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Em julho de 1999, uma mulher branca de 44 anos, natural e residente em Viçosa, MG, foi encaminhada ao serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora, pelo achado fortuito de índice de saturação de transferrina (IST) e ferritina sérica (FS) aumentados. Encontrava-se completamente assintomática e o exame físico não demonstrava qualquer alteração clínica; apresentava história familiar positiva para diabetes mellitus (pai e mãe). O teste genético para hemocromatose por reação de cadeia de polimerase detectou homozigose para a mutação C282Y. Foi realizada biopsia hepática percutânea que revelou fígado de estrutura normal, no entanto com hepatócitos repletos de pigmento granuloso acastanhado.

Em agosto de 1999, iniciou programa de flebotomias quinzenais com tolerabilidade satisfatória, que resultou em redução significativa dos depósitos de ferro. A paciente permanece assintomática, sendo mantida, atualmente, sob programa de flebotomias a cada 3 meses.

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• 1865: Primeiro relato 1865, na França, por Trousseau

• 1889: von Recklinghausen usou o termo hemocromatose, pensando tratar-se de um distúrbio hematológico que provocava pigmentação cutânea.

• 1935: Sheldon deduziu tratava-se de um distúrbio do metabolismo do ferro e que as manifestações eram devidas ao deposito desse metal nos tecidos.

Atualmente: A HH é doença autossômica recessiva, cujo gene responsável, identificado em 1996, foi chamado de HFE, localizando-se no braço curto do cromossomo 6.
• Presença da mutação C282Y (troca cisteína pela tirosina na posição 282) esta presente na maioria dos casos. A doença se caracteriza por um aumento progressivo nos estoques corpóreos de ferro.

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• EUA: 1 a cada 8 indivíduos apresentam pelo menos um gene mutado.
• BRASIL: 7 a 20% dos doadores de sangue apresentam pelo menos um gene mutado.
• Incidência de 2 a 4 casos a cada 100 mil habitantes.
• Maior prevalência em indivíduos com idades entre 40 e 60 anos.
• Mutação igualmente distribuído entre homens e mulheres.
• Maior prevalência em homens.
• Muito comum no norte da Europa.
• Maior índice de indivíduos homozigotos na Austrália.

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Pode ser hereditária (HH)/primária/adquirida (causada por mutações no gene HFE)  ou secundária ( pode ser decorrente de uma ingesta excessiva de ferro e a transfusões crônicas de sangue)

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• Ferro sérico normal: 4 a 5g
• Hemocromatose: 20 a 40g, devido a hiperabsorção intestinal.
• Mecanismo pouco conhecido: possivelmente é provocado pela acentuação do transporte intestinal do metal dos enterócitos para a corrente sanguínea, por uma programação equivocada das células duodenais superficiais, fazendo com que elas captem ferro mais avidamente, como se houvesse uma deficiência orgânica do mesmo.

• Consequência: deposição excessiva de ferro no fígado, pâncreas e coração, que acaba por estimular a peroxidação lipídica e produção de radicais livres, lesando-as e promovendo fibrose progressiva.

GENETICA MOLECULAR HEMOCROMATOSE
• Funcionamento normal da proteína HFE estimula a síntese de hepcidina, através de sua interação com a transferrina. A hepcidina regula a absorção de ferro nos enterocitos, bloqueando a ferroportina e as proteínas CHP1 e DMT1. A proteína HFE mutante não é estimulada pela transferrina, impedindo a síntese de hepcidina, o ferro então é absorvido continuamente pelos enterocitos e alcançam a corrente sanguínea

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• Início insidioso, permanecendo por muito tempo assintomático
• Sintomas inespecíficos que incluem astenia, letargia, fadiga, artralgias, perda da libido ou impotência sexual entre os homens e amenorréia entre as mulheres.

