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1901: Antitoxina de la difteria - Emil Adolf von Behring.

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1901: Antitoxina de la difteria - Emil Adolf von Behring.

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¿Qué es la difteria?

La difteria es una infección causada por la bacteria Corynebacterium Diphtheriae. Sus signos y síntomas, que suelen manifestarse entre 2 y 5 días después de la exposición, pueden ser desde leves hasta graves. A menudo los síntomas se presentan de modo gradual, empezando por dolor de garganta y fiebre. En los casos de gravedad, la bacteria genera un producto tóxico (toxina) que da lugar a una espesa placa gris o blanca en el fondo de la garganta, placa que a veces, al bloquear las vías respiratorias, dificulta la respiración o la deglución y también puede provocar una tos seca. La hipertrofia de los ganglios linfáticos puede causar la hinchazón de una parte del cuello.

A veces la toxina pasa al torrente sanguíneo y causa complicaciones como inflamación y lesión del miocardio, inflamación de los nervios, problemas renales o trastornos hemorrágicos por caída del nivel de plaquetas. Las lesiones del miocardio pueden provocar alteraciones del ritmo cardíaco e inflamaciones de los nervios que a veces desembocan en parálisis.

¿Cómo se propaga la difteria?

La difteria se transmite fácilmente de una persona a otra, ya sea por contacto directo o por vía aérea, a través de las gotículas respiratorias emitidas por ejemplo al toser o estornudar. También puede diseminarse a través de tejidos u objetos contaminados.

¿Cómo se diagnostica la difteria?

En general, el diagnóstico clínico de la difteria se basa en la presencia de una membrana grisácea que recubre la garganta. Aunque se recomienda un estudio de laboratorio para confirmar los casos sospechosos, el tratamiento debe comenzar de inmediato.

¿Cómo se trata la difteria?

Para tratar esta infección se administra una solución de antitoxina diftérica por inyección intravenosa o intramuscular. También se administran antibióticos para eliminar la bacteria, poner fin a la producción de toxina e impedir el contagio de otras personas.

¿Se recomienda la vacunación contra la difteria?

Todos los niños del mundo deberían estar inmunizados contra la difteria. Una ronda básica de 3 dosis, administradas en el curso del primer año de vida, sienta las bases para adquirir inmunidad vitalicia. Los programas de inmunización deben asegurarse de que más adelante, durante la niñez o adolescencia, cada cual reciba otras 3 dosis de refuerzo de una vacuna que contenga la anatoxina diftérica. A cualquier edad, toda persona que no esté vacunada contra la difteria, o que lo esté solo parcialmente, debe recibir las dosis necesarias para completar la vacunación.

Los brotes de difteria surgidos últimamente en varios países atestiguan una insuficiente cobertura de vacunación y han demostrado la importancia de mantener elevados niveles de cobertura en los programas de inmunización infantil. Sean cuales sean las circunstancias externas, toda persona no inmunizada se encuentra en situación de riesgo. Se calcula que un 86% de los niños del mundo reciben las 3 dosis recomendadas de vacuna antidiftérica durante la lactancia, lo que supone que hay un 14% sin cobertura, o con cobertura parcial.

¿Debe tomar precauciones suplementarias el personal de salud?

En entornos endémicos y en situaciones de brote, el personal de atención sanitaria puede correr mayor riesgo de contraer difteria que la población en general. Por ello, dada la posibilidad de que se vea expuesto a Corynebacterium Diphtheriae en el desempeño de su labor, hay que prestar especial atención a la inmunización del personal de salud.

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La difteria es una infección causada por la bacteria Corynebacterium Diphtheriae. Sus signos y síntomas, que suelen manifestarse entre 2 y 5 días después de la exposición, pueden ser desde leves hasta graves. A menudo los síntomas se presentan de modo gradual, empezando por dolor de garganta y fiebre.

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1902: Causa y transmisión de la sífilis - Infección bacteriana causada por la bacteria Treponema pallidum. 

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1902: Causa y transmisión de la sífilis - Infección bacteriana causada por la bacteria Treponema pallidum. 

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1905: Investigación sobre la tuberculosis - Robert Heinrich Hermann Koch.

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1905: Investigación sobre la tuberculosis - Robert Heinrich Hermann Koch.

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Panorama general

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por un tipo de bacteria y que suele afectar a los pulmones. Se propaga por el aire cuando una persona infectada tose, estornuda o escupe.

La tuberculosis se puede prevenir y curar.

Se estima que alrededor de una cuarta parte de la población mundial se ha infectado con el bacilo de la tuberculosis. Entre el 5 y el 10% de las personas infectadas acabarán presentando síntomas y enfermando de tuberculosis.

Las personas que están infectadas pero que (aún) no han enfermado no pueden transmitir la enfermedad. La tuberculosis suele tratarse con antibióticos y puede ser mortal si no se trata.

En algunos países, se administra el bacilo de Calmette y Guérin a bebés o niños pequeños para prevenir la tuberculosis. La vacuna previene la tuberculosis fuera de los pulmones, pero no en los pulmones.

Síntomas

Las personas con infección por tuberculosis latente no se sienten enfermas ni son contagiosas. Solo un pequeño porcentaje de estas enfermará y tendrá síntomas. El riesgo es mayor en bebés y niños.

Determinadas afecciones pueden aumentar el riesgo de que una persona contraiga la tuberculosis:

diabetes (hiperglucemia)

sistema inmunitario debilitado (por ejemplo, VIH o Sida)

malnutrición

consumo de tabaco.

A diferencia de la infección por tuberculosis, cuando una persona contrae la enfermedad, presentará síntomas. Estos pueden ser leves durante muchos meses, por lo que es fácil transmitir la tuberculosis a otras personas sin saberlo.

Los síntomas habituales de la tuberculosis son:

tos crónica (a veces con sangre)

dolor torácico

astenia

cansancio

pérdida de peso

fiebre

sudores nocturnos.

Los síntomas que presenta una persona dependen de la parte del cuerpo en la que la tuberculosis está activa. Si bien la enfermedad suele afectar a los pulmones, también afecta a los riñones, el cerebro, la columna vertebral y la piel.

Prevención

Siga estos pasos para ayudar a prevenir la infección por tuberculosis y la propagación de la enfermedad:

Busque atención médica si presenta síntomas como tos prolongada, fiebre y una pérdida de peso inexplicable, ya que el tratamiento precoz de la tuberculosis puede ayudar a detener la propagación de la enfermedad y mejorar sus posibilidades de recuperación.

Hágase la prueba de la infección por tuberculosis si se encuentra en una situación de mayor riesgo, por ejemplo, si tiene VIH o está en contacto en el hogar o en el lugar de trabajo con personas con tuberculosis.

Si le prescriben un tratamiento para prevenir la tuberculosis, complete el ciclo completo.

Si tiene tuberculosis, adopte prácticas de higiene al toser, por ejemplo, evite el contacto con otras personas y utilice una mascarilla, cúbrase la boca y la nariz al toser o estornudar, y deshágase adecuadamente del esputo y de los pañuelos usados.

Medidas especiales como los respiradores y la ventilación son importantes para reducir la infección en los establecimientos de atención de salud y de otro tipo.

Diagnóstico

La OMS recomienda el uso de pruebas rápidas de diagnóstico molecular como prueba diagnóstica inicial en todas las personas con signos y síntomas de tuberculosis.

Las pruebas rápidas recomendadas por la OMS incluyen Xpert MTB/RIF, Xpert Ultra y Truenat. Estas pruebas tienen una alta precisión diagnóstica y conducirán a mejoras importantes en la detección precoz de la tuberculosis y de la tuberculosis farmacorresistente.

Para determinar si una persona está infectada, puede utilizarse la prueba de la tuberculina o la prueba de liberación del interferón γ.

El diagnóstico de la tuberculosis multirresistente y de otras formas resistentes de la enfermedad (véase el apartado "Tuberculosis multirresistente"), así como el de la tuberculosis asociada al VIH, puede ser complejo y caro.

La tuberculosis es especialmente difícil de diagnosticar en niños.

Tratamiento

La tuberculosis se trata con antibióticos. El tratamiento está recomendado tanto para la infección por tuberculosis como para la enfermedad propiamente dicha.

Los antibióticos más comúnmente utilizados son:

la isoniacida

la rifampicina

la piracinamida

el etambutol

la estreptomicina

Para ser eficaces, estos medicamentos deben tomarse diariamente durante 4 a 6 meses. Es peligroso suspender el tratamiento antes de tiempo o sin consejo médico, ya que ello puede provocar que la tuberculosis que aún está activa se vuelva resistente a los medicamentos.

La tuberculosis que no responde a los medicamentos estándar se conoce como tuberculosis farmacorresistente y requiere un tratamiento más tóxico con diferentes medicamentos.

Tuberculosis multirresistente

La farmacorresistencia surge cuando los medicamentos antituberculosos se utilizan de manera inadecuada, debido a una prescripción incorrecta por parte de los proveedores de atención de la salud, a la mala calidad de los medicamentos o a la interrupción prematura del tratamiento por parte de los pacientes.

La tuberculosis multirresistente es una forma de tuberculosis causada por bacterias que no responden a la isoniacida y la rifampicina, los dos medicamentos antituberculosos de primera línea más eficaces. La forma multirresistente se puede tratar y curar con medicamentos de segunda línea. Sin embargo, las opciones de tratamiento de segunda línea requieren tratamiento de larga duración con fármacos caros y tóxicos.

En algunos casos, puede desarrollarse una farmacorresistencia más prolongada. La tuberculosis causada por bacterias que no responden a los medicamentos antituberculosos de segunda línea más eficaces puede dejar a los pacientes con unas opciones de tratamiento muy limitadas.

La tuberculosis multirresistente sigue representando una crisis de salud pública y una amenaza para la seguridad sanitaria. Solo una de cada tres personas con tuberculosis farmacorresistente tuvo acceso al tratamiento en 2021.

De conformidad con las directrices de la OMS, la detección de la tuberculosis multirresistente o resistente a la rifampicina requiere la confirmación bacteriológica de la tuberculosis y la determinación de la farmacorresistencia mediante pruebas moleculares rápidas o métodos de cultivo.

En 2022, las nuevas directrices de la OMS dan prioridad a un régimen de 6 meses con BPaLM/BPaL como tratamiento de elección para los pacientes que reúnen los requisitos. La duración más corta, el menor número de comprimidos y la alta eficacia de este nuevo régimen pueden ayudar a aliviar la carga que soportan los sistemas de salud y ahorrar recursos valiosos para seguir ampliando la cobertura en términos de diagnóstico y tratamiento para todas las personas que lo necesitan. En el pasado, el tratamiento de la tuberculosis multirresistente solía durar al menos 9 meses y podía llegar a los 20 meses. La OMS recomienda ampliar el acceso a los tratamientos administrados exclusivamente por vía oral.

Tuberculosis y VIH

Las personas que viven con el VIH tienen 16 (intervalo de incertidumbre: 14-18) veces más probabilidades de contraer tuberculosis que las VIH-negativas. La tuberculosis es una de las principales causas de muerte entre las personas con VIH.

