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O presente trabalho tem como principal objetivo a utilização de ferramentas computacionais da área da Bioinformática para a análise de dois genes (Gli2 e TCF7L2), genes de interesse relacionados com a diabetes tipo 2, focando no estudo das sequências associadas  e suas estruturas.

Estes genes são genes identificados como potencialmente associados à doença em estudos estatísticos de associação de genomas a fenótipos de doenças (GWAS).

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A diabetes é uma doença que ocorre quando a glicose/açúcar no sangue se encontra em níveis muito altos. A insulina, uma hormona produzida pelas células beta do pâncreas, potencia a entrada da glicose nas células para posteriormente ser usada como energia. As pessoas com diabetes não produzem insulina suficiente, ou até mesmo nenhuma, ou não utilizam a insulina adequadamente, fazendo com que a glicose permaneça no sangue e não atinja as células.

Na diabetes tipo 2, o pâncreas é capaz de produzir insulina, às vezes até mesmo numa quantidade maior do que a normal, especialmente no início da doença. No entanto, o organismo cria resistência aos efeitos da insulina e, assim, esta não é suficiente para atender às necessidades do organismo. À medida que a diabetes tipo 2 avança, ocorre uma diminuição da capacidade de produção de insulina pelo pâncreas.

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O código implementado na secção "Análise da sequência e das features presentes no NCBI", que se encontra no GitHub, foi baseado no código desenvolvido pelo grupo 17.

O recurso ao site BioGRID na secção Regulação foi encorajado através do contacto com o grupo 8.

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O gene GLI2 é um oncogene que codifica um fator de transcrição único com funções repressoras e ativadoras. De vital importância no desenvolvimento, também é considerado necessário para a homeostase das células adultas. No entanto, a desregulação da proteína codificada pelo gene GLI2 pode resultar em efeitos prejudiciais para um organismo, como defeitos congénitos ou cancro. Historicamente considerado uma molécula ativadora e efetora da via de sinalização Hedgehog, o GLI2 já demonstrou ser um efetor crítico de outras vias de sinalização, posicionando-se assim como um potente mediador da sinalização cruzada. Embora a atividade do GLI2 possa ser modulada por várias influências de sinalização, a sua regulação ao nível do gene é menos compreendida. Foram relatadas mutações génicas no GLI2, mas estas geralmente levam a defeitos de desenvolvimento e são menos comumente identificadas em tumores como sendo uma causa de sua desregulação. Embora a importância biológica da superexpressão do GLI2 numa variedade de cancros não relacionados tenha sido bem estabelecida, questões sobre os mecanismos que levam à expressão aberrante permaneceram amplamente sem resposta.

Fonte: McCleary-Wheeler, Angela L. "From normal development to disease: the biochemistry and regulation of GLI2." Medical Epigenetics 2.1 (2014): 1-19

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Através da ferramenta IntAct, averigua-se que o gene Gli2 interage com outros genes, sendo estes Homo sapiens e Mus musculus.
Concluiu-se ainda que a ligação mais forte é com o gene SUFU.

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O TCF7L2 funciona como regulador transcricional central da atividade metabólica dos adipócitos, regulando diretamente a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose. O TCF7L2 regula o tamanho dos adipócitos, a função endócrina dos adipócitos e o metabolismo da glicose. A expressão de TCF7L2 no tecido adiposo é suprimida em modelos de obesidade induzidos por dieta rica em gordura e por genética. A análise da distribuição genómica da ligação do TCF7L2 e da expressão génica nos adipócitos mostra que este gene regula diretamente os genes implicados no metabolismo celular e no controlo do ciclo celular. Quando um modelo animal de deleção condicional de TCF7L2 em adipócitos é desafiado com uma dieta rica em gordura, verifica-se intolerância à glicose prejudicada, sensibilidade à insulina prejudicada, ganho de peso e aumento da massa do tecido adiposo subcutâneo.
Embora se saiba que a via de sinalização Wnt prejudica a adipogénese, o gene TCF7L2 recentemente demonstrou cumprir, durante a adipogénese, funções regulatórias muito complexas que podem depender de vários fatores, incluindo o equilíbrio entre os níveis de TCF7L2 e β-catenina, o tempo da sua interação e a interação entre TCF7L2 e outros cofatores em regiões génicas específicas.