• Hepatomegalia: Presente em cerca de 95% dos pacientes sintomáticos.
• Dor abdominal:  epigástrio e/ou quadrante superior direito
• Diabetes mellitus: 30% a 60% dos pacientes com HH avançada têm diabetes mellitus, sendo 70% insulino-dependentes. Pior prognostico.
• Outras anormalidades endócrinas: perda da libido e a atrofia testicular, amenorréia
• Manifestações cardíacas: insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e arritmias.
• Hiperpigmentação cutânea:  Presente na maioria dos pacientes sintomáticos, mas está ausente nos estádios mais precoces. Comumente, generalizada, é  mais evidente na face, pescoço, antebraços, dorso das mãos, pernas, região genital e antigas cicatrizes
• Artropatia hemocromatótica: Ocorre em 20% a 70% dos indivíduos sintomáticos e pode representar a queixa inicial. Sintomas/sinais de osteoartrite antes de 40 anos de idade podem indicar HH. A poliartropatia da HH tende a envolver diversar articulações geralmente de forma simétrica, pode ser unilateral.
• Sinais de insuficiência hepática crônica: Nas fases mais tardias da doença, podem ocorrer esplenomegalia, edema de membros inferiores, ascite, icterícia e outros sinais de insuficiência hepática crônica, e hipertensão portal.
• Predisposição a infecções: Há maior predisposição a infecções, notadamente por Yersinia enterocolitica, Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes e Pasteurella pseudotuberculosis. Maior oferta de ferro não ligado à transferrina? Possível disfunção dos linfócitos CD8 e macrófagos ?

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• Identificação sinais e sintomas • Anormalidades bioquímicas do metabolismo do ferro
• Comprovação da deposição acentuada através da biopsia hepática e/ou por meio da realização de testes genéticos para a detecção de mutações da HH hereditária (C282Y e H63D).

• "Regra dos 3 As": Astenia crônica imotivada e/ou Artralgia e/ou Aminotransferases elevadas sem motivo aparente.
• IST
• FS
• Ferro hepático corável (Perls)
• Índice de Ferro hepático
• Colágeno IV
• PCR: mutação C282Y
• TC e RM

Confirmam o diagnóstico:
• Duas dosagens consecutivas de saturação de transferrina com os valores para ambos os gêneros acima de 45%
• Ferritina sérica acima de 300 ng/ml nos homens e acima de 200 ng/ml nas mulheres
• Presença de mutação do gene.

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• Não há indicação a adoção de dieta estritamente pobre em ferro, mas recomenda que tais pacientes devam evitar alimentos com alto teor férrico, suplementos com VIT C, alcóol e frutos do mar.

A remoção de ferro por flebotomia ainda é a principal modalidade terapêutica.

• Deferoxamina: Agente quelante do ferro introduzido na prática clínica há mais de 20 anos.
• Deferiprone: Quelante oral usado nas sobrecargas de ferro relacionadas às anemias hemolíticas, com resultados controversos.

• O tratamento não reverte a cirrose já estabelecida. Reduz também a dependência à insulina dos pacientes com diabetes mellitus, melhora a pigmentação anormal da pele, os distúrbios cardíacos determinados pela síndrome, aliviam os sintomas presentes.

Por outro lado, as flebotomias não melhoram o hipogonadismo e suas conseqüências, não impedem o aparecimento e a progressão da artropatia e não impedem o surgimento de carcinoma hepatocelular (CHC), embora diminuam sua incidência.

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Depende diretamente da quantidade (e, provavelmente, da duração) do acúmulo de ferro. Pacientes que são depletados durante os primeiros 18 meses de tratamento têm melhor prognóstico. A expectativa de vida é normal se as flebotomias forem iniciadas antes do surgimento de cirrose e, mesmo nos cirróticos, a taxa de sobrevida é de 10 anos.
• Prognóstico é mais grave quando há cirrose hepática ou diabetes mellitus

• O transplante ortotópico de fígado (TOF) tem sido recomendado para os casos de cirrose descompensada.

Existem várias evidências que indicam o papel carcinogênico do ferro.