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Um homem saudável de 30 anos de idade foi encaminhado a clínica médica com dispneia, palpitação e dor no peito. Seu pai tem insuficiência cardíaca congestiva, e seu irmão teve morte súbita cardíaca aos 18 anos de idade durante a prática de futebol. O cardiologista explicou ao paciente a possibilidade de cardiomiopatia hipertrófica relacionada ao exercício na sua família. O exame cardíaco mostrou impulso apical de casal e deslocado lateralmente, segunda bulha divisão, coração quarta presente som, pulso venoso jugular e pulso arterial carótida dupla. O ecocardiograma mostrou hipertrofia assimétrica do septo, sem anomalias estruturais, de diagnóstico de cardiomiopatia hipertrófica. Consistente com sua história clínica, características físicas e histórico familiar, teste de DNA identificaram uma mutação Arg403Gln em MYH7.

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Heterogeneidade de locus: A heterogeneidade de locus descreve a situação em que distúrbios clinicamente semelhantes ou até mesmo indistinguíveis resultam de mutações em loci diversos em pacientes diferentes. Em alguns fenótipos, a interpretação do heredograma sozinho não é suficiente para evidenciar a heterogeneidade de locus. Utilizando novamente a retinite pigmentosa como exemplo, há muito tempo se identificou que a doença acontece de forma tanto autossômica como ligada ao X. Atualmente, a análise de heredogramas combinada com o mapeamento gênico demonstrou que essa entidade clínica única pode ser causada por mutações em pelo menos 56 genes diferentes, 54 dos quais são autossômicos e dois são ligados ao X!

Penetrância relacionada à idade: Penetrância é a probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem qualquer expressão fenotípica. Em alguns distúrbios, a penetrância é dependente da idade, ou seja, pode acontecer em qualquer momento, desde o desenvolvimento intrauterino precoce até os anos pós‑reprodutivos. Algumas condições apresentam letalidade pré‑natal, enquanto outras podem ser identificadas no período pré‑natal, mas são compatíveis com o nascimento de uma criança viva; outras ainda podem ser identificadas apenas ao nascimento (congênitas). Outros distúrbios podem ter seu início de forma típica ou exclusiva na infância e na vida adulta. Mesmo nesses, porém, e em alguns casos dentro da mesma família, dois indivíduos que portam o mesmo genótipo deletério podem desenvolver a doença em idades bem distintas.

Expressividade variável: refere-se à gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos que têm o mesmo genótipo deletério. Quando a gravidade da doença difere em pessoas que possuem exatamente o mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo expressividade variável. Ainda que dentro da mesma família, dois indivíduos portadores dos mesmos genes mutantes podem ter alguns sinais e sintomas em comum, enquanto outras manifestações da doença podem ser bem diferentes, dependendo do tecido ou do órgão afetado.

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Características da herança autossômica dominante

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Características da herança autossômica dominante

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• O fenótipo geralmente aparece em todas as gerações e uma pessoa afetada tem um genitor afetado. As exceções ou aparentes exceções a essa regra na genética clínica são casos originados de mutações novas em um gameta vindo de um genitor fenotipicamente normal e casos em que o distúrbio não é expresso (não penetrante) ou é expresso apenas de forma sutil na pessoa que herdou o alelo mutante responsável.

• A partir de um genitor afetado, qualquer criança tem o risco de 50% de herdar a característica. Isso é válido para a maioria das famílias nas quais o outro genitor é fenotipicamente normal. Considerando que estatisticamente cada membro da família é o resultado de um “evento independente”, podem ocorrer grandes desvios ao acaso da proporção esperada de em uma única família. • Familiares fenotipicamente normais não transmite o fenótipo aos seus filhos. Falha de penetrância ou expressividade leve de uma condição podem resultar em exceções aparentes a essa regra.

• Homens e mulheres são igualmente passíveis de transmitir o fenótipo para os filhos, seja qual for o gênero. Vale ressaltar que pode ocorrer transmissão homem a homem e que homens podem ter filhas não afetadas.

• Uma proporção significativa de casos isolados e de casos esporádicos se deve a mutações novas. Quanto menor a adequação para sobreviver e reproduzir, maior será a proporção dos casos decorrentes de mutações novas.