La combinación de la infección por el VIH y la tuberculosis es letal, ya que una acelera la evolución de la otra. Sin un tratamiento adecuado, morirán en término medio el 45% de las personas VIH-negativas con tuberculosis y la práctica totalidad de las personas VIH-positivas con tuberculosis. En 2021 fallecieron unas 187 000 personas por tuberculosis asociada al VIH. El porcentaje de casos notificados de tuberculosis para los que se disponía de un resultado documentado de una prueba de VIH en 2021 fue solo del 76%, en comparación con el 73% en 2020. La Región de África de la OMS tiene la mayor carga de tuberculosis asociada al VIH. Globalmente, solo el 46% de los pacientes de tuberculosis con infección conocida por el VIH estaban en tratamiento antirretrovírico en 2021.

Para reducir las muertes, la OMS recomienda adoptar un enfoque basado en 12 componentes para las actividades colaborativas contra la tuberculosis y el VIH, incluidas las medidas de prevención y tratamiento de la infección y la enfermedad.

¿Quiénes presentan más riesgos?

La tuberculosis afecta principalmente a los adultos en sus años más productivos. Sin embargo, todos los grupos de edad están en riesgo. Más del 80% de los casos y las muertes se dan en países de ingreso bajo y mediano.

La tuberculosis está presente en el mundo entero. En 2021, el mayor número de nuevos casos de tuberculosis se produjo en la Región de Asia Sudoriental de la OMS (46%), seguida de la Región de África (23%) y de la Región del Pacífico Occidental (18%). Alrededor del 87% de los nuevos casos de tuberculosis se produjeron en los 30 países con alta carga de tuberculosis, y más de dos tercios del total mundial se concentran en Bangladesh, China, Filipinas, la India, Indonesia, Nigeria, el Pakistán y la República Democrática del Congo.

En todo el mundo, cerca de uno de cada dos hogares afectados por la tuberculosis se enfrenta a unos gastos superiores al 20% de la renta del hogar, según los últimos datos de las encuestas nacionales sobre los gastos de los pacientes asociados a la tuberculosis.

Las personas inmunodeprimidas, como las que viven con el VIH o padecen desnutrición o diabetes, o las que consumen tabaco corren un riesgo mucho mayor de enfermar. A nivel mundial, en 2021, hubo 2,2 millones de nuevos casos de tuberculosis atribuibles a la desnutrición, 740 000 nuevos casos de tuberculosis en todo el mundo atribuibles al trastorno por consumo de alcohol y 690 000 atribuibles al tabaquismo.

Inversiones para poner fin a la tuberculosis

Se necesitan US$ 13 000 millones anuales para la prevención, el diagnóstico, el tratamiento y la atención de la tuberculosis con miras a alcanzar la meta mundial acordada en la reunión de alto nivel de las Naciones Unidas sobre la tuberculosis.

Como en el decenio anterior, la mayor parte del gasto en servicios relacionados con la tuberculosis en 2021 (79%) provino de fuentes nacionales. En los países de ingreso bajo y mediano, la financiación de los donantes internacionales sigue siendo crucial. La fuente principal es el Fondo Mundial de Lucha contra el Sida, la Tuberculosis y la Malaria (el Fondo Mundial). El Gobierno de los Estados Unidos de América es el mayor contribuyente de fondos al Fondo Mundial y también el mayor donante bilateral. En cuanto a la investigación y el desarrollo, según datos de Treatment Action Group, en 2021 se disponía solamente de US$ 900 millones de los US$ 2000 millones anuales necesarios para acelerar el desarrollo de nuevas herramientas, un ámbito para el que se necesitan al menos US$ 1100 millones más al año.

Respuesta de la OMS

La OMS está colaborando estrechamente con los países, los asociados y la sociedad civil en la ampliación de la respuesta a la tuberculosis. La OMS lleva a cabo seis funciones básicas para contribuir a la consecución de las metas de la declaración política de la reunión de alto nivel de las Naciones Unidas, los Objetivos de Desarrollo Sostenible, la Estrategia Fin a la Tuberculosis y las prioridades estratégicas de la OMS:

ejercer un liderazgo mundial para poner fin a la tuberculosis mediante la elaboración de estrategias, el compromiso político y multisectorial, el fortalecimiento de la revisión y la rendición de cuentas, la promoción y las alianzas, en particular con la sociedad civil;

configurar la agenda de investigación e innovación sobre la tuberculosis y estimular la generación, traducción y difusión de conocimientos;

establecer normas y estándares sobre la prevención y la atención de la tuberculosis y promover y facilitar su aplicación;

desarrollar y promover opciones normativas éticas y basadas en la evidencia para la prevención y atención de la tuberculosis;

garantizar la prestación de apoyo técnico especializado a los Estados Miembros y los asociados junto con las oficinas regionales y en los países de la OMS, catalizando el cambio y creando una capacidad sostenible, y

monitorear e informar sobre la situación de la epidemia de tuberculosis y los avances en la financiación y la aplicación de la respuesta a nivel mundial, regional y nacional.

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La tuberculosis es una enfermedad infecciosa y una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial.

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1928: Avances sobre la tifoidea - Charles Jules Henri Nicolle.

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1928: Avances sobre la tifoidea - Charles Jules Henri Nicolle.

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1929: Descubrimiento penicilina - Alexander Fleming.

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1929: Descubrimiento penicilina - Alexander Fleming.

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El 15 de septiembre de 1928, el científico británico Alexander Fleming anuncia el descubrimiento de la penicilina.

La penicilina fue uno de los primeros antibióticos que se inventaron y también uno de los que más se utilizaron en todo el mundo. Durante años, gracias a los descubrimientos de su creador Alexander Fleming, los antibióticos a base de penicilina han salvado la vida de millones de personas, razón por la cual esta invención constituye una de las más importantes de la historia.

Las penicilinas son un determinado conjunto de antibióticos con la capacidad de eliminar las bacterias que causan infecciones en el cuerpo humano. Estos antibióticos son originados a partir de una particular especie de hongo conocida como Penicillium y también sirven para prevenir infecciones bacterianas, especialmente aquellas que son provocadas por las bacterias positivas de Gram.

Las penicilinas constituyen uno de los primeros antibióticos utilizados de la historia para tratar infecciones y otras enfermedades serias, de hecho, todavía se las utilizan de forma regular en la medicina moderna. Todas las penicilinas son antibióticos β-lactámicos (beta-lactámicos), es decir, moléculas antibióticas con núcleo β-lactámico y existen diferentes tipos de penicilinas, cada una de ellas reacciona contra las bacterias en diferente grado, algunos de los tipos de penicilinas más empleados son:

Ampicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Fenoximetilpenicilina

¿Cómo se inventó la penicilina?

La penicilina fue el primer antibiótico empleado en medicina y su descubrimiento es atribuido a Alexander Fleming, quien junto a otros científicos médicos obtuvieron el premio Nóbel de medicina en 1945, mención más que merecida tras semejante aporte. El descubrimiento de la penicilina ocurrió de una forma un tanto casual y fue relatada por el propio Fleming, quien en la mañana del 28 de septiembre de 1928 se encontraba estudiando cultivos de bacterias en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary, en Londres.

Fleming se encontraba estudiando bacterias de estafilococo para entonces pero, luego de ausentarse casi por un mes de la ciudad de Londres, olvidó una placa de petri en la que se contenían bacterias cerca de una ventana abierta. Al regresar a sus experimentos, se encontró con que su experimento se había estropeado pues las muestras se habían contaminado con una especie de moho que había entrado con el viento.

La curiosidad de Fleming hizo que el científico en lugar de tirar su experimento arruinado a la basura, colocase su placa de petri al microscopio. Lo que observó fue que no solo el moho había contaminado todo el contenido de la placa, sino que alrededor de éste, había un claro, una zona limpia en la que el moho había matado a las bacterias. Luego de identificar el moho como hongos de Penicillium, Fleming fue optimista acerca de los claros resultados: el Penicillium eliminaba las mortales bacterias Staphylococcus de una vez por todas.

Aunque, al poco tiempo, perdió un poco la confianza al cuestionarse acerca de cuán posible era utilizar este hongo como antibiótico en realidad y cuán seguro era para el cuerpo humano, sus numerosas investigaciones, pruebas y ensayos clínicos le dieron la seguridad necesaria para desarrollar y completar el descubrimiento. En este punto, mucho tuvieron que ver sus colegas universitarios, entre ellos, Sir Howard Florey y Ernst Chain, ambos de la Universidad de Oxford y con quienes comparte el Nobel.

Finalmente, luego de que los colegas de Fleming demostraran que la penicilina podía utilizarse perfectamente en los humanos como un antibiótico, se probó por primera vez en humanos. Orvan Hess y Bumstead Juan fueron las primeras personas en utilizar la penicilina como antibiótico y los resultados fueron un completo éxito. Desde entonces, los antibióticos de penicilinas han salvado una enorme cantidad de vidas en el mundo entero.

Fuente: www.vix.com

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El 15 de septiembre de 1928, el científico británico Alexander Fleming anuncia el descubrimiento de la penicilina. La penicilina fue uno de los primeros antibióticos que se inventaron y también uno de los que más se utilizaron en todo el mundo. Durante años,...

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1952: Descubrimiento de la estreptomicina - S.A Walksman.  

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1952: Descubrimiento de la estreptomicina - S.A Walksman.  

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Servicios Personalizados
Fármacos de primera línea utilizados en el tratamiento de la tuberculosis
Carlos Silva, Valmore Bermúdez, Naylet Arraiz, Fernando Bermúdez, Moisés Rodríguez, Lisney Valdelamar, Elliuz Leal.

Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina.
Resumen
La tuberculosis ha emergido como un enorme problema de salud pública en las últimas décadas. A nivel mundial es la segunda causa infecciosa de muerte después de la infección por VIH de manera que la Organización Mundial de la Salud ha estimado que cada año aparecen 8 millones de nuevos casos y más de 2 millones mueren por esta enfermedad.

Los objetivos de la terapia anti-tuberculosa son asegurar la cura sin recaídas además de prevenir la muerte y evitar la transmisión de la enfermedad previniendo la aparición de cepas multiresistentes. La terapia se inicia con un esquema de múltiples drogas que evite la aparición de resistencia y destruya los bacilos tuberculosos rápidamente.

La tuberculosis requiere un tratamiento prolongado, de forma que la duración mínima de la terapia está alrededor de los 6 a 9 meses utilizando como base a la rifampicina, aunque en el caso de micobacterias resistentes a la terapia antimicrobiana requerirá una duración mayor. El tratamiento estándar de la tuberculosis tiene dos fases: la de iniciación, conocida también como fase bactericida o intensiva, y una segunda fase conocida como fase de continuación o esterilizante. El objetivo de este trabajo es estudiar las drogas anti-tuberculosas utilizadas en la terapia farmacológica estándar de esta enfermedad.

Palabras clave: M. tuberculosis, rifampicina, isoniazida, estreptomicina, pirazinamida, etambutol.
Abstract
Tuberculosis has emerged as an enormous global public health epidemic. Worldwide, it is the second leading infectious cause of death, after HIV infection. The World Health Organization has estimated that every year, about 8 million persons develop active tuberculosis, and more than 2 million persons die from the disease.