Fonte: del Bosque-Plata, Laura, et al. "The role of TCF7L2 in type 2 diabetes." Diabetes 70.6 (2021): 1220-1228.

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Através das ferramentas BioGRID e IntAct, averigua-se que o gene TCF7L2 interage com outros genes, sendo estes Homo sapiens e Mus musculus ou de outros animais ou virus.
Concluiu-se ainda que a ligação mais forte é com o gene CTNNB1.

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Para realizar o alinhamento múltiplo utilizamos o Blast e o Cobalt, de modo a avaliar a conservação de sequências e posteriormente obter a árvore filogenética.

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Em primeiro lugar, recorreu-se à ferramenta Blast com o objetivo de determinar as sequências homólogas à sequência em estudo. Através da análise do gráfico da conservação dos domínios das proteínas nas diferentes sequências pode-se verificar que as 20 sequências obtidas possuem um elevado grau de conservação em toda a região proteica, desde o primeiro aminoácido até ao aminoácido 1569. Tal é possível inferir pois o alignment score é superior a 200.

# data[].attributes.body
Analisando os resultados fornecidos pelo Cobalt, é possível verificar que as zonas mais conservadas das proteínas se apresentam a vermelho. Deste modo, a região mais conservada em todas as sequências encontra-se entre os aminoácidos 420 e 1250.

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O alinhamento múltiplo foi realizado entre a sequência em estudo e a mais homóloga, pertencente também à espécie Homo Sapiens, sendo a percentagem de identities de 100%. Assim, através da análise dos resultados é possível inferir que a sequência inicial cobre 100% da segunda sequência do organismo Homo Sapiens, exceto nas posições 1139 e 1289, onde se verificam aminoácidos diferentes.

# data[].attributes.body
Como referido anteriormente, em primeiro lugar, recorreu-se à ferramenta Blast com o objetivo de determinar as sequências homólogas à sequência em estudo. Através da análise do gráfico da conservação dos domínios das proteínas nas diferentes sequências pode-se verificar que as 20 sequências obtidas possuem um elevado grau de conservação em toda a região proteica, desde o primeiro aminoácido até ao aminoácido 619. Tal é possível inferir pois o alignment score é superior a 200.

# data[].attributes.body
Analisando os resultados fornecidos pelo Cobalt, é possível verificar que as zonas mais conservadas das proteínas se apresentam a vermelho. Deste modo, a região mais conservada em todas as sequências encontra-se entre os aminoácidos 260 e 295.

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O alinhamento múltiplo foi realizado entre a sequência em estudo e a mais homóloga, pertencente também à espécie Homo Sapiens, sendo a percentagem de identities de 100%. Assim, através da análise dos resultados é possível inferir que a sequência inicial cobre 100% da segunda sequência do organismo Homo Sapiens, exceto na posição 589 que se encontra um aminoácido diferente.

# data[].attributes.body
Recorrendo ao NCBI, através da ferramenta blastp, foi possível determinar que a sequência mais homóloga é a sequência com o acession number XP_045217476.1, designada de transcription factor 7-like 2 isoform X16.
Apresenta um comprimento de 619 aminoácidos e está associado ao organismo Macaca fascicularis.
Atendendo ao valor do query cover (100%), pode-se concluir que a sequência da base de dados abrange 100% da sequência alvo.
Analisando o valor de identities, verifica-se que a extensão em que as duas sequências têm os mesmos resíduos nas mesmas posições do alinhamento é de 99,84%.
Apresenta um total score e max score de 1261, tendo apenas um bit a menos do que a sequência em estudo.
Atendendo ao valor do E-value, sabe-se que quanto menor o seu valor mais significativa é a correspondência. Como neste caso é 0, pode-se concluir que existe uma total compatibilidade e homologia entre as sequências.

