamariz, L. Esteban. (2022). Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos: revisión de la literatura. Gaceta mexicana de oncología.

14. Nuria López Ríos (2020) terapias biológicas en el tratamiento de la artritis reumatoide. Universidad de La Laguna.

15. Sandoval RAS, Salazar MAM, Armendáriz-Borunda J. Vectores virales en terapia génica. Ventajas de los vectores adenoasociados. Rev Gastroenterol Mex. 2005

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1. Terapia génica in-vivo: en este caso el material genético se introduce directamente en las células del organismo del paciente sin necesidad de extraerlas ni manipularlas fuera del cuerpo, lo cual hace que el proceso sea mucho más sencillo, pero es una técnica poco eficiente debido a que las células transducidas no se pueden amplificar, el control sobre el proceso de transferencia es menor que en las técnicas ex-vivo y el grado de especificidad tisular no es alto, pudiendo provocar efectos no deseados.

2. Terapia génica ex-vivo: en este caso las células a tratar van a ser extraídas del organismo, cultivadas y sometidas a transferencia in-vitro, después de esto solo se eligen las células que han sido correctamente transducidas, para extenderlas y volver a introducirlas al cuerpo del paciente. Es más compleja que la in-vivo, pero aporta mayor control sobre el proceso de transferencia y nos permite escoger las células a tratar.

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El cáncer es una preocupación de salud pública con una incidencia y mortalidad en aumento. Pese a los avances en cirugía y desarrollo de nuevos fármacos, el pronóstico para los pacientes con cáncer apenas ha mejorado, lo que subraya la necesidad de desarrollar nuevas terapias como las terapias génicas.

Estas terapias se basan en corregir las mutaciones genéticas de múltiples formas como corregir mutaciones en genes supresores de tumores como el p53 entre otras que veremos a continuación.

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Las terapias génicas nos permiten modificar genéticamente algunos virus como los adenovirus para que solo puedan replicarse dentro de células tumorales de forma que los adenovirus provocan la lisis de las células tumorales e invaden a las que están próximas creando un ciclo continuo de replicación y lisis.

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Esta terapia consiste en extraer linfocitos de la zona tumoral y someterlos a unos procesos de expansión e ingeniería genética que van a mejorar su capacidad para reconocer y rechazar antígenos tumorales dando lugar a una inmunización activa.

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La angiogénesis es un proceso que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de otros ya existentes, lo que favorece al desarrollo de tumores, en este caso la terapia genética consiste en equilibrar los factores pro y antiangiogénicos para inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos, limitando así el crecimiento y la metástasis tumoral

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Además de los anteriores también existen algunos estudios que aseguran la eficacia de una terapia conjunta que consiste en la aplicación de adenovirus deficientes de replicación junto con radioterapia en células cancerígenas.

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El VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana)es una de las principales epidemias mundiales, afectando a millones de personas en el mundo. Aunque los tratamientos antirretrovirales han mejorado significativamente la calidad de vida de los pacientes y han reducido la mortalidad, no eliminan el virus, lo que hace necesaria la búsqueda de curas funcionales o erradicadoras. Una de ellas es la terapia génica, algunos de sus mecanismos contra el VIH son:

Modificación del gen CCR5

Terapia de sangre y medula ósea

Modificar células T

Edición genética

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Este gen codifica una proteína en la superficie de las células inmunitarias que el VIH utiliza para entrar en ellas, por tanto las personas que tenían una mutación en este gen tenían resistencia a esta enfermedad, pero en la actualidad es posible alterar este gen para inactivarlo y hacer que nuestras células inmunitarias sean resistentes al VIH

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Existen casos verídicos como el del ''Paciente de Londres'' en los que a los pacientes se les extrajeron células madre hematopoyéticas, que se modificaron mediante terapia génica para crear un sistema inmunitario resistente al VIH y conseguir que la enfermedad remita.

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Consiste en usar CAT-T es decir células T modificadas genéticamente para expresar receptores quiméricos de antígenos otorgándoles a estas células la capacidad de reconoce y lisar a las células infectadas por el virus del VIH.

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Consiste en el uso de la tecnología CRISPR-Cas9 para identificar y cortar secuencias específicas del ADN viral integrado en el genoma del huésped, para eliminar el virus de las células infectadas de forma permanente.