The goals of antituberculosis therapy are to ensure a cure without relapse, to prevent death, to stop transmission of M. tuberculosis, and to prevent the emergence of drug-resistant disease.Therapy is initiated with a multidrug regimen to kill tubercle bacilli rapidly, to minimize or prevent the development of drug-resistant M. tuberculosis strains, and to eliminate persistent organisms from host tissue to prevent relapse.

Tuberculosis requires prolonged treatment. The minimum length of therapy for the treatment of drug-susceptible tuberculosis is 6 to 9 months with a rifampin-based regimen (so-called short-course therapy). Longer courses of therapy are required for drug-resistant tuberculosis, especially multidrug-resistant disease (i.e., disease caused by M. tuberculosis that is resistant to at least isoniazid and rifampin). Treatment of tuberculosis has two phases: initiation (also known as the bactericidal or intensive phase) and continuation (also known as the subsequent sterilizing phase). The aim of this article is to study the pharmacologic management of this entity focusing on standard antimicobacterial therapy.

Key Words: M. tuberculosis, rifampin, pyrazinamide, isoniazid, estreptomicin, ethambutol.

Recibido: 28/01/2006 Aceptado: 03/04/2007
Introducción
En el ámbito mundial, la tuberculosis constituye un grave problema de salud pública, existiendo grandes diferencias en cuanto al control de la enfermedad entre los países industrializados y los subdesarrollados ². La incidencia mundial de tuberculosis presenta una tendencia al aumento (aproximadamente un 0,4% por año), en especial en el África sub-sahariana y en los países de la antigua Unión Soviética. En la india ha sido reconocida como el proceso infeccioso más importante ya que causa el mayor número de muertes en este país, cerca de 500.000 personas al año, teniendo anualmente 2 millones de nuevos casos lo que representa el país con mayor número de casos de tuberculosis registrados ³. En Europa la incidencia de todas las formas de tuberculosis para las décadas de los 80 y 90 se incrementó de un 24 a 34% ⁴.

La tasa de éxito de tratamiento de pacientes tratados en el 2002 fue de 82% siendo menor la notificada en África y Europa, lo que se atribuye en parte a la coinfección con VIH y a la fármaco resistencia ⁵.

La tendencia de la tasa de incidencia de tuberculosis es descendente o estable en cinco de las 6 regiones de la OMS, pero aumentó en todo el mundo a razón de 1% año. Este incremento se debió a África por la alta infección VIH. De no ser por las tendencias adversas que se observan en África, las tasas de prevalencia y mortalidad estarían disminuyendo en el mundo ⁵.

En América, durante el año 2003, se notificaron 227.551 casos de tuberculosis, de los cuales 130.877 correspondieron a formas pulmonares con baciloscopia positiva. Para el mismo año, se estimó que murieron por tuberculosis 53.800 personas correspondiendo a un promedio de 6 por 100.000 habitantes en la región ⁵. En Estados Unidos así como en otros países desarrollados, no están exentos de desarrollar una epidemia de tuberculosis como ha venido ocurriendo en los países pobres del mundo. Actualmente en los Estados Unidos, acerca del 50% de nuevos casos están ocurriendo en personas extranjeras ⁷. La tuberculosis en la población nueva extranjera ha sido atribuida a la importación de la infección latente, con la subsiguiente reactivación de la enfermedad ⁸. Desde hace varios años, con la aparición simultánea del virus de inmunodeficiencia humana, la epidemia de tuberculosis ha aumentado en los países desarrollados, a pesar de toda la terapéutica implementada 9,10.

En Venezuela, el riesgo anual de infección por bacilos de la tuberculosis se estima entre 0,2% y 0,4% y la tasa de notificación de casos nuevos de tuberculosis pulmonar presento un incremento de 14% desde 1993. En 1995 se registraron 3.056 casos y en 1996 hubo 3.195 casos pulmonares nuevos y 726 extra pulmonares con 212 recaídas. En el estado Zulia para el año 1992, la tasa de incidencia de tuberculosis fue de 27,7 por 100.000 habitantes en la población no indígena y de 167,9 en la población indígena. En el grupo de 1 a 4 años la tasa fue de 11,5 por 100.000 habitantes en la población no indígena y de 116 en la población indígena. Las cifras ponen en relieve la elevada transmisión de la enfermedad entre los grupos indígenas, situación que se agrava por el elevado porcentaje de abandono del tratamiento ¹¹.

Desde una perspectiva de la salud pública, un tratamiento incompleto y mal supervisado, es peor que la ausencia de tratamiento, ya que todo esto puede ocasionar la presencia de multirresistencia a los distintos medicamentos; y es esta resistencia lo que proyecta el mal uso en la terapéutica de esta enfermedad ¹⁴.
Principios generales del tratamiento
El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades ya que existen poblaciones de bacilos de Mycobacterium tuberculosis diferentes en función de su ubicación y actividad metabólica ¹². Los bacilos que se alojan en las cavidades pulmonares tienen la capacidad de multiplicarse de forma activa en un ambiente aerobio. Aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrófagos, lo hacen en un ambiente microaerofílico que inducen la latencia, y existen otros bacilos que se encuentran en el interior del caseum que tienen sólo ocasionalmente un ciclo replicativo (crecimiento intermitente). Por otra parte estos bacilos pueden multiplicarse en los tejidos, donde los antibióticos penetran fácilmente o encontrarse en cavidades pulmonares, pus entre otros donde la penetración es más difícil ¹⁵. Así mismo esta Micobacteria por poseer una compleja pared celular constituida por lípidos, proteína y polisacáridos le confieren a esta una resistencia natural a numerosos antibacterianos por ser hidrófoba con escasa permeabilidad 16,17. Por todo esto es necesaria la combinación medicamentosa, pues la monoterapia engendra poblaciones bacterianas resistentes que llevan al fracaso de tratamiento ¹⁸.

Los fármacos de primera línea son isoniazida, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina siendo drogas con actividad bactericida de diferente intensidad 14,20, son considerados de primera línea de acuerdo a su eficacia y tolerabilidad. También se usa el etambutol el cual es bacteriostático ⁶. Fármacos de segunda línea como las quinolonas, capreomicina, protionamida, etionamida, kanamicina y rifabutina tienen actividad bactericida, y los ácido paraaminosalicílico (PAS), cicloserina, clofasimina y macrólidos tienen actividad bacteriostática ¹².

Los fármacos antituberculosos varían de acuerdo a su actividad bactericida (capacidad para matar grandes cantidades de bacilos que se metabolizan activamente), su acción esterilizante (capacidad para matar poblaciones especiales de bacilos que se metabolizan lenta o intermitentemente) y su capacidad para evitar la aparición de la resistencia adquirida ²¹.

Fármacos antituberculosos de primera línea isoniazida (INH)

La Isoniazida o hidrazida de ácido isonicotínico, es una droga antituberculosa sintética derivada del ácido nicotínico, constituye la piedra angular del tratamiento por tener la mayor actividad bactericida, lo que la hace efectiva frente a los bacilos extracelulares y los que se encuentra dentro de las cavernas 20,22.

Es una droga sintética derivada del ácido nicotínico a partir del año 1952, el material original de la síntesis fue el éster metílico del ácido isonicotínico y, el producto intermediario fue la hidrazida del ácido mencionado ²³.

El mecanismo de acción es desconocido pero se ha planteado algunas hipótesis. Se ha sugerido como acción primaria de esta droga inhibir la síntesis del ácido micólico, constituyente importante de la pared celular micobacteriana 24,25, la exposición llevaría a la pérdida de la ácido resistencia y al descenso de la cantidad de lípidos. Otros mecanismos que se han propuesto son la activación del sistema catalasa- peroxidasa ⁶ y la generación de radicales de oxígeno reactivo ²⁵.

La isoniazida se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral. Su absorción se modifica si se ingiere con alimentos, en particular carbohidratos, o antiácidos que contienen aluminio. Se difunde por todos los lípidos y células corporales, alcanzando el líquido pleural, ascítico y LCR. Alcanza niveles picos plasmáticos al cabo de 1 a 2 horas manteniendo niveles efectivos hasta por 24 horas ²⁵. Se excreta por orina alrededor de 24 horas en forma de metabolitos inactivos proveniente de la acetilación enzimática (acetilizoniacida) y la hidrólisis por el mismo mecanismo 20,23,26. La acetilación se regula de manera genética; el rasgo acetilador rápido es dominante de manera autonómica. Existe una distribución bimodal de los individuos acetiladores rápidos y lentos, los acetiladores rápidos modifican rápidamente las concentraciones del fármaco en el plasma. La dosis diariade la isoniazida es de 300mg ( tabla 1) ²⁰.

TABLA 1 Dosificación de fármacos de primera línea utilizados en la tuberculosis

La resistencia a este fármaco está relacionada a mutaciones en el gen KatG, codificante de la enzima catalasa. Las cepas de M. tuberculosis con mutaciones de este gen exhiben poca o ninguna actividad catalasa y son altamente resistentes a la INH. Estas mutaciones explican aproximadamente el 50% de los casos de aislados clínicos resistentes a INH 6,27.

La principal aplicación terapéutica de esta droga es para tratar todos los tipos de tuberculosis ²³.

La incidencia de efectos adversos es bastante baja. Salvo a lo que respecta a la hipersensibilidad, se relaciona con la dosis y la duración de la administración. Estos efectos adversos son:

La isoniazida también puede desencadenar convulsiones, neuritis óptica y atrofia, como también contracciones musculares, mareos, parestesias, estupor. Durante el consumo del medicamento se ha observado anormalidades psíquicas, disminución transitoria de la memoria, pérdida del autocontrol ²³.

Al interrumpirse la administración de esta droga al iniciarse los síntomas, generalmente se produce regresión del proceso 20,30.

3. Cutáneas: son raras pero por lo general suele ser una erup-ción cutánea eritematosa, pruriginosa, macular o papulosa ²³

La isoniazida puede potenciar los efectos del diazepan, de la difenilhidantoina por inhibición de su metabolismo hepático ²⁵ Los corticosteroides aumentan el metabolismo de la isoniazida ²⁰.
Rifampicina
La rifampicina es un grupo de antibiótico macrocíclico complejo, producido por el Streptomyces mediterranei ²³. Es un antibiótico de amplio espectro clave en la estrategia DOTS propuesta por la OMS ⁶, y se ha encontrado aplicación en el tratamiento de otras infecciones bacterianas ²⁵.

El mecanismo de acción de este fármaco es inhibiendo a la ARN polimerasa dependiente de ADN de la micobacteria, específicamente la fracción beta de la enzima, bloqueando así la síntesis de ARN, inhibiendo la expresión de genes y causando posteriormente la muerte celular 25,32. Posee actividad bactericida.

Presenta buena absorción por vía oral y no es interferida por los alimentos, alcanzando cifras máximas en el plasma en dos a cuatro horas después de la ingesta. Se une a las proteínas en un 90% y penetra en todos los tejidos y líquidos del organismo dándole un color naranja a la orina, heces, lágrimas entre otros. No atraviesa la barrera hematoencefálica de personas normales 20,33.