# data[].attributes.body
Recorrendo ao NCBI, através da ferramenta blastp, foi possível determinar que a sequência mais homóloga é a sequência com o acession number KAI2524920.1, designada de GLI family zinc finger 2.
Apresenta um comprimento de 1569 aminoácidos e está associado ao organismo Homo sapiens.
Atendendo ao valor do query cover (100%), pode-se concluir que a sequência da base de dados abrange 100% da sequência alvo.
Analisando o valor de identities, verifica-se que a extensão em que as duas sequências têm os mesmos resíduos nas mesmas posições do alinhamento é de 99,87%.
Apresenta um total score e max score de 3184, tendo apenas um bit a menos do que a sequência em estudo.
Atendendo ao valor do E-value, sabe-se que quanto menor o seu valor mais significativa é a correspondência. Como neste caso é 0, pode-se concluir que existe uma total compatibilidade e homologia entre as sequências.

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https://github.com/ECGrupo4/Trabalho/blob/main/Hom%C3%B3logos%20Gli2.ipynb

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Trabalho/Homólogos Gli2.ipynb at main · ECGrupo4/Trabalho

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https://github.com/ECGrupo4/Trabalho/blob/main/Hom%C3%B3logos%20TCF7L2.ipynb

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Trabalho/Homólogos TCF7L2.ipynb at main · ECGrupo4/Trabalho

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Genes- A. Contribute to ECGrupo4/Trabalho development by creating an account on GitHub.

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Com o intuito de analisar a sequência e as features presentes no NCBI foram desenvolvidas scripts, que se encontram no GitHub. Através destas é possível aceder ao NCBI e ler os ficheiros guardados em formato GenBank.
Procedeu-se à análise da lista de features do ficheiro de cada gene, bem com os seus qualifiers.
Deste modo, as scripts retornam as anotações de cada gene, assim como o tipo e a localização. Para além disso, também se obtém o índice das sequências codificantes.
Elaboraram-se scripts para a obtenção dos qualifiers.

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Através da análise dos resultados é possível concluir que o ID relacionado com o gene Gli2 é o 'NG_009030.2'.  Relativamente ao segundo gene, TCF7L2, o ID correspondente é o 'NG_012631.1'.

Para além disso, ambos pertencem ao mesmo organismo, à espécie Homo sapiens e ambas são moléculas de DNA.

A sua taxonomia completa começa em "Eucariota", e termina em "Homo". A descrição do gene Gli2 é 'Homo sapiens GLI family zinc finger 2 (GLI2), RefSeqGene on chromosome 2', estando o gene localizado no cromossoma 2.
Por sua vez, a descrição do gene TCF7L2 é 'Homo sapiens transcription factor 7 like 2 (TCF7L2), RefSeqGene on chromosome 10', estando este gene localizado no cromossoma 10.

Analisando as features dos respetivos genes obtiveram-se o tipo e a localização, e a partir destas obtiveram-se os qualifiers.
Para o gene Gli2 o número de features total é 35, constituída por: 1 do tipo source, 1 do tipo gene, 1 do tipo mRNA, 14 do tipo exon, 1 do tipo CDS e 17 do tipo misc_feature.
Para o gene TCF7L2  o número de features total é 33, constituída por: 1 do tipo source, 3 do tipo gene, 1 do tipo mRNA, 15 do tipo exon, 1 do tipo CDS, 11 do tipo misc_feature e 1 tipo ncRNA.

O gene Gli2 codifica a proteína, zinc finger protein GLI2 isoform 2, com ID 'NP_001361282.1'. Recorrendo ao Uniprot, esta proteína está envolvida na via de sinalização smoothened (SHH).

O  gene TCF7L2 codifica a proteína, transcription factor 7-like 2 isoform 17, com ID 'NP_001354872.1'. Através da Uniprot, esta proteína participa na via de sinalização Wnt e tem como objetivo modular a expressão de MYC. Atua como repressor na ausência de CTNNB1 e na presença deste como ativador.

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Trabalho/Análise da sequência, features e qualifiers_novo.ipynb at main · ECGrupo4/Trabalho

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Através do Uniprot é possível verificar que existem variantes para Gli2 que estão envolvidas em diferentes doenças, por exemplo "Holoprosencephaly 9 (HPE9)" e "Culler-Jones syndrome (CJS)".
Relativamente ao HPE9 existem três envolvidas, não sendo conhecido o seu significado patológico.
No que toca ao CJS, existem outras três variantes envolvidas, que influenciam na perda de ligação do DNA e perda da atividade do fator de transcrição.

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A proteína codificada pelo gene Gli2 é a Zinc finger protein GLI2. Pertence ao organismo Homo sapiens (Human) e possui 1586 aminoácidos.

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Através da análise da localização subcelular, conclui-se que esta se localiza no núcleo, no citoplasma e nos cílios da célula (projeções da membrana citoplasmática).

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Utilizando a ferramenta The Human Protein Atlas foi possível obter a localização desta proteína nos tecidos, estando presente em 298 tecidos, e a sua relação com os diferentes tipos de cancros. Assim, é possível inferir que a sua expressão é maior nos folículos capilares. Está ainda presente, com uma menor expressão, na papila dérmica e na placa de crescimento. No que toca à relação com os diferentes cancros, esta tem maior incidência no cancro ósseo e neuroblastoma.

# data[].attributes.body
No que fiz respeito à função, analisaram-se os resultados obtidos sobre a função molecular e a atividade biológica.
Relativamente à função molecular salienta-se a atividade como fator de transcrição de ligação ao DNA, a ligação do ião de zinco, e ligação de sequências específicas de DNA.
No que toca à atividade biológica destacam-se a orientação dos axónios, a resposta celular a vírus, morfogénese do córtex cerebelar, diferenciação das células da epiderme, morfogénese do folículos pilosos, diferenciação dos osteoblastos e desenvolvimento do coração, do cérebro posterior, do pulmão e dos neurónios.

# data[].attributes.body
Utilizando a ferramenta InterPro, determinou-se o domínio e a família da proteína em estudo. Assim sendo, a proteína pertence à família C2H2-type zinc-finger protein GLI-like.
No que diz respeito ao domínio esta proteína pertence ao domínio Zinc finger C2H2-type. Este domínio encontram-se em proteínas pequenas que contem múltiplas saliências semelhantes a dedos, sendo que algum desses domínios se ligam a zinco e outros ligam-se a metais.

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Estudos demonstram que a proteína codificada pelo gene Gli2 pode ser fosforilada por ULK3 e por DYRK2 (que são quinases), o que inibe a atividade do fator de transcrição GLI2 e promove a degradação proteassómica do GLI2.
Para além disso, a acetilação em Lys-757 inibe a expressão do gene alvo Hh impedindo a entrada na cromatina e evitando assim a ocupação do promotor.

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A proteína tem uma região N-terminal de ligação a DNA, uma região intermediária de ligação a proteínas, e uma região C-terminal responsável pela atividade transcricional. Além disso, tem ainda uma cisteína ligada a zinco, o que é característico de proteínas da família Gli.

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Através do Phobius e do DeepTMHMM, foram determinados os domínios transmembranares existentes na proteína em estudo. Assim sendo, é possível inferir que não existem domínios transmembranares, pois não se verifica nenhum pico acentuado a roxo e os existentes são desprezados (muito pequenos). Tal é possível confirmar com o gráfico obtido através do DeepTMHMM, onde se constata que não há domínios transmembranares.

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https://github.com/ECGrupo4/Trabalho/blob/main/ferramentas%20de%20an%C3%A1lise%20de%20proteinas.ipynb

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Trabalho/ferramentas de análise de proteinas.ipynb at main · ECGrupo4/Trabalho

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Genes- A. Contribute to ECGrupo4/Trabalho development by creating an account on GitHub.

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Este gene codifica uma proteína que pertence à subclasse de proteína zinc finger do tipo C2H2 da família Gli.
A obesidade representa um risco significativo de desenvolver diabetes tipo II e outras doenças.

Foi demonstrado que a sinalização Hedgehog (Hh) inibe o desenvolvimento do tecido adiposo. Assim, induzindo a expressão de Gli2 (DNGli2) na linhagem de adipócitos de  camundongos, mostrou-se que a ativação direcionada da sinalização Hh suprime a obesidade induzida por dieta rica em gordura e melhora a tolerância à glicose em todo o corpo e a sensibilidade à insulina.

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Recorrendo à ferramenta DisGeNet, localizado no UniProt, é possível inferir que a proteína em estudo está relacionada com várias doenças como é o caso do carcinoma, neoplasma da pele, entre outras.

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O splicing alternativo é um processo no qual um único gene pode produzir múltiplas isoformas de proteínas funcionalmente distintas, utilizando diferentes combinações de exões de uma molécula de pré-mRNA.

# data[].attributes.body
Através da análise da árvore filogenética fornecida pelo Blast, é possível verificar que existe um ancestral comum e que a partir deste surgem dois grupos distintos. A proteína zinc finger isoform 2 associada ao gene Gli2 no Homo sapiens (query) apresenta maior proximidade com outras proteínas da mesma espécie como zinc finger isoform 1 e GLI family zinc finger 2, o que se pode verificar pelo número de ramificações que têm em comum e pelo comprimento destas em relação ao ancestral comum.
Tal vai de encontro ao esperado através da análise dos resultados fornecidos pelo Cobalt, no qual se verifica  as sequências das espécies possuem várias zonas conservadas. (NP_001361282.1, zinc finger protein GLI2 isoform 2 [Homo sapiens] ;KAI2524920.1, GLI family zinc finger 2 [Homo sapiens]; NP_001358200.1,zinc finger protein GLI2 isoform 1 [Homo sapiens]; KAI2524919.1, GLI family zinc finger 2 [Homo sapiens])

# data[].attributes.body
Ana Francisca Correia PG50185
Bruna Oliveira PG49861
Helena Castro PG49864
Inês Novo PG50433

# data[].attributes.body
Através do Uniprot é possível verificar que as variantes das mesma não estão envolvidas em doenças, contudo existem mutações que afetam a regulação do gene.
Em relação às mutações, estão envolvidas como por exemplo na redução da ligação CTNNB1; na redução da ativação da transcrição; na redução da fosforilação por NLK e melhora a ligação do DNA (quando associado V-212).

# data[].attributes.body
GLI2
TCF7L2

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S. Yu, L. Fanxin, "Hedgehog signaling via Gli2 prevents obesity induced by high-fat diet in adult mice", consultado a 21-12-2022

# data[].attributes.body
Recorrendo à ferramenta DisGeNet, localizado no UniProt, é possível inferir que a proteína em estudo está relacionada com várias doenças como é o caso dos diabetes, esquizofrenia, entre outras.

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Este gene codifica um fator de transcrição contendo um grupo de alta mobilidade que desempenha um papel fundamental na via de sinalização Wnt (uma via que tem um papel na função e proliferação das células beta pancreáticas). A proteína tem sido implicada na homeostase da glicose no sangue. As variantes genéticas deste gene estão associadas ao aumento do risco de diabetes tipo 2. Algumas variantes de transcrição que codificam múltiplas isoformas diferentes foram encontradas para este gene.

# data[].attributes.body
Através da análise da árvore filogenética fornecida pelo Blast, é possível verificar que existe um ancestral comum e que a partir deste surgem dois grupos distintos. A proteína transcription factor 7-like 2 isoform 17 associada ao gene TCFL2 no Homo sapiens (query) apresenta maior proximidade com proteínas de outras espécies como Sapajus apella e Pongo abelli, o que se pode verificar pelo número de ramificações que têm em comum e pelo comprimento destas em relação ao ancestral comum.

