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Os pontos que serão abordados agora vão mostrar a importância da genética na reprodução humana assistida. Vamos apresentá-los separadamente para deixar o assunto mais simples de entender.

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Os pontos que serão abordados agora vão mostrar a importância da genética na reprodução humana assistida. Vamos apresentá-los separadamente para deixar o assunto mais simples de entender.

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As doenças complexas ou multifatoriais, são uma interação completa entre diversos fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida. Características; Multifatorial, padrões não binários, herança não mendeliana, susceptibilidade individual,  influência ambiental e interação gene-ambiente. 

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As doenças complexas ou multifatoriais, são uma interação completa entre diversos fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida. Características; Multifatorial, padrões não binários, herança não mendeliana, susceptibilidade individual,  influência ambiental e interação gene-ambiente. 

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Existem diversas formas de como uma doença genética é transmitida em uma família. Com o avançar da genética médica, os médicos geneticistas e os pesquisadores em genética médica estão aprendendo muito sobre as bases genéticas de uma condição. Observou-se que quase todas as condições e doenças possuem algum componente genético.

Existem que são causados por um único gene, como é o caso da acondroplasia, forma mais comum de nanismo; a osteogênese imperfeita; ou a doença da urina do xarope do bordo. Estas são as chamadas doenças geneticamente determinadas: as doenças monogênicas.

Entretanto, existem outras doenças, ou condições, em que as bases genéticas são muito mais complexas. A maioria dos problemas médicos comuns, como as doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e obesidade, não têm uma causa única e exclusivamente genética.

As doenças complexas ou doenças multifatoriais, estão, provavelmente, associados aos efeitos de múltiplos genes (poligênicos) em combinação com estilo de vida e fatores ambientais. Estas condições causadas por múltiplos fatores contribuintes são denominadas doenças complexas ou doenças multifatoriais.

Apesar de as doenças complexas ou condições multifatoriais apresentam alguma relação com agrupamentos nas famílias, eles não possuem um padrão claro de herança, como na herança mendeliana. Dificultando, assim, a determinação do risco de uma pessoa herdar ou transmitir as doenças complexas ou multifatoriais.

A maioria das doenças complexas ou multifatoriais são difíceis de serem estudados, visto que a maioria desses distúrbios ainda não foi possível identificar uma base genética. Muitos médicos geneticistas e pesquisadores continuam com a realização de novas pesquisas a procurar os principais genes, e auxiliado com os conceitos da medicina de precisão, poder auxiliar nas melhores tomadas de decisões em saúde.

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Doenças complexas ou doenças multifatoriais, o que são? - Bruzaca

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As doenças complexas ou doenças multifatoriais: efeito de múltiplos genes (poligênicos) em combinação com estilo de vida e fatores ambientais.

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São  vacinas inovadoras quando comparadas às convencionais. Sendo, uma categoria de  imunizantes que utilizam o material genético .

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São  vacinas inovadoras quando comparadas às convencionais. Sendo, uma categoria de  imunizantes que utilizam o material genético .

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PFIZER | 4 VANTAGENS dessa vacina contra COVID-19

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Vacinas gênicas, a técnica que ganhou força na pandemia e promete revolucionar a área

A pandemia de coronavírus virou uma oportunidade de colocar à prova uma nova tecnologia de vacinas que vem sendo desenvolvida há 30 anos.

Nela, os cientistas usam engenharia genética para fazer nossas células produzirem uma parte de um vírus e, assim, ensinar o nosso sistema imunológico a nos proteger dele. Isso permitiria criar vacinas muito mais rápido, e elas seriam mais simples, seguras e baratas.

Só falta provar que as vacinas gênicas, como elas são chamadas, realmente nos protegem. Entenda neste vídeo com o repórter Rafael Barifouse.

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Vacinas gênicas, a técnica que ganhou força na pandemia e promete revolucionar a área - BBC News Brasil

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Pesquisada há 30 anos, técnica permitiria criar vacinas muito mais rápido, e elas seriam mais simples, seguras e baratas.

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Estamos todos vivenciando a catástrofe que é uma enorme pandemia de um agente infeccioso. Até a presente data, em nove meses, cerca de 27 milhões de casos já foram confirmados, com quase 1 milhão de mortes, sem contar os que não foram diagnosticados. Só no Brasil já temos mais de 4 milhões de casos e mais de 125 mil mortos.