La rifampicina es metabolizada en el hígado por desacetilación. El derivado desacetilado conserva casi toda la actividad antibacteriana. La vida media de la rifampicina varía de 1.5 a 5 horas y aumenta en caso de disfunción hepática. Su excreción es renal en un 30%, y por las heces en un 60 a 65%. La dosis diaria de la rifampicina es de 600mg ( Tabla 1) 23,32.

La resistencia a la rifampicina se debe a mutaciones en el gen rpoB, el cual codifica la subunidad beta de la ARN polimerasa, y las alteraciones en esta subunidad impiden que la rifampicina interactúe adecuadamente con la ARN polimerasa e inhiba la transcripción 6,34.

Su principal acción terapéutica es contra el Mycobacterium tuberculosis, debiéndose administrar en conjunto con la isoniazida por la rapidez con la que se crea resistencia. Además se utiliza contra bacterias gram negativa y positiva, y en la profilaxis de la enfermedad meningocóccica y de la meningitis por H. influenzae y además contra micobacterias atípicas y M. leprae 23,25.

Sus principales efectos adversos son:

Puede producir hepatitis tóxica, siendo más frecuente en pacientes con hepatitis previa, alcohólicos, desnutridos y edad avanzada ³², y este cuadro es caracterizado por ictericia franca y elevación de las transaminasas varias veces por encima del valor normal, asociado a lesión difusa de la célula hepática ²⁰.

Se desconoce la posible teratogenicidad de este fármaco, y se sabe que ella cruza la placenta, por lo que es mejor no usarla durante el embarazo ²³.

La rifampicina es un inductor de enzimas microsomales hepáticas, por lo tanto acelera el metabolismo de anticonceptivos orales, hipoglicemiantes, anticoagulantes tipo warfarina, esteroides, digoxina, propanolol, metaprolol, entre otros ³².
Pirazinamida
La pirazinamida es un análogo sintético de la nicotinamida, bactericida, que ha facilitado el tratamiento antituberculoso de corta duración ³⁶.

Su mecanismo de acción es aún desconocido, aunque se ha señalado la importancia de la acción de la enzima pirazinamidasa. Las cepas de micobacterias susceptible a este fármaco sintetizan pirazinamidasa, que es una enzima que transforma la pirazinamida en su metabolito activo, el ácido pirazinoico 6,37.

La pirazinamida se absorbe satisfactoriamente por vía oral, y se distribuye a todo el cuerpo, unido a proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado, donde es hidrolizada a ácido pirazinoico, que es su forma activa. Se excreta por vía renal en un 70% al cabo de 24 horas. La dosis diaria es de 1500mg ( Tabla 1) ²⁰.

El mecanismo de resistencia a la pirazinamida hasta el presente es la deficiencia de la pirazinamidasa, con la subsecuente pérdida de la capacidad de activar el antibiótico ⁶.

Sus efectos adversos más frecuentes son ²⁰:

1. Hepatitis: Este es el efecto adverso más frecuente y grave de la pirazinamida. Tempranamente se evidencia elevación de las transaminasas, y aún más cuando se administran dosis altas y asociadas con otras drogas hepatotóxicas. Está probado que el riesgo de hepatitis medicamentosa depende de las dosis.

2. Artralgias: Afecta tanto las grandes como a las pequeñas articulaciones, apareciendo durante el primero y segundo mes del tratamiento. Su aparición esta en relación con la dosis. Las artralgias habitualmente se resuelve por si solas, con tratamiento sintomático a base de aspirina

3. Hiperuricemia: por inhibición de la excreción del ácido úrico.

Es un aminoglicósido, cuya acción es bactericida, ejerciendo su acción contra bacilos tuberculosos extracelulares de crecimiento rápido y en medio alcalino. Su mecanismo de acción es inhibiendo la síntesis de proteica al unirse a las subunidades 30s y 50s del ribosoma ²⁵.

Su administración es por vía intramuscular, ya que no se absorbe por vía oral. Se distribuye ampliamente a los tejidos corporales, atraviesa poco la barrera hematoencefálica y aún en paciente con meninges inflamadas. Atraviesa la placenta por lo no se puede administrar durante el embarazo. Su excreción casi de inmediato es por la orina, sobre todo por filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal se observa acumulación. La dosis diaria es de 1g ( Tabla 1) 23,25,32.

La resistencia a la estreptomicina se ha relacionado a mutaciones en el gen rpsl que codifica la proteína ribosomal S12. Otra mutación identificada, pero de menor frecuencia se localiza en el gen rrs que codifica el ARN ribosomal 16S en una región que interactúa con la proteína S12 6,38.

Los efectos adversos mas frecuentes son 20,23,25:

1. Ototoxicidad: este fármaco tiene una acción tóxica selectiva sobre el VIII par craneal. Se ha documentado acumulación progresiva de este fármaco en la perilinfa y endolinfa del oído interno cuando hay concentraciones elevadas de este fármaco.

La cefalea moderada puede preceder el comienzo de la disfunción laberíntica. Inmediatamente después presenta náuseas, vómitos y trastornos del equilibrio. Son manifestaciones importantes el vértigo en la posición de pie y dificultad para pararse. Así mismo nistagmus espontáneo, movimiento pendular del tronco y Romberg positivo. La fase aguda termina y es seguida de manifestaciones de laberintitos crónica. La interrupción temprana del medicamento puede permitir la recuperación antes de que haya un daño irreversible.

2. Renales: La disfunción tubular clínicamente se manifiesta por cilindruria, proteinuria y elevación de la creatinina en sangre.

3. Neurológicas: disfunción del nervio óptico, neuritis periférica, parestesias peribucales, faciales y de manos.

4. Reacciones de hipersensibilidad: Son bastantes frecuentes y se caracterizan por erupciones cutáneas, dermatitis atópica, estomatitis, dermatitis exfoliativa, discrasias sanguíneas, angioedema y shock anafiláctico.

Puede presentarse interacción medicamentosa con la dramamina ya que esta puede enmascarar los síntomas de ototoxicidad. El ácido etacrínico, furosemida, cisplatinum, bumetanida, AINES, vancomicina y tioacetazona aumenta su ototoxicidad. La cefalotinas, cisplatinun, vancomicina, ciclosporina y anfotericina B aumenta la nefrotoxicidad ²⁰.
Etambutol
Es una droga antituberculosa sintética y bacteriostática, específica de la mayor parte de las cepas de M. tuberculosis y M. Kansasii ²³.

Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos y líquidos orgánicos, penetrando pobremente a las meninges, sin evidencias de penetración en la placenta. Se une a las proteínas plasmáticas, es parcialmente inactivado en el hígado por oxidación. El 80% de lo absorbido es eliminado por la orina sin sufrir cambios y el 20% como metabolito inactivo. Pequeña cantidad se excreta por las heces. La dosis diaria es de 1200mg. ( Tabla 1) ²⁰.

La resistencia a este fármaco esta relacionada a mutaciones en la región emb, que incluye genes codificantes para arabinosiltransferasas, enzimas que participan en la síntesis de componentes únicos de la pared celular de micobacterias ⁶.

El efecto adverso más frecuente es la neuritis óptica, que tiene como resultado atenuación de la agudeza visual, y pérdida de la capacidad para distinguir entre los colores rojo y verde. Este trastorno puede estar en relación con la dosis, siendo proporcional a la misma ²⁵.

Otros efectos adversos pocos frecuentes, ya que el etambutol es un fármaco bien tolerado son erupción cutánea, fiebre, prurito, artralgias, hiperuricemia. Además puede presentar dolor abdominal, cefalea, mareos entre otros.

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Fármacos de primera línea utilizados en el tratamiento de la tuberculosis

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Fármacos de primera línea utilizados en el tratamiento de la tuberculosis

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1962: Descubrimientos relativos al DNA - Crick, Watson y Wilkins.

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1962: Descubrimientos relativos al DNA - Crick, Watson y Wilkins.

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EDITORIAL
Rev Chil Pediatr 74 (6); 565-567, 2003
La larga historia de una molécula: el ADN
UNA INTRODUCCIÓN NECESARIA
El 25 abril de 1953 la revista científica "Nature" de reconocida excelencia, publicó un artículo breve (1 página) en que en forma escueta se sugiere una nueva estructura molecular de ácido desoxirribonucleico (ADN).

En sus párrafos finales los autores anuncian textualmente: "No ha escapado nuestra atención... sugiere un posible mecanismo de copia para el material genético". Esta publicación firmada por los Drs. J. Watson y F. H. Crick fue la clave que desencadenó todo el desarrollo de la Biología Molecular Moderna, amén del premio Nobel para los autores.

Sin embargo, debemos insistir que no fue un hecho aislado, sino una etapa fantástica del largo camino de la historia de la molécula del ADN hasta llegar a ocupar un lugar icónico en el mundo moderno.

Además del cincuentenario de la estructura de la molécula del ADN, durante el año 2003 se completó el análisis secuencial de toda la molécula del ADN humano. Es así como nosotros ahora estamos en el umbral de una nueva centuria con el genoma humano totalmente extendido frente a nosotros, siendo a la vez, un asunto intensamente publico y privado. Escrito en el ADN de cada persona está la historia compartida de la evolución de nuestra especie, una maravilla personal de la salud y las enfermedades que podremos encontrar como individuos.

La larga marcha de la historia del DNA4

Hace alrededor de 9 500 años AC (más menos unos 2 500) la Agricultura humana se inicia en la Región del Río Amarillo en China y en la fértil Medialuna de la Mesopotamia. Se domestican y cultivan las cepas de arroz, mijo, los pastos y las lentejas. Por una paciente selección se van identificando las cepas y sus semillas para el uso humano, reconociendo la magia que en una semilla esta toda la futura planta, iniciándose los primeros cruces y reconociendo el rol de los ascendientes.

Alrededor del año 350 AC el gran Aristóteles en Grecia escribe la "Generación de los Animales", en la que propone que el macho contribuye con el plan y la hembra aporta los materiales para su construcción. Por primera vez la raza humana habla de un plan o proyecto asociado a la formación de un ser vivo.

Trece largos siglos de silencio hasta que en 1600 DC se propone la generación espontánea de un pequeño ser preformado por una mágica fuerza particular (lo vital, y en nuestro caso el Homúnculo).

Por el año 1840 DC, el descubrimiento del microscopio permite evaluar el desarrollo de huevo fecundado (adiós Homúnculo) y experimentalmente también se elimina la generación espontánea (adiós fuerza vital), y el axioma pasa a ser: Omnis vivo ex vivo!

Por el año 1866 DC un monje benedictino curioso descubre las leyes de la herencia de las arvejas, y concluye en forma poco explícita la existencia de factores y leyes de la variación de los caracteres individuales. La Solemne Comunidad Científica Oficial ignora los factores ocultos y las leyes del padre Gregorio Mendel, el fundamento científico de la genética.

Por el año 1869 DC un médico y químico estudia la composición de los núcleos de las células, y así Friedrich Miescher aísla una sustancia propia que bautiza como Nucleína que rápidamente se demuestra que es también un ácido por lo que irrumpe en la Historia del Hombre el Ácido Nucleico.