# data[].attributes.body
Através da análise da localização subcelular, conclui-se que esta se localiza no núcleo.

# data[].attributes.body
Utilizando a ferramenta The Human Protein Atlas foi possível obter a localização os tecidos, estando presente em 298 tecidos. Através da análise do gráfico, é possível inferir que a sua expressão é maior nas glândulas colónicas. Está ainda presente, com uma menor expressão, no núcleo talâmico lateral e no endotélio da medula óssea. No que toca à relação com os diferentes cancros, este tem maior incidência no cancro gástrico, cancro do testículo e cancro do ducto biliar.

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A proteína codificada pelo gene TCF7L2 é a Transcription factor 7-like 2. Pertence ao organismo Homo sapiens (Human) e possui 619 aminoácidos.

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P. Laura, M. Eduardo, C. Miguel, G.Claudia , "The role of TCF7L2 in type 2 diabetes", consultado a 21-12-2022

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No que fiz respeito à função, analisaram-se os resultados obtidos sobre a função molecular e a atividade biológica.
Relativamente à função molecular salienta-se a ligação a beta-catenina, a ligação a gama-catenina, a atividade do fator de transcrição de ligação ao DNA,  a ligação a um recetor nuclear, ligação a proteínas quinase e a ligação a sequências específicas de DNA.
No que toca à atividade biológica destacam-se o desenvolvimento de vasos sanguíneos e pancreas.  A via de sinalização Wnt canónica,  a diferenciação de células de gordura, a homeostase da glucose, a regulação da proliferação das células do músculo liso e do processo apoptótico de células pancreática dos tipo B são outros exemplos de atividade biológica.

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Utilizando a ferramenta InterPro, determinou-se o domínio e a família da proteína em estudo. Assim sendo, a proteína pertence à família Transcription factor TCF/LEF. Os membros desta família desempenham um papel essencial na cascata de sinalização Wnt.
No que diz respeito ao domínio esta proteína pertence a dois domínios:

CTNNB1 binding, N-teminal - esta região tende a aparecer no terminal N de proteínas que contem caixas com grupo de alta mobilidade de ligação ao DNA e liga-se a CTNNB1 formando um complexo estável.

High  mobility group box domain - envolvidos na ligação do DNA e também podem estar envolvidos nas interações proteína-proteína.

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A TCF7L2 tem duas regiões funcionais principais, uma região N-terminal de ligação a DNA e uma região C-terminal de ligação a proteínas. Além disso, possui várias regiões de ligação ao fator de transcrição β-catenina, que atua na via do sinal Wnt. A proteína TCF7L2 também possui uma região leucina-zipper, que permite a sua dimerização com outras proteínas transcicionais.

# data[].attributes.body
Através do Phobius e do DeepTMHMM, foram determinados os domínios transmembranares existentes na proteína em estudo. Assim sendo, é possível inferir que não existem domínios transmembranares, pois não se verifica nenhum pico a roxo. Tal é possível confirmar com o gráfico obtido através do DeepTMHMM, onde se constata que não há domínios transmembranares.

# data[].attributes.body
Estudos demonstram que a proteína codificada pelo gene TCF7L2 pode ser fosforilada em Thr-201 e/ou Thr-212 por NLK. A fosforilação por NLK nesses locais inibe a ligação ao DNA, impedindo assim a ativação transcricional de genes alvo da via de sinalização Wnt/beta-catenina canónica.
Adicionalmente, pode ser polissumoilada. A sumoilação é aprimorada por membros da família PIAS (Protein inhibitor of activated STAT) e a dessumoilação é aprimorada por SENP2 (protease). A sumoilação/dessumoilação regula a atividade de transcrição do TCF7L2 na via de sinalização Wnt/beta-catenina sem alterar a interação com CTNNB1 nem a ligação ao DNA.

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https://github.com/ECGrupo4/Trabalho/blob/main/ferramentas%20de%20an%C3%A1lise%20de%20proteinas.ipynb

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Trabalho/ferramentas de análise de proteinas.ipynb at main · ECGrupo4/Trabalho

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Impacto do splicing alternativo - TCF7L2

# data[].attributes.subject
Impacto do splicing alternativo - TCF7L2

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Os padrões de splicing TCF7L2 são específicos para vários tecidos e células, como por exemplo pâncreas, ilhotas pancreáticas, músculo esquelético, tecido adiposo cutâneo, cólon, fígado, monócitos e linhas celulares linfoblásticas. Foi identificada uma forma única de splicing TCF7L2 “13-13b” expressa no pâncreas, ilhotas pancreáticas e cólon. Esta está relacionada com a concentração de pró-insulina em ilhotas pancreáticas estimuladas por glicose, sugerindo o seu papel fundamental na regulação da glicose e, portanto, no desenvolvimento de DM2. Além disso, o genótipo TCF7L2 foi associado a padrões de splicing alternativos em SAT. No entanto, a análise da expressão de TCF7L2 tanto no tecido adiposo visceral quanto no SAT, em indivíduos obesos, determinou que formas alternativas de splicing de TCF7L2 têm diferentes funções em cada um desses tecidos. Mostrou-se ainda que a perda de peso após a cirurgia de bypass gástrico levou à expressão diferencial das isoformas do mRNA TCF7L2 no SAT. Descobriu-se que uma variante específica do tecido adiposo, incorporando os exões 12 e 13, aumentou após a cirurgia. Essa variante da forma de splicing é mais comum no SAT de pacientes com DM2 e mostra uma correlação positiva com o ácido gordo livre durante os clamps de insulina. A expressão total de TCF7L2 é reduzida em aproximadamente 20% no tecido adiposo de indivíduos com intolerância à glicose e resistência à insulina adiposa. No entanto, não foi encontrada uma expressão diferencial de transcritos incorporando exões 12 e 13 porque esta variante também foi reduzida no tecido adiposo de indivíduos com intolerância à glicose. Outro estudo também mostrou níveis reduzidos de mRNA de TCF7L2 no tecido adiposo de pacientes com diabetes. O mesmo padrão é observado em portadores do alelo de risco T2D. Assim, a sensibilidade à insulina do tecido adiposo não regula o splicing do gene TCF7L2.

Fonte: Del Bosque-Plata L, Martínez-Martínez E, Espinoza-Camacho MÁ, Gragnoli C. The Role of TCF7L2 in Type 2 Diabetes. Diabetes. 2021 Jun;70(6):1220-1228. doi: 10.2337/db20-0573. Epub 2021 May 20. PMID: 34016596; PMCID: PMC8275893.

# data[].attributes.body
Recentemente, foi demonstrado que o GLI1, através do splicing alternativo, leva à síntese das isoformas N-terminalmente truncadas GLI1ΔN e tGLI1. Em comparação com a forma padrão de GLI1, estas isoformas mostram formas de expressão e função específicas do tecido. Para além disso, estudos descrevem que o splicing alternativo na região terminal 5' do mRNA de GLI2 humano desempenha um papel importante na regulação da expressão de GLI2 e na geração de isoformas de proteínas com diferentes atividades.

Fontes: S. Mart, N. Olga, P. Illar, V. Eola, K.Priit, "A potential role of alternative splicing in the regulation of the transcriptional activity of human GLI2 in gonadal tissues", consultado a 28-12-2022

S. Helle, L. Urmas, K. Anna, K. Jekaterina, P. Priit, T. Tõnis, N. Toomas, P. Kaia, "GLI2 Cell-specific Activity is controlled at the Level of Transcription and RNA Processing: Consequences to Cancer Metastasis", consultado a 28-12-2022