Não bastasse a amplitude da pandemia, não existe até o momento nenhum tratamento que seja capaz de prevenir a infecção pelo SARS-CoV-2 e nem medicação que iniba o vírus em suas fases iniciais da doença. Para aqueles em que a doença se manifesta e progride para graus moderados e em especial os severos, o suplício é enorme, a taxa de mortalidade alta e as sequelas dos que se recuperam cada vez mais frequentes e reconhecidas. Para que boa parte da população mundial esteja ao menos parcialmente protegida da Couvi-19 só existem duas maneiras: a produção espontânea de defesas imunológicas por exposição ao vírus e a produção induzida desta proteção por vacinas.

A produção espontânea de defesas, ou seja, se não tomássemos medidas de isolamento social, não usássemos máscaras, não lavássemos as mãos várias vezes ao dia, em algum momento levaria a algo parecido com a "imunidade de rebanho", porém teríamos uma catástrofe 50 vezes maior do que já vivenciamos. Admitindo uma taxa de letalidade do SARS-CoV-2 bem conservadora de 0,7%, e 8 bilhões de habitantes no planeta, se simplesmente ignorássemos a existência da pandemia (como inacreditavelmente alguns fazem...), cerca de 56 milhões de pessoas poderiam morrer pela exposição ampla da população.

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Em um cenário dramático como este, o desenvolvimento de vacinas é absolutamente urgente e essencial. Neste caso, vacinas deixaram de ser uma ótima alternativa para ser praticamente a única esperança de voltarmos a ter uma vida semelhante ao que era na era pré-Covid-19. E a comunidade científica internacional respondeu a esta gigantesca demanda de forma nunca antes vista. Em nove meses de pandemia, já existem 321 vacinas candidatas para nos defender do SARS-CoV-2. Destas, 37 já estão em pesquisa clínica que planejam recrutar 280 mil voluntários em 470 locais de 34 países diferentes. A urgência e a lentidão histórica no desenvolvimento das vacinas tradicionais obrigaram os pesquisadores a procurar alternativas de desenvolvimento mais rápido. Surgiram tecnologias nunca antes utilizadas no desenvolvimento em larga escala, e algumas destas estão entres as nove que entraram em fase adiantada de pesquisa - a Fase 3.
LEIA TAMBÉM: Abril e Dasa lançam prêmio voltado a estudos e ações contra a Covid-19
A Covid-19 é causado pela "injeção" do RNA do vírus SARS-CoV-2 dentro de nossas células. Nosso corpo reage produzindo defesas, entre elas anticorpos, citoquinas (interferons, interleucinas, Fatores de Necrose Tumoral), células T e B. Até agora, entre cerca de 27 milhões de casos já confirmados, existem apenas raríssimas situações de reinfecção comprovadas, demonstrando que ao menos temporariamente, se você for infectado ou vacinado estará provavelmente protegido pelas defesas que seu corpo naturalmente produz. A proposta da vacina é antecipar esta produção de defesa imunológica, colocando nosso corpo em contato com o SARS-CoV-2 atenuado ou inativado, com parte da estrutura do DNA ou do RNA do SARS-CoV-2 ou com as proteínas que ele produz, provocando de maneira segura uma resposta do corpo, como se estivéssemos sendo infectados.

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Das vacinas em desenvolvimento por novas tecnologias nunca antes utilizadas em larga escala, destacam-se as que utilizam a tecnologia do DNA recombinante ("engenharia genética"). Esta tecnologia permite pegar um "pedaço" de DNA ou RNA e combiná-lo com outro, inclusive de organismos diferentes, produzindo diferentes combinações genéticas. Este novo conteúdo genético é carregado para dentro das células por transportadores que chamamos de vetores. Estes vetores podem ser vírus previamente engenhados para não serem infectantes, pequenas partículas de gorduras, entre outras. A tecnologia já não pode ser considerada nova, visto que há 42 anos, em agosto de 1978, uma pequena "start up" de biotecnologia norte americana chamada Genetech a utilizou de forma prática pela primeira vez, inserindo o gene humano da insulina dentro do DNA de uma bactéria, para produzir em larga escala este hormônio tão importante para os diabéticos. A aplicação da tecnologia do DNA Recombinante na produção de vacinas é mais recente, e podemos dizer que os primórdios remetem ao ano de 1990, quando experimentos feitos em camundongos mostraram que a injeção direta de DNA e RNA provocava uma resposta imune.