En 1895 DC Darwin publica su "Origen de la Especies", con el análisis de la progresión por adaptación de los seres vivos sin mención alguna al fenómeno de la herencia.

A principios del siglo veinte, tres botánicos en forma independiente (de Vries, Correns y Tschermak) redescubren las leyes del monje Mendel y demuestran su validez para muchos caracteres de plantas y animales.

En 1902 un médico, Archibaldo Garrod estudia algunas enfermedades que se heredan en ciertas familias acatando las leyes de Mendel, y crea el término de "errores congénitos del metabolismo" identificando los rasgos generales de las enfermedades asociadas a la herencia.

En 1903, un citólogo (Sutton) descubre a las unidades pareadas que se ven durante la división celular y que son fácilmente teñibles, y las propone como las unidades celulares que transportan los factores Mendelianos, apareciendo así los cromosomas.

En ese mismo año otro citólogo (Bovery) demuestra que los cromosomas no desaparecen entre los periodos de división celular, sino que están presentes siempre en toda célula y que solamente se engruesan y se hacen visibles durante la mitosis.

En 1904, William Bateson reconfirma todo lo descrito por Mendel, enfatizando el carácter predecible del modo de la herencia inscritos en la célula. Estos factores o elementos hereditarios son bautizados como genes y el estudio de la herencia como genética.

En 1908 y en forma independiente un matemático (Hardy) y un médico (Weinberg) derivan una formula algebraica sencilla que explica el modo de acción de los genes en los grupos de individuos, se extienden así las leyes de Mendel desde los individuos a las poblaciones y se puede aplicar la genética Mendeliana a la teoría evolutiva de Darwin.

Un embriólogo (Hunt Morgan) en 1910 descubre un par de cromosomas que se asocian al dimorfismo sexual de la mosca de la fruta, sólo un par que diferencian a los machos y las hembras. Este descubrimiento establece las bases genéticas de las diferencias biológicas entre los sexos y la existencia de factores genéticos que se transmiten solamente si van asociados a los cromosomas sexuales.

En 1913, Morgan y uno de sus estudiantes (Sturtevant) crean el primer mapa genético al demostrar la ubicación de seis factores somáticos en los genes sexuales de la mosca de la fruta.

Alrededor de 1927, se demuestra (Muller) que la irradiación con rayos X induce cambios genéticos permanentes que respetan las leyes Mendelianas, aparecen así las mutaciones y es posible manipular en forma experimental la estructura genética de una especie.

En 1928, un médico y microbiólogo (Griffith) demuestra que es posible transferir de una cepa microbiana a otra un misterioso factor asociado a la capacidad de generar una letal neumonía del ratón de laboratorio. Este factor se asocia a la genética de la bacteria cumpliendo con las leyes de Mendel. Su estructura es una gran incógnita.

En 1929, un Bioquímico curioso (Levene) analiza el ácido nucleico de Miescher y en él describe una molécula de Deoxiribosa, una molécula de ácido ortofosfórico y cuatro bases nitrogenadas heterocíclicas, las que llamará bases del Ácido Nucleico o Nucleótidos. El Ácido Nucleico de Miescher et al. es ahora el desoxiribonucleico: ha nacido el ADN. Sin embargo, estos hallazgos no se asocian al factor de transformación de Griffith, y menos aun a la estructura de los pares Mendelianos.

Durante este mismo año otro citólogo analiza cuidadosamente a los cromosomas humanos y nos relata que son 48, al igual que en los simios. El error de Pointer se propaga por 27 años.

Finalizando la segunda guerra mundial en 1944, un trío de investigadores (Avery, Mc Leod y Mc Carty) demuestran de una manera convincente que el factor de transformación genética de Griffith es el ácido nucleico y no la proteína bacteriana. Para ello preparan factor de Griffith puro y lo tratan con enzimas que destruyen sólo proteína o ácido nucleico. Sólo cuando se destruye el ADN desaparece la actividad de transformación genética de las bacterias, resultados que favorecen la idea que el ADN es el factor de transformación genética.

En 1949, un bioquímico notable (Linus Pauling) interesado en la genética reconoce en una enfermedad hereditaria (la anemia a células falciformes) un defecto puntual en la estructura de la hemoglobina y se permite sospechar que de alguna forma la información genética es capaz de determinar la estructura de las proteínas: el ADN de los genes determina la estructura de una proteína funcional.

En 1950, otra pareja de Bioquímicos (Hershey y Chase) demuestran que para los virus que atacan a las bacterias lo fundamental es la inyección de su ADN dentro de la bacteria, siendo irrelevante la proteína viral, reforzando así la idea que es el ADN la molécula que se asocia a la genética biológica.

Un analista cuidadoso en 1952 (Chargaff), estudia la composición de varios tipos de Ácidos Nucleicos y encuentra cantidades iguales de algunas bases nitrogenadas, por ej. Adenina y Timina y por otro lado Guanina y Citosina, la estructura del ADN es una gran incógnita pero esta definida su estequiometría.

En el mismo año 1952, en Inglaterra un físico dedicado a la cristalografía y su discípula (Wilkins y Franklin) revelan que la estructura espacial de algunos cristales de ADN húmedos es repetitiva, reiterándose una estructura en el espacio. No se formulan modelos de esta estructura cuasi cristalina, pero se explícita que no es una estructura especial sencilla.

En 1953, un físico y un bioquímico (Watson y Crick) proponen un modelo molecular helicoidal doble de la estructura del cristal de ADN, desencadenando la Biología Molecular Moderna.

CONCLUSIONES

Grandes progresos en la medicina de los últimos cincuenta años se han producido gracias al desciframiento de la molécula de ADN. La genética, que es estudio de los genes individualmente y sus efectos, y la genómica, término acuñado 15 años atrás, que es el estudio de los genes, sus funciones y sus interacciones en el genoma, han permitido incrementar enormemente el conocimiento de la biología de la enfermedad y la salud, en una forma no imaginable hace unos pocos años, y por lo tanto han modificado también la práctica de la medicina.

Estos cincuenta años han sido llamados la era pregenómica, y en abril de este año se ha dado comienzo a la ERA GENOMICA, gracias a la finalización de la secuencia del genoma humano, publicada solo once días previos al aniversario de los 50 años de la publicación de Watson y Crick.

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1. Profesor Titular, Especialista en Laboratorio Clínico, Laboratorio Biología Molecular. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.

2. Instructor Adjunto, Especialista en Laboratorio Clínico, Laboratorio Biología Molecular. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.

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La larga historia de una molécula: el ADN

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EDITORIAL Rev Chil Pediatr 74 (6); 565-567, 2003 UNA INTRODUCCIÓN NECESARIA El 25 abril de 1953 la revista científica "Nature" de reconocida excelencia, publicó un artículo breve (1 página) en que en forma escueta se sugiere una nueva estructura molecular de ácido desoxirribonucleico (ADN).

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1982: desarrollo del microscopio electrónico -Aaron Klug. 

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1997: Descubrimiento de los priones - Stanley B. Prusiner.

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1997: Descubrimiento de los priones - Stanley B. Prusiner.

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Encefalopatías espongiformes trasmisibles

La historia comienza hace unos 250 años con el scrapie de las ovejas, la primera de las misteriosas encefalopatías espongiformes trasmisibles (EET), grupo de enfermedades que afectan a varios animales y luego al hombre, caracterizadas por su curso subagudo, su carácter degenerativo e irreversible, y su especial mecanismo de trasmisión, ligado a una enigmática proteína cerebral, descubierta por Staney Prusiner, quien la denominó prion en 1982.

En el hombre las EET comprendían principalmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ); la enfermedad de Gertsmann-Straussler- Scheinker (EGGS), variante familiar de la anterior; y el kuru, que eran las más famosas, aunque luego veremos cómo otras se han ido agregando a la lista. En los animales, se cuentan hasta ahora el mencionado scrapie ovejuno, la encefalopatía trasmisible del visón, la enfermedad crónica agotadora del alce y de una variedad de ciervo, para terminar con la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o enfermedad de las vacas locas, que despertó la inquietud mundial por el tema en 1986.

En 1936 se estableció que el scrapie ( tembladera, rascadera) era una enfermedad transmisible y en 1947, que podía propagarse a otra especie animal, al aparecer en E.U.A. en criaderos de visones alimentados con productos extraídos de ovejas enfermas. Si alguien hubiera recordado este fenómeno, quizás nunca hubiésemos tenido vacas locas.

Los caníbales de las islas Fore

En octubre de 1956 encontramos a Vincent Zigas, un típico representante de la investigación aventurera, trabajando como oficial médico en el Departamento de Salud Pública del "Territorio de Papúa y Nueva Guinea", que entonces formaba parte de Australia. Zigas, de ascendencia alemana, mostró ser digno de sus ancestros Koch, Eberth y compañía, interesándose y lanzándose de lleno a la investigación en terreno de una extraña enfermedad que afectaba a unos indígenas en la región de Moke, al interior de las inexploradas Tierras Altas.

Nuestro amigo hablaba estonio, lituano, alemán, ruso, polaco y algún dialecto de la Melanesia, dice una breve reseña suya de autor desconocido. Estudió medicina en las universidades de Kaunas, Koenisberg, Breslau y Hamburgo, para luego emigrar a Australia y de ahí pasó al puesto en que lo encontramos. Resumió su obra en un libro que lleva el curioso título de Laughing Death, que apareció en las librerías luego de su muerte, y que podríamos traducir La muerte que ríe, imitando el título de Víctor Hugo.

Estos indígenas eran los fore, del distrito de Okapa, unas veinte mil personas que vivían talando árboles para traficar con su madera y cazando animales selváticos pequeños para sobrevivir. Se hicieron conocidos en 1956 cuando el explorador australiano W.T. Brown describiera la enfermedad neurológica y degenerativa que los afectaba y que ellos llamaban kuru: "temblor con fiebre y frío". Brown, que era buen observador y mejor escritor, dice: la primera señal de una muerte inminente es que el enfermo muestra flojera muscular, que termina en debilidad general y graves problemas para ponerse en pie; sufre terribles temblores, deja de comer, luego pasa el día acostado, ya no se levanta, hasta que finalmente muere.

Los fore poseían su propio lenguaje y costumbres de la edad de piedra, como la práctica de un canibalismo ritual, durante el cual se comían a sus familiares muertos. Entre ellos la incidencia del kuru era altísima; los síntomas y signos del mal hacían pensar en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; Zigas y Gajdusek terminarían por relacionar ambas patologías.

¿Y quién era Daniel Carleton Gajdusek, que a los pocos meses de iniciada la investigación por Zigas se uniría al equipo? Era un infectólogo norteamericano, a la vez pediatra y virológo, hombre inquieto y devorado por el bicho de la investigación, que viajó a Australia en 1956 para estudiar los problemas médicos de las comunidades primitivas y, curiosamente no se enteró allí del kuru, del que sólo oyó hablar recién de regreso a su país. De inmediato decidió meterse en la aventura y el 15 de marzo de 1957 escribió a Joseph E. Smadel, Associate Director de los NIH de Bethesda, diciéndole que si su Instituto Mental de Salud tenía la gente más capacitada para estudiar las enfermedades mentales, debería ser el más interesado en esta patología heredo-familiar, que tenía la más alta concentración epidémica jamás vista; y que los genetistas debían subirse a la pelota, pues si una epidemia de enfermedad de ganglio basal estaba presente, ya fuese post encefalitis, tóxica o alérgica, entonces la totalidad de la medicina debería interesarse.

Zigas y Gajdusek llevaron a cabo en pocos meses de 1957 una "minuciosa delimitación de la enfermedad", que afectaba de preferencia a mujeres y a niños, y se caracterizaba por ataxia cerebelosa y temblor progresivos, sobreviniendo la muerte al cabo de un año, con profundo deterioro neurológico, pero sin clara demencia. No pudieron, sin embargo, determinar un factor etiológico preciso o encontrar tratamiento eficaz,.

Es importante imaginar en qué circunstancias se llevaron a cabo estos estudios, en territorio hostil y entre salvajes que vivían en la edad de piedra. ¡Más no podían hacer! Entonces vino en su ayuda un tercero, Igor Klatzo, quien en una carta fechada el 13 de septiembre de 1957 le cuenta a Gajdusek que había estudiado los cerebros de seis fallecidos por kuru: " Temo ser incapaz de darle algunas guías útiles en cuanto a la etiología de esta enfermedad, que parece definitivamente ser una nueva condición sin ninguna descripción similar en la literatura, siendo la más cercana la que describieran Jakob and Creutzfeldt".

El kuru llega a su fin

La incidencia era de 1% de la población, en tanto que 50% de todas las muertes entre los fore se debían al kuru. El desarrollo del kuru es lento y su período de incubación puede durar hasta 30 años, lo que ocultaba la relación causa-efecto. Si bien todos los pacientes han fallecido al cabo de un año, el desarrollo normal de la enfermedad suele tomar sólo entre tres y seis meses, muriendo la inmensa mayoría de los pacientes en el curso del tercer mes.

Los fore se comían a los muertos no porque tuvieran hambre o fueran naturalmente caníbales, sino a fin de conservar la fuerza vital del fallecido dentro del pueblo, para lo cual los hombres se alimentaban de las manos y los pies del cadáver, en tanto que las mujeres y niños se comían el resto del cuerpo, especialmente el cerebro, estando por ello más expuestos al contagio, ya que en este órgano residía el agente infeccioso.

Los esfuerzos por terminar con el canibalismo se iniciaron en 1957, concluyendo la práctica en 1985, luego que 10% del pueblo muriera por su causa. De esta manera llegó la extinción del kuru, aunque pueden aparecer casos tardíos, considerando que el período de incubación puede llegar a décadas. Como dato anecdótico y no confirmado, se sostiene que el kuru se inició entre los fore luego de comerse a un misionero afectado de ECJ, quien se vengó así en forma póstuma de sus asesinos. La similitud entre ECJ y el kuru ya había sido lógicamente planteada en 1959, avalada luego por la posibilidad de trasmitir ambas a monos y simios y por la adquisición accidental de la primera en hombres que recibieron terapia hormonal con hipófisis contaminada.

Enfermedad de las vacas locas

El primer acto de esta fantástica historia ocurre en 1986, cuarenta años después de ocurrida la epizootia de los visones, cuando se identifica por primera vez la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el Reino Unido, afectando a más de 155.000 de estos rumiantes, amplificada por la exposición de los terneros, causada por la ingestión de alimentos enriquecidos con carcasas de vaca, aunque también las ovejas pudieron ser la fuente original, al emplearse con el mismo fin parte de sus restos.

El segundo acto se inicia diez años después de la enorme epizootia de las vacas locas, cuando recién el 20 de marzo de 1996, el comité de expertos que asesora al gobierno del Reino Unido, emite un informe que va a desencadenar la matanza de todos los rebaños del país, el bloqueo europeo a la exportación de carne británica y el paso de la EEB a los noticiarios televisivos. Se pudo determinar que esta singular enfermedad vacuna era trasmisible al ser humano, basándose en la aparición de diez casos en adultos jóvenes de una nueva variante de la ECJ, en el período comprendido entre febrero de 1994 y octubre de 1995, al que luego se sumaría otro en un adulto de 26 años.

Cabe preguntarse si estas observaciones justificaban matar a todas las vacas del reino o si fue una precipitación y una grave equivocación. Por otra parte, como la frecuencia de EEB en otros países europeos era escasísima, puede entenderse la dureza del veto que se impuso a los productos británicos, en el comprensible afán de evitar la diseminación del mal. Encontramos razón a quienes culpaban del desastre a la práctica británica de reciclar el ganado fallecido (vacas, cabras y corderos) para alimentar al ganado vivo.

La variante joven de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ)

La ECJ fue descrita por Creutzfeldt en 1920, mucho antes del kuru, como un cuadro de demencia progresiva en una joven de 22 años, y al año siguiente por Jakob en cuatro pacientes más viejos. En 1950 se estableció la unidad entre las descripciones de los casos de Creutzfeldt y casos similares descritos por Jakob, naciendo la ECJ. Esta es una enfermedad de gente sobre los 65 años (Creutzfeldt describió justamente la excepción, que es más que rarísima), siempre mortal, con una incidencia mundial estimada en uno por millón. Los casos familiares constituyen entre 10 y 15%. Entre los judíos libaneses, que acostumbran comer ojos y cerebro de cordero, la incidencia de ECJ es 40 veces mayor que entre la población normal, estableciéndose una clara relación con el scrapie.

Habiendo cundido el pánico con la aparición de la variante "joven" del Creutzfeldt-Jakob, se reunió en Ginebra, en abril de 1996, un comité consultor de la Organización Mundial de la Salud para analizar los diez casos presentados a la fecha, encontrando algunas diferencias, tanto clínicas como en anatomía patológica entre la enfermedad original y su variante. En primer lugar, lo que destacaba claramente a la variante era la edad de comienzo, entre los 16 y los 39 años (mediana 28), habiendo fallecido hasta ese momento ocho de ellas, cinco antes de cumplir treinta años. En E.U.A., donde existía un completo programa de vigilancia de la ECJ, eran rarísimas las muertes antes de esta edad, siendo la mediana de muerte los 68 años. Los rasgos clínicos atípicos incluían prominentes cambios de conducta, seguidos luego por anormalidades neurológicas: ataxia dentro de semanas o meses, demencia y, más tardíamente, contracciones musculares.

Con tales antecedentes, este grupo OMS no pudo pronunciarse claramente, concluyendo: No hay una relación definitiva entre la EEB y la variante de ECJ, pero que evidencia circunstancial sugiere que la exposición a EEB puede ser la explicación más aproximada para estos diez casos. Luego vienen las frases vacuas, típicas de estos informes, diciendo que se requieren con urgencia nuevos estudios científicos sobre la materia.

Viéndolo en su aspecto positivo, este informe entregaba recomendaciones prácticas y categóricas para la prevención de esta patología, recalcando que ningún producto de cualquier animal sospechoso de una EET podía entrar a una cadena alimenticia; que todos los países debían revisar sus métodos de esterilización, para lograr la completa inactivación de los agentes de EET (cualesquiera que ellos fueran); que debía establecerse la adecuada vigilancia epidemiológica; que todos los países debían poner en entredicho el uso de tejidos de rumiantes como alimento de otros rumiantes; que los productos medicinales que empleaban material bovino debían ser rigurosamente controlados. Se estableció, otrosí, que la leche era un producto seguro y no trasmitía la EET, al igual que sus derivados y que la gelatina utilizada en la cadena alimentaria.

Antes, entre 1970 y 1989, sólo se registraba un caso de ECJ menor de 30 años en Inglaterra, en tanto que en otros países su incidencia era igualmente rarísima. Nos preguntamos si luego de la epizootia se encontró más porque la EEB hizo poner más atención en la búsqueda o porque mejoró el diagnóstico, como lo reflejaba en que se diagnosticaba también más la ECJ "clásica". En todo caso, la coincidencia era grande: considerando una incubación de cinco a diez años, la gestación de los casos correspondía al período pre-prohibición, al final de la década de los ochentas. Y sigue el comité: l a exposición al agente de la EEB es quizás la más plausible explicación de nuestros hallazgos. Sin embargo, enfatizamos que no tenemos evidencia directa de esta relación y que otras explicaciones son posibles.

Prusiner gana el Premio Nobel

El tercer e hipotético acto de esta historia de las vacas locas pudiera ser la ceremonia en el salón de honor donde el Rey de Suecia entrega el Premio Nobel de Medicina 1997, que ha ganado Stanley Prusiner por el descubrimiento del agente causal de las EET, publicación que el investigador se apresuró en hacer en 1987, un año después del iniciarse el caso de las vacas locas. Al momento de la solemne ceremonia, ya podía el laureado dar una explicación más detallada de la prion, algo así como:

La proteína de la prion fue encontrada en mi laboratorio y al año siguiente su secuencia de aminoácidos fue determinada por Leroy Hood. Con este conocimiento, siguieron estudios de biología molecular, con una explosión de nueva información. Colaboré con Charles Weissmann en la clonación molecular del gen que codifica la proteína prion (PrP) y con George Carlson y David Kingsbury en ligar el gen de la PrP al control del tiempo de incubación del scrapie en ratones. A pesar de la fuerte convicción de muchos, ningún ácido nucleico fue encontrado.

Las enfermedades priónicas pueden presentarse como desórdenes genéticos, infecciosos o esporádicos, todos los cuales involucran modificación de la proteína prion (PrP), una constituyente de células normales de los mamíferos. Las priones están desprovistas de ácido nucleico y parecen estar compuestas exclusivamente de la modificada isoforma de PrP designada PrPSc. La normal, PrP celular, designada como PrPC, se convierte en PrPSc a través de un proceso en que una porción de su estructura helicoidal y de plegamiento sufre una transició n estructural, con profundos cambios en las propiedades físico-químicas de la PrP. La secuencia aminoácida de la PrPSc corresponde a la codificada por el gen PrP del huésped mamífero en el cual se replica finalmente. En contraste con los patógenos que tienen un genoma de ácido nucleico que codifica propiedades cepa-específicas en genes, las priones encriptan estas propiedades en la estructura terciaria de la PrPSc. Estudios transgenéticos argumentan que la PrPSc ac túa como una matriz sobre la cual PrPC se reforma en una naciente molécula de PrPSc a través de un proceso facilitado por otra proteína.

A Prusiner esta explicación le ha parecido clarísima. Nosotros preferimos decir que, en términos simples, la prion es ingerida con la carne de animales infectados y, como es mayormente resistente a la proteasa, no es digerida y sigue hasta introducirse a las células nerviosas de su nuevo huésped, modificando sus proteínas normales "por contagio" para convertirlas en nuevas priones, generando así una reacción en cadena, con aglomeraciones de proteína defectuosa. Finalmente las neuronas se llenan de vacuolas y el cerebro se hace esponjoso.

La verdad es que, a esa altura del Nobel, merced a la aplicación de las recomendaciones de todos los expertos, el problema de las vacas locas había sido controlado, pero el recelo respecto a la carne vacuna inglesa era difícil de erradicar. Aunque en el año 2005 se quiso culpar el origen de este desastre a carne traída de India que incluiría también una parte humana (¡ qué morboso film de terror!), la burda calumnia fue pronto desmentida, y el consenso mundial es que la epizootia se inició en el Reino Unido en la forma que aquí se ha contado, tanto así que más de 330.000 vacas infectadas en la Unión Europea hasta el año 2007, el 98,3% de los casos fueron en dicho país, donde se habría sacrificado por esta causa la escalofriante cifra de dos millones de bovinos.

Cabe entonces preguntarse: ¿enfermedad de las vacas locas o enfermedad de los hombres locos? Por ahora, podemos terminar con las palabras premonitorias de Charles Darwin en 1852: " Cuando el hombre expone, incluso sin intención, sus animales y sus plantas a diversas condiciones de vida, surgen variaciones que no puede impedir ni contener ".

¡Y, ciertamente, nunca las vacas en estado salvaje comieron ovejas!

¿Qué se sabe ahora?

En la actualidad persisten algunos enigmas, aunque existe consenso en varios puntos y se define a las enfermedades producidas por priones como trastornos cerebrales degenerativos y progresivos, letales y sin tratamiento conocido, incluyendo entre las que afectan al hombre, como estrella principal, a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), con su variante adquirida al comer carne contaminada (vECJ), que fuera descrita como la variante joven en la época de las vacas locas. A éstas se suman una "prionopatía con sensibilidad variable a la proteasa (PrSVP esporádica)"; la antigua conocida enfermedad hereditaria de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS); un curioso "insomnio letal" descrito en Brasil, con una forma esporádica y otra hereditaria; nuestro conocido kuru; y recientemente una diarrea acompañada de neuropatía autónoma, también hereditaria.

Estas enfermedades priónicas obedecen a una alteración en el plegamiento de una proteína cerebral normal llamada proteína priónica celular (PrP C), cuya función exacta se desconoce. Como dijera Prusiner, las proteínas priónicas mal plegadas se llaman priones o PrP Sc (del scrapie). Dichas priones (PrP Sc), además de patógenas, son infectantes y causan enfermedades por auto-replicación en cadena, transformando todas proteínas normales en priones por varias regiones del encéfalo. Secundariamente, la prion mata neuronas y se trasmite.

Este desastre ocurre pues, si bien la PrP C normal es hidrosoluble y sensible a la proteasa, la prion es mayoritariamente insoluble en agua y muy resistente a la degradación por proteasas, algo parecido a lo que ocurre con el beta-amiloide en el Alzheimer, llevando en ambos casos a una lenta e inexorable acumulación celular y muerte neuronal. Los cambios anátomo-patológicos asociados incluyen gliosis y daños histológicos vacuolares característicos (espongiformes), causando demencia y otras deficiencias, apareciendo los signos y síntomas meses a años después de la exposición inicial a PRP Sc.

Hay acuerdo en que las enfermedades por priones se originan de tres maneras: esporádica y espontáneamente (sin causa conocida, "porque sí"), por herencia y por vía infecciosa, siendo la primera la más frecuente. Las hereditarias o familiares se deben a defectos en el gen de la PrP, que está en el brazo corto del cromosoma 20. Las enfermedades adquiridas por contagio son raras, causadas por iatrogenia, de persona a persona, a través de órganos y tejidos, instrumentos quirúrgicos contaminados, transfusión de sangre (variante del ECJ) o el canibalismo del kuru; y de animal a persona, hasta ahora sólo por ingestión de carne de vaca.

Pero, ya olvidadas las locas vacas, surge ahora una creciente preocupación por los cazadores que comen carne de venado, porque el hombre es criatura que nunca aprende de sus errores y bien sabe que estos animales suelen afectarse con enfermedades priónicas.

No hay tratamiento, sólo prevención, recordando que los priones resisten los procedimientos corrientes de desinfección, constituyendo un riesgo cierto para pacientes, cirujanos, patólogos y quienes manipulen tejidos o instrumentos contaminados (cuando se trabaja con ellos, autoclavar a 132°C durante una hora o hacer inmersión en hidróxido de sodio 1 N o hipoclorito de sodio al 10% durante una hora).

Un vuelco espectacular en la historia de la prion

Cuando Stanley Prusiner descubrió que una proteína alterada causaba las encefalitis espongiformes de animales y hombres, el escepticismo y un disimulado rechazo hicieron presa de los infectólogos: no era un microorganismo, sino apenas una molécula proteica, de modo que no había espacio para antimicrobianos y vacunas; su generación en el cerebro, su transmisión por canibalismo y su incierto mecanismo de contagio "por vecindad", no pertenecían a la infectología tradicional; en fin, todo lo que hacía atractivo el estudio de virus, bacterias y hongos estaba aquí ausente. El interés por la enfermedad de las vacas locas y la variante joven del Creutzfeldt-Jakob pasó y, tras un breve repunte al recibir el Premio Nobel Prusiner en 1997, la curiosa proteína fue olvidada por los infectólogos, entre los que nos incluimos.

Recientemente la lectura de la obra de otro Premio Nobel, el austriaco-estadounidense Eric Kandel, neurobiólogo, nos devolvió el interés al hablarnos de la existencia de una "prion buena", que actúa como mediadora en delicados procesos de nuestra memoria, y emprendimos la tarea de narrar su fantástica historia.

En esta obra para legos, escrita en lenguaje elegante y sencillo a la vez, Kandel define a la prion (agente infecciosa proteica) como: " clase reducida de proteínas infecciosas que pueden adoptar dos formas funcionales distintas: la recesiva, que permanece inactiva o tiene un papel fisiológico ordinario, y la dominante, que se auto perpetúa y es tóxica para las células nerviosas. Los genes que codifican las priones generan la forma recesiva, que por azar puede transformarse en la forma dominante, como ocurre con la ingestión de alimentos que contienen la forma activa. Difieren de otras proteínas por una segunda característica: la forma dominante se perpetúa y hace que la conformación recesiva modifique su forma, se convierta en dominante y también se perpetúe.

La neurociencia aplica el método experimental, estudiando las funciones y procesos mentales como fenómenos biológicos. Kandel, hablando de la formación de la memoria involucra a la CPEB ( citoplasmic polyadenylation element-binding protein), proteína de unión al elemento de poliadenilación citoplasmática, que actúa como reguladora de la traducción en la sinapsis, contribuyendo de esta manera a estabilizar la memoria a largo plazo; y a la CREB ( cyclic AMP response element-binding), proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico, como reguladora de genes, activada por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPC) y la vía de la proteína quinasa A, que así activaría los genes responsables de este tipo de memoria. En suma, para no hundirnos en complicaciones, la CPEB y y la CREB serían vitales en este tipo de memoria. Kandel dice que tanto el activador como el represor de la CREB fueron descubiertos por Dusan Bartsch, mientras Kausik Si "descubrió que estas magníficas moléculas funcionan como priones"²⁴. Estas proteínas fueron descritas en la Aplysia, caracol de mar con que Kandel ha trabajado siempre y también se han encontrado en el hipocampo del ratón: dada su estructura priónica, se perpetúan y permiten que la memoria se mantenga por décadas.

La historia la narra vívidamente Kandel en su libro, al maravillarse de cómo podía la memoria persistir largo tiempo, siendo la CPEB, como proteína que era, degradable en pocas horas, perdiéndose con ella el recuerdo: Una hermosa tarde neoyorquina de la primavera de 2001, mientras el sol jugaba con las olas del río Hudson, estaba yo en mi oficina cuando Kausik entró y me preguntó: ¿Qué me diría si le cuento que la CPEB tiene propiedades similares a los priones? ¡Era una idea insensata! Sin embargo, de ser cierta, podía explicar cómo se mantiene la memoria a largo plazo indefinidamente en la sinapsis, pese a la permanente degradación y renovación de las proteínas. Evidentemente, una proteína que se auto- perpetúa puede mantenerse indefinidamente en las sinapsis, regulando la síntesis local de proteínas necesaria para mantener las nuevas terminales sinápticas. Pronto descubrimos que el paso de la forma inactiva de la CPEB, que no se propaga, a la forma activa (prion), que sí lo hace, está controlado por la serotonina, el trasmisor necesario para convertir la memoria de corto plazo en memoria de largo plazo.

Estimados lectores: gracias a una prion recordamos los bellos días de nuestra infancia, con colores, sonido y olores.

Este descubrimiento fascinante realizado en mi laboratorio -dice Kandel- demuestra que a veces la ciencia básica se parece a una buena novela de misterio en la que surgen elementos inesperados: algún proceso nuevo y sorprendente se oculta en un rincón inexplorado de la vida y se descubre luego que tenía vastos alcances.

Terminamos aquí, mudos... ¿Qué más podríamos decir de esta familia de priones delincuentes, que también tienen su oveja blanca y sin scrapie?

Aclaración

La Real Academia Española define "prion" como sustantivo masculino:

Del inglés prion, acrónimo de proteinaceous infectious particle (partícula proteínica infecciosa) y -on ‹-(ón).
1.m. Agente infeccioso, constituido exclusivamente por proteínas, que produce alteraciones neurodegenerativas contagiosas en diversas especies animales.
Esta curiosa asignación de género masculino a una proteína infecciosa, doblemente femenina, mediante la transformación en "agente", es una muestra más del machismo hispanoamericano, que pretendemos combatir, seguramente sin éxito, asignando a esta proteína el género femenino que lógica y lingüistícamente le corresponde. Por otra parte, este "agente" no está "constituido exclusivamente por proteínas": ES UNA SOLA.

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La fantástica historia de la increíble prion

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Encefalopatías espongiformes trasmisibles La historia comienza hace unos 250 años con el scrapie de las ovejas, la primera de las misteriosas encefalopatías espongiformes trasmisibles (EET), grupo de enfermedades que afectan a varios animales y luego al hombre, caracterizadas por su curso subagudo, su carácter degenerativo e irreversible, y su especial mecanismo de trasmisión, ligado a una enigmática proteína cerebral, descubierta por Staney Prusiner, quien la denominó prion en 1982.

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2003: Secuenciación completa del genoma humano.

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2003: Secuenciación completa del genoma humano.

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Ma. Teresa Reguero Reza¹
¹ Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional, Sede Bogotá, Colombia, mtregueror@unal.edu.co.

Lejano parece en año de 1953 cuando se publica en Nature un artículo sobre la estructura helicoidal de ADN, propuesta por dos investigadores, el británico Francis Crick y el estadounidense James Watson, lo que constituyó la piedra angular de los procesos de secuenciación.

En 1984 durante una conferencia científica en Altha, Utah, Estados Unidos se propone el proyecto de secuenciación del genoma humano, y en 1988 el Congreso de los Estados Unidos aprueba el proyecto a desarrollarse en 15 años con un presupuesto de US$ 3000 millones. El primero de octubre de 1990 el Instituto Nacional de Salud (NIH) y el Departamento de Energía de los Estados Unidos (DOE), informan oficialmente el lanzamiento del Proyecto Genoma Humano (PGH) y nombran a James Watson director del Centro Nacional de Investigación del Genoma Humano. Se inicia la ejecución del proyecto en 1991 y al año siguiente nace "The Institute for Genomic Research" (TIGR).

El PHG contemplaba los siguientes objetivos:

Determinar la secuencia completa de nucleótidos del ADN humano y localizar los genes.

Construir mapas físicos y genéticos.

Analizar genomas de organismos usados como sistemas modelo en investigación.

Desarrollar nuevas tecnologías.

Analizar y debatir las implicaciones éticas y legales, tanto para los individuos como para la sociedad.

Es interesante anotar que en ese momento, se presumía que el número de genes en los humanos ascendería a una cifra que se encontraría entre 50.000 y 100.000 genes.

En tan solo dos años, en 1994, se tiene el primer mapa genético y en 1996, el mapa físico (ESTs); se crea la a corporación privada Celera Genomics (1998) y para 1999 se obtiene la secuencia completa del primer cromosoma: el número 22. Posteriormente, en el año 2000, se dispone del primer borrador y el lunes 26 de junio de 2000, el doctor J. Craig Venter anunciaba, en una conferencia de prensa en la Casa Blanca y con la presencia del presidente del los Estados Unidos, Bill Clinton, y el primer ministro de Gran Bretaña, Tony Blair, que era un día histórico para la humanidad al poder leer, por primera vez, las letras químicas del código genético humano. Así mismo resaltaba que este resultado era el esfuerzo conjunto de múltiples investigadores en una alianza de instituciones públicas y privadas, que había iniciado cinco años antes, The Institute for Genomic Research in Rockville, Maryland. El primer borrador de la secuencia del genoma humano provenía de la secuenciación de los genomas de origen hispano, caucásico y afroamericano pertenecientes a 3 mujeres y 2 hombres.

Después del anuncio histórico, algunos medios de comunicación indicaban que la especie humana llevaba 100 000 años sobre la tierra y que nuestra generación era la primera que disponía de una descripción completa del libro de la vida. El 14 de abril de 2003, coincidiendo con el aniversario 50 de la publicación de la estructura del ADN, el Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano anunciaba que estaba completa la secuencia esencial con una confiabilidad del 99, 9% (Pardo, 2004). El proyecto se terminó dos años antes de la fecha que se tenía contemplada para su finalización y tomando en consideración el avance en las técnicas de secuenciación, el costo total del proyecto fue inferior a lo proyectado (US$ 2700 millones). Se dieron a conocer algunos datos sobre el genoma tales como que contiene 3x10 ⁹ pares de bases y aproximadamente 25 000 genes, muy por debajo de las expectativas que se tenían de 50.000 a 100.000 genes. Es importante recalcar que estos datos fueron el resultado del esfuerzo conjunto de 20 centros de investigación de 6 países: Estados Unidos, Inglaterra, Alemania, Francia, Japón y China.

Un comentario adicional, que merece la pena mencionar es que del presupuesto aprobado en 1990 por el Congreso de los Estados Unidos (US$ 3000 millones) se destinó el 5% para el Programa de Investigación de las implicaciones éticas, legales y sociales (ELSI, por sus siglas en inglés).

Las perspectivas sobre el impacto que tendría este conocimiento tanto para la ciencia como para la medicina, particularmente en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades eran sumamente optimistas. Sin embargo, el doctor J. Craig Venter reflexionaba, en la conferencia de prensa en la Casa Blanca, sobre la preocupación que manifestaba el 40% de la sociedad norteamericana, en el sentido de que el uso de este conocimiento podría ser objeto de discriminación.

La secuencia esencial del genoma humano se hizo pública y el 14 de abril de 2003, el doctor Eric Green director del National Human Genome Research Institute (NHGRI) y sus socios internacionales, anunciaron la finalización del Proyecto Genoma Humano. Con ello se abrieron las posibilidades de realizar estudios genómicos orientados al campo de la biomedicina, en los que se fortalece el conocimiento los mecanismos moleculares de las enfermedades. El NHGRI ha ayudado a organizar varios proyectos internacionales de investigación como SNP Consortium, el proyecto Internacional HapMap, y el Proyecto de los 1000 genomas, con el objetivo de caracterizar y catalogar las variaciones genómicas humanas más comunes. Cuando se terminó la secuenciación del genoma humano se identificaron cerca de 3.4 millones de SNPs (Single-Nucleotide Polymorphisms). En la actualidad se encuentran en las bases de datos 54 millones de SNPs.

El avance del conocimiento a partir de la secuenciación del genoma humano ha propiciado el desarrollo de herramientas de diagnóstico altamente eficaces, para diferentes enfermedades particularmente en cáncer. Así mismo, tomando en consideración la composición genética individual es posible, en algunos casos, diseñar tratamientos nuevos y altamente eficaces fortaleciendo con ello el concepto de medicina personalizada - farmacogenómica. (Simon y Roychowdhury, 2013).

Se encuentran disponibles varias pruebas diagnósticas, basadas en el conocimiento sobre mutaciones en los genes como es el caso de cáncer (10-50 genes); enfermedades cardiovasculares (cardiomiopatías, 50-70 genes; arritmias, 30-40 genes); desórdenes inmunes (síndrome de inmunodeficiencia combinada severa, 18 genes); neurológicos, neuromusculares (Parkinson y Alzheimer, 32 genes; epilepsia, 53-130 genes; distrofia muscular, 12-45 genes), entre otras (Rehm, 2013).

El conocimiento sobre múltiples mutaciones del genoma en pacientes que padecen cáncer son iniciativas de investigación que se han abordado con la finalidad de diseñar tratamientos terapéuticos personalizados, a través de la búsqueda y caracterización de biomarcadores específicos, para cada tipo de tumor. Estos avances han permitido en algunos casos evidenciar, a través del análisis genómico del ADN obtenido de tumores, la identificación de mutaciones o cambios en el número de copias de un determinado gen, conocimiento que evidentemente tiene un impacto positivo en clínica. En un estudio realizado por Couzin y Kaiser (2007) sobre estudios genómicos de asociación con 17.500 muestras de pacientes con cáncer de próstata se encontró que dos variantes localizadas en la misma región, incrementaban el riesgo en 123% en homocigotos. Este tipo de investigaciones requieren del concurso de equipos interdisciplinarios en los que participan expertos en oncología clínica, genética de cáncer, bioinformática, biología molecular, patología clínica, sociología y bioética, entre otros.

Una pregunta que flota en el ambiente es ¿cómo acceder a la información sobre los estudios genómicos que se han realizado? En este sentido habría que mencionar el proyecto público poblacional en genómica y sociedad - P3G por sus siglas en inglés: Public Population Project in Genomics and Society- consorcio internacional sin ánimo de lucro, que proporciona a los investigadores acceso a información, experiencias, recursos y herramientas innovadoras en las áreas de salud y ciencias sociales.

¿Hasta dónde llegarán las iniciativas sobre la secuenciación de genomas humanos? Merece la pena destacar que el 31 de mayo de 2013, fue la fecha límite para inscribirse y participar en el Archon X Price de genómica, cuyo reto es realizar la secuenciación de 100 genomas humanos, en 30 días con los atributos de bajo costo y gran precisión. El antecedente de esta convocatoria se remonta al año de 2006 cuando la Fundación X Prize (California, USA) hace públicas las condiciones del premio: Secuenciar 100 genomas humanos, en 10 días por menos de US$ 10 000 por genoma. En ese momento se inscribieron 8 competidores, pero ninguno pudo completar la secuenciación en tan solo 10 días. Tomando en consideración este resultado los organizadores decidieron, en octubre de 2011, extender el tiempo de secuenciación a 30 días y disminuir el costo a US$ 1000 por genoma. Los avances en las tecnologías de secuenciación han generado una disminución importante en los costos de secuenciación. Por información del National Human Genome Research Institute, en el 2002 el costo por megabase era de alrededor de US $9000 y último dato, correspondiente a 2012, fue de US$ 0.1 por megabase (Check, 2013).

¿Hacia donde se avanza en la secuenciación del genoma humano? Para muchos investigadores el desafío estará, en los próximos años, en descifrar los aspectos funcionales asociados con el genoma humano. Es interesante mencionar que el interés y avance en este aspecto se puede constatar vislumbrado las múltiples aplicaciones médicas que esto conllevaría. De hecho, varias instituciones de investigación, a nivel mundial, trabajan en la consecución de un genoma humano "grado médico" lo que significa que se obtenga solamente un error por cada millón de bases y que se evidencien las inserciones y deleciones presentes en la secuencia completa del genoma humano. En la actualidad, las investigaciones se han orientado, preferentemente, al análisis de las secuencias que codifican para proteínas (exoma) y queda mucho por conocer e interpretar en cuanto a las secuencias no codificantes, puesto que aproximadamente el 1,5% de los 3000 millones de pares de bases de nuestro genoma codifican para proteínas.

Un comentario final está orientado hacia el esfuerzo investigativo que se adelanta en la secuenciación de múltiples organismos, además del humano, que permite el fortalecimiento de un área del conocimiento importante como es la genómica comparativa. En la actualidad, nadie desconoce la importancia que tiene la secuenciación del genoma humano sin embargo, la respuesta no está solamente en el conocimiento molecular los genes, el ambiente, los determinantes sociales, éticos y políticos también son factores decisivos.
Referencias bibliográficas
1 Check Hayden E. 2013. Tepid showing for genomics X prize. Nature. 497(7451): 546- 247. doi: 10.1038/497546a. [ Links ]

2 Couzin J. y Kaiser J 2007. Closing the Net on Common Disease Genes. Science. 316 (5826): 820-822. doi: 10.1126/science.316.5826.820 [ Links ]

3 Pardo A. 2004. El genoma humano. Límites y perspectivas en el avance de la medicina. Archivos de Bronconeumologia. 40(3): 133-138. [ Links ]

4 Rhem H.L. 2013. Disease-targeted sequencing: a cornerstone in the clinic. Nature Reviews Genetics. 14: 295-300. doi:10.1038/nrg3463 [ Links ]

5 Simon R. y Roychowdhury S. 2013. Implementing personalized cancer genomics in clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. 12(5): 358-369. doi:10.1038/nrd3979 [ Links ]

6 Venter J.C. 2000. Remarks at the Human Genome Announcement. Functional & Integrative Genomics. 1(3):154-155. doi: 10.1007/s101420000026 [ Links ]

7 Watson J.D. y Crick F.H. 1953. Molecular structure of nucleic acids. Nature. 171(4356):737-738. [ Links ]

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10 años de la secuenciación del genoma humano: Encuentro entre el imaginario y la realidad

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Ma. Teresa Reguero Reza1 1 Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional, Sede Bogotá, Colombia, mtregueror@unal.edu.co. Lejano parece en año de 1953 cuando se publica en Nature un artículo sobre la estructura helicoidal de ADN, propuesta por dos investigadores, el británico Francis Crick y el estadounidense James Watson, lo que constituyó la piedra angular de los procesos de secuenciación.