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Antes da identificação dos genes responsáveis pelo CMH, o diagnóstico de CMH só podia ser feito por meio da integração de exame clínico, eletrocardiograma, ecocardiograma e estudos angiográficos invasivos/hemodinâmicos, identificando de forma desproporcional os pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo. Os testes genéticos para CMH já estão disponíveis e podem fornecer importantes conhecimentos para a conduta familiar, identificando definitivamente familiares sob risco (ou seja, aqueles que herdaram a mutação patogênica da família). As mutações encontradas são consideradas patogênicas com base nos seguintes critérios: cosegregação com o fenótipo em membros da família; anteriormente referida ou identificada como uma causa de CMH; ausência nos controles normais não aparentados e etnicamente pareados; alteração importante na estrutura e na função da proteína; e alterações na sequência de aminoácidos de uma região da proteína altamente conservada ao longo da evolução.
Fora o aconselhamento familiar e a abordagem da morte súbita, o tratamento da CMH está indicado na presença de sintomas. A partir daí, o mais importante é investigar se o paciente obstrutivo será tratado ou não, visto que o gradiente intraventricular é dinâmico, sujeito a grande variabilidade, ainda mais quando submetido a fármacos ou estresse hemodinâmico. Considera-se obstrutivo aquele paciente com gradiente intraventricular >30mmHg em condições basais. Eventualmente depara-se com pacientes que apresentam gradientes baixos ou mesmo ausentes, mas que são bastante sintomáticos, especialmente durante o esforço. Nesses casos, é fundamental pesquisar o desenvolvimento de gradientes mais elevados através do ECO com esforço físico, e quando isto é confirmado e apresenta forte correlação com os sintomas implica mudanças substanciais na conduta. O primeiro passo é o tratamento farmacológico, sendo o betabloqueador (propranolol, atenolol, metoprolol) o fármaco com maior experiência nessa doença. Indicado principalmente se o paciente é obstrutivo, ele está associado à melhora dos sintomas por reduzir a frequência cardíaca e ter ação inotrópica negativa, proporcionando redução do gradiente intraventricular. Nos doentes não obstrutivos e naqueles com contraindicação ao betabloqueador, estão indicados os antagonistas de cálcio de ação central (verapamil, diltiazem). Nos casos refratários está bem documentado o benefício da disopiramida, especialmente em associação ao betabloqueador. Outras iniciativas se direcionaram para a utilização de drogas visando à tentativa de conter o processo de hipertrofia e fibrose presentes nessa doença. O serviço de cardiomiopatia do InCor documentou melhora da função diastólica avaliada por parâmetros do Doppler tecidual e dosagem do fragmento aminoterminal do pro-peptídeo natriurético tipo B num grupo de 20 pacientes com CMH não obstrutiva tratado com losartan, comparando a um grupo de características similares que não recebeu a droga, sugerindo o benefício dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II nesse modelo específico de pacientes. Em situações de refratariedade ao tratamento clínico, medidas mais invasivas podem ser necessárias a fim de melhorar os sintomas e reduzir o gradiente intraventricular. Serão destacados aqui o marca-passo bicameral, a alcoolização septal e a miectomia septal.
A) Marca-passo bicameral: Tem como fundamento promover ativação precoce da porção apical do VE em relação à base, reduzindo o gradiente intraventricular de forma progressiva. Estudos da década de 90 mostraram resultados bastante animadores, com redução dos sintomas e melhora de parâmetros hemodinâmicos, especialmente naqueles pacientes que se apresentaram com síncope. Alguns problemas decorrentes desse tratamento são: o efeito placebo, bem documentado em estudo randomizado; a alta taxa de não respondedores, variando de 20% a 40% dos casos; 5% a 10% acabam deteriorando clinicamente com o tempo. Estas limitações fizeram com que essa estratégia ficasse em segundo plano em relação à alcoolização e miectomia.
B) Miectomia septal: É o procedimento com maior tempo de experiência e ainda considerado o padrão-ouro entre aqueles utilizados para tratar CMH com sintomas refratários ao tratamento clínico. Consiste na ressecção parcial do septo hipertrofiado, levando à redução da obstrução dinâmica da via de saída e melhora dos sintomas, com mortalidade cirúrgica em torno de 2%. Entre as complicações que podem resultar desse procedimento destacam-se: regurgitação aórtica, bloqueio do ramo esquerdo, bloqueios atrioventriculares de alto grau e defeito do septo ventricular.
C) Alcoolização septal: Descrita pela primeira vez por Ulrich Sigwart, em 1996, vem ganhando grande espaço desde então. Consiste na necrose do miocárdio hipertrofiado através da injeção de álcool na artéria septal responsável pela sua irrigação. Apresenta grande eficácia na redução do gradiente e ainda tem a vantagem de ser um procedimento que pode ser repetido nos casos cuja redução não foi significativa. Possui resultados comparáveis à cirurgia, com mortalidade semelhante. Entre os argumentos utilizados por quem faz críticas a essa estratégia está o fato de que se produz uma cicatriz de infarto em um miocárdio sabidamente propenso a desenvolver arritmias. Entretanto, estudo recente, envolvendo 92 pacientes submetidos à alcoolização, sendo que 42 com desfibrilador já implantado (permitindo perfeita interrogação de eventos arrítmicos após o procedimento percutâneo), revelou baixa taxa anual (2,8%) de eventos arrítmicos entre aqueles pacientes com baixo risco de morte súbita, mostrando-se segura também nesse aspecto.