As vantagens das vacinas de RNAm

Entre as vacinas para Covid-19 que estão em fase 3, aquelas que comprovarem ser seguras e eficazes nesta última fase de pesquisa serão as primeiras a serem ofertadas em larga escala. Destas, seis são produzidas com tecnologia do DNA recombinante, sendo que quatro usarão como vetores adenovírus, que carregarão sequencias de genes do SARS-CoV-2, e duas injetarão diretamente RNAm no nosso organismo. Estes RNAm carregam uma mensagem para produção de proteínas importantes do genoma do SARS-CoV-2. Ao entrarem no citoplasma da célula vão de encontro aos ribossomos, que traduzirão a mensagem em uma sequência de aminoácidos que constituirão a proteína desejada. O organismo reconhece esta proteína como estranha, e produz substancias para se proteger da invasão desta nova proteína. É fundamental esclarecer que o RNA do SARS-CoV-2 codifica para 27 proteínas, e só a atuação conjunta destas 27 proteínas lhe dá a infectividade e virulência que hoje infelizmente todo o planeta conhece. A injeção artificial de uma mensagem para produção dentro de nosso corpo de uma única proteína do SARS-CoV-2, sem todo o resto de seu aparato genômico, jamais poderá causar a doença Covid-19.

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Existem diversas vantagens na utilização de vacinas que injetam diretamente o RNAm, em relação àquelas que tem como vetor um vírus: (i) RNAm não precisa cruzar a membrana nuclear e atingir o núcleo da célula, e, portanto, a produção da proteína desejada inicia em minutos após entrar nas células, ao contrário das vacinas baseadas em DNA, aonde sete primeiro precisará produzir um RNAm; (ii) maior segurança, porque o RNAm, mesmo que chegue ao núcleo da célula, é incapaz de se integrar ao genoma humano, uma das preocupações das vacinas de DNA; (iii) reduzida resposta inflamatória, que também é uma preocupação com os vetores virais; (iv) tradução eficiente da mensagem para dentro das células humanas, visto que ao contrário do DNA, o RNAm não requer divisão celular para produzir a proteína desejada; (v) não há limite para o tamanho do RNA que será transferido, podendo o RNA codificar várias proteínas, ao contrário dos vetores que carregam fragmentos de DNA, aonde há sempre limitações de "espaço de empacotamento"; (vi) a extensão e a duração da produção da proteína que se deseja formar pode ser controlada de perto porque o RNAm tem vida curta, logo é degradado e não se divide; (vii) produzir RNAm é muito mais simples que produzir vetor viral, e o processo é adaptável a demanda de larga escala (lembrando que idealmente 8 bilhões de pessoas precisarão ser vacinadas!); (viii) vacinas de RNAm tem se demonstrado seguras em pesquisas clínicas, tanto em Fases 1 e 2 publicadas em renomados periódicos científicos, como nos milhares de voluntários que já participam neste momento de experimentos de Fase 3 para COVID-19; (ix) tem demonstrado provocar uma resposta imune robusta; (x) não precisam de laboratórios com sofisticado grau de segurança para serem preparadas; (xi) a sequência de RNA pode ser modificada caso necessário, por exemplo, se uma cepa do SARS-CoV-2 diferente passar a ser predominante por mutação.

As duas vacinas de RNAm em estágio mais avançado

Duas das "vacinas genéticas" já estão em plena Fase 3 de desenvolvimento e nos próximos dois meses já teremos os resultados preliminares. Existe grande possibilidade de uma delas ser a primeira vacina para SARS-CoV-2 a ser disponibilizada em larga escala.

Vacina mRNA-1273 da empresa Moderna Therapeutics

Quando o novo coronavírus foi identificado na China, a MODERNA já vinha pesquisando há alguns anos como desenvolver uma vacina de RNAm. Há pelo menos 4 anos já pesquