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Narrado em 1° pessoa, Cubas começa a delirar e de repente tem um encontro com uma entidade: a mãe natureza. E começa uma retrospectiva dos séculos.

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"Virgília foi meu grão pecado da juventude. nao há juventude sem meninice, e meninice supõe nascimento..."

Introduzindo sua infância, Cubas relata ser conhecido como o "menino Diabo", sendo muito travesso e inquieto.

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Sua juventude foi no mesmo período da Independência do Brasil.

"Eu e o país éramos dois rapazes".

Na sua juventude, conheceu seu primeiro amor: Marcela. Conquistando-a com presentes caros e muitas jóias, mas quando passou a gastar parte de sua herança, o pai de Brás Cubas interviu e o mandou para Lisboa.

"Marcela amou-me durante quinte meses e onze conte de réis".

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Estudou e se formou em uma universidade. Conheceu cada país europeu com uma mulher diferente, sempre levando uma vida boêmia, até receber uma carta de seu pai pedindo para que voltasse ao Rio, pois sua mãe estava muito doente.

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Após um período de luto, conheceu Eugênia, filha de dona Euzébia, amiga da família de Cubas. Porém logo perdeu o interesse romântico em Eugênia ao descobrir que era coxa.

"Por que coxa se bonita? Por que bonita se coxa?"

Coxa é uma pessoa que tem deficiência em um dos seus membros. -

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Seu pai arranjou um casamento com Virgília para que Brás conseguisse uma oportunidade na carreira política. Porém logo perdeu a chance para Lobo Noves. Seu pai fica indignado e morre pouco tempo depois.
Após perder a mão de Virgília, em uma festa na casa de Lobo Neves, Cubas e Virgínia passam a ter certo interesse romântico e em menos de um mês passam a ter um caso amoroso, sempre frequentando sua casa e se tornando íntimo dos seus familiares.

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Depois de diversos encontros secretos juntos, Cubas descobre que Virgília está grávida após desmaiar num passeio nas montanhas. Mas, logo sofreu um aborto, abalando o relacionamento dos amantes.

Brás Cubas realmente gostava de Virgília tanto que a fez uma proposta para que ambos fugissem juntos mas ela não aceitou. Com o tempo, ela passou a querer essa proposta mas já era tarde porque Brás Cubas não queria mais.
Até que Lobo Neves foi nomeado para um cargo político em outro país, perdendo contato com Virgília.

Com a partida de Virgília, Cubas tentou uma carreira política e fracassou. Logo, tentou sucesso ao criar um remédio.

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Brás Cubas vê um homem que estava em estado de mendicância, ou seja, ele é um mendigo. Esse homem acaba enrolando Brás cubas que dá espaço ao mesmo por ele ser branco e pega seu caríssimo relógio. Com o tempo, esse mesmo mendigo (Quincas Borba) enriquece e volta, presenteando Brás cubas com um relógio semelhante ao que ele roubou, apesar do mesmo nem lembrar. A partir disso, os dois reatam sua amizade e começam a criar o que eles chamavam de humanitismo, uma teoria científica.

Ao vencedor, às Batatas!

Na luta pela sobrevivência, quem vence é o mais forte!

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Mais tarde, Brás Cubas vai pensar no emplasto (ele queria ser lembrado pois não tinha deixado nenhuma herança e já havia fracassado na carreira política), um remédio que seria capaz de curar as angústias do homem. Porém, certo dia, ao abrir a janela e receber um vento frio na face, Cubas sente um mal estar repentino (uma provável pneumonia) e fica acamado. Nisso, Brás Cubas piora e se prepara para partir, recebendo até mesmo uma visita de Virgília.
O narrador encerra agradecendo por não ter tido filhos, pois eles não veriam o quão cruel é o mundo e não fracassariam como ele em toda sua vida.

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Na obra são retratadas situações como misérias, adultério, fracasso social, preconceitos, etc. Essas características estão presente no movimento chamado "realismo" que aborda a realidade.
Também temos presente a influência do Positivismo que pode ser encontrado quando Quincas e Brás Cuba criam o "humanisismo".