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A CMH é caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE), na ausência de condições cardíacas predisponentes (por exemplo, estenose aórtica) ou condições cardiovasculares (por exemplo, hipertensão arterial de longa data). As manifestações clínicas de CMH variam entre assintomática à insuficiência cardíaca progressiva de morte cardíaca súbita e variam de indivíduo para indivíduo, mesmo dentro da mesma família. Os sintomas mais comuns incluem falta de ar (em particular com esforço), dor no peito, palpitações, hipotensão ortostática, pré‑síncope e síncope. Na maioria das vezes, a HVE de CMH torna‑se evidente durante a adolescência ou início da idade adulta, embora também possa desenvolver mais tarde na vida, na lactância ou na infância.
Imagens da Cardiomiopatia hipertrófica com hipertrofia septal assimétrica.
A- A protuberância do músculo do septo no trato de saída do ventrículo esquerdo e do átrio esquerdo está ampliada. O folheto mitral anterior foi refletido fora do septo revelando uma placa fibrosa do endocárdio (seta) (ver texto).
B- A histologia demonstrando desordem dos miócitos, extrema hipertrofia e miócitos com exagerada ramificação, bem como a fibrose intersticial característica (colágeno é azul nesta coloração de tricromo de Masson).
C- Ecocardiogrfia mostrando uma cardiomiopatia hipertrófica. Corte paraesternal do eixo longo de um paciente com cardiomiopatia hipertrófica demonstrando hipertrofia septal assimétrica. O septo interventricular (IVS) mede 2,1 cm (normal 0,6 a 1,0 cm), a parede posterior mede 0,99 cm. Ao, Aorta; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; MV, válvula mitral; PW, parede posterior; RV, ventrículo direito.

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A CMH possui características típicas ao exame histopatológico que corresponde à associação de hipertrofia, desarranjo das fibras miocárdicas e fibrose. Quando se estudam os aspectos fenotípicos constata-se que a heterogeneidade presente na genética da doença se reflete na forma com que ela se manifesta. Sendo assim, pode-se observar uma variedade de apresentações anatômicas: septal, apical, medioventricular, lateral e, até mesmo, concêntrica.

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A doença é de transmissão autossômica dominante causada por mutações em genes responsáveis pela codificação de proteínas do sarcômero cardíaco. Muito se estudou nesse campo e até o presente momento já se encontram identificados pelo menos onze genes envolvidos, sendo que em alguns deles (como o da beta-miosina de cadeia pesada) pode-se observar até 50 tipos de mutações isoladamente determinando a doença. As mutações mais frequentes são aquelas que envolvem a betamiosina de cadeia pesada (MYH7), a troponina T (TNNT2) e a proteína-C ligada à miosina (MYBPC3). Os últimos 10 anos revelaram grandes avanços no estudo genético. O desenvolvimento de novas tecnologias tem procurado reduzir custos e, muito em breve, poder-se-á aplicar testes para a identificação de casos entre parentes que ainda não desenvolveram o fenótipo, propiciando melhor aconselhamento familiar.

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A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca de origem genética mais comum. Caracteriza-se pela hipertrofia ventricular com função sistólica preservada e relaxamento diminuído, na ausência de condições associadas que possam produzir tal alteração. Sua primeira descrição data de 1958, quando o patologista Donald Teare reuniu oito casos de morte súbita, analisou os corações e descreveu uma nova doença caracterizada por hipertrofia ventricular assimétrica. Trata-se, portanto, de condição relativamente frequente (prevalência=0,2% ou 1:500), que afeta igualmente homens e mulheres, e sua apresentação pode variar desde a forma assintomática até apresentações mais graves, como a morte súbita. Atualmente sabe-se que é uma doença benigna, com mortalidade anual variando de 0,5% a 1%, reprodutível inclusive em estudos nacionais. Constitui-se ainda em tema de grande interesse por permanecer como a causa principal de morte súbita em adolescentes e adultos jovens, especialmente em atletas.