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Las enfermedades coronarias, son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Estas enfermedades resultan de la acumulación de placas de ateroma en las arterias coronarias, lo que reduce el flujo sanguíneo al corazón y puede conducir a eventos como infartos de miocardio. A pesar de los avances en tratamientos médicos y quirúrgicos, la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas sigue siendo alta. La terapia génica emerge como una prometedora opción para abordar estas enfermedades.

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Algunos estudios han demostrado que la apoptosis de los miocitos cardiacos, puede ser una de las causas de la insuficiencia cardiaca, para evitarlo se administrara al paciente por medio de un vector adeno viral genes como el Bcl2 y Bcl-x que inhiben las vías apoptóticas.

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La isquemia miocárdica se reporta como la principal causa de insuficiencia cardiaca y uno de los posibles tratamientos para fomentar el desarrollo de nueva vascularización se ha pensado al emplear estrategias de transferencia de material genético.

Esta terapia génica consiste en introducir a los pacientes genes que codifican factores de crecimiento angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), en el tejido cardíaco, para que de esta forma mejore el flujo sanguíneo de las zonas isquémicas del corazón.

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Ensayos preclínicos han mostrado que transferir genes que activan vías regenerativas, como el gen c-Met y el gen IGF-1, pueden promover la regeneración del tejido cardíaco y mejorar la función cardiaca después de un infarto de miocardio.

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La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que afecta primariamente a la membrana sinovial y conduce a la destrucción de las articulaciones.

La terapia establecida actualmente con drogas antirreumáticas, como el metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida, que son aceptadas como la terapia estandar, llevan a cierta mejoría de los síntomas, pero son incapaces de detener la destrucción articular, su progreso es lento y a veces pueden llegar a ser toxicos.

Ante esta situación la terapia génica se perfila como una opción prometedora. sus aplicaciones con respecto artritis reumatoide se enfocan en modificar la expresión genética dentro de las células para tratar esta patología

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A la hora de tratar la artritis reumatoide mediante terapia génica se ha de tener en cuenta que el factor de necrosis tumoral y la interleucina están relacionados en gran medida con el origen y desarrollo de esta patología, ya que son las citoquinas que mantienen la inflamación sinovial y la destrucción arterial. Mediante el uso de terapias génicas se han desarrollado el uso de vectores virales que introducen genes inhibidores del factor necrosis tumoral y la interleucina reduciendo así considerablemente la inflamación y el daño articular, aunque al estar inhibiendo la inmunidad celular incrementa el riesgo de padecer otras patologias.

Otras opciones para tratar la artritis reumatoide por medio de la terapia génica son:

El uso de vectores que expresan autoantígenos asociados con la artritis reumatoide para inducir tolerancia inmunológica y disminuir la respuesta autoinmune.

Introducir los vectores directamente en la articulación aumentando la eficacia del tratamiento sobre la zona afectada

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Un vector es un vehículo que se utiliza para transportar material genético terapéutico a las células del paciente con el objetivo de corregir un defecto genético, introducir un gen nuevo, o modificar la expresión de genes existentes para tratar una enfermedad. Estos vectores pueden ser tanto virales como no virales.

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Usan métodos químicos o físicos para introducir el material genético.

Nanopartículas Lipídicas: encapsulan el material genético y facilitan su entrada en las células se suelen utilizar en terapias génicas enfermedades hereditarias.

Liposomas: son unas vesículas formadas por lípidos que transportan y protegen el material genético.

Electroporación: es una técnica que consiste en el uso de pulsos eléctricos para crear poros temporales en la membrana celular, permitiendo la entrada de material genético puede usarse para transfección de células in-vitro

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Son virus modificados genéticamente para ser seguros y eficientes. Algunos de ellos son:

Adenovirus: son virus de ADN a los que se les han eliminado regiones de su genoma con la finalidad de inhibir su replicación para usarlos como vectores. El riedgo de utilizar esto virus es mínimo, ya que no se integran en el genoma del huésped, estos virus sólo expresan el transgén en forma temporal durante su estancia en la célula.

Virus Adeno-asociados: tienen baja inmunogenicidad y pueden transducir células no divisorias. Integran el material genético en el genoma del huésped en sitios específicos.

Retrovirus y Lentivirus: integran su material genético en el genoma del huésped, lo que permite una expresión a largo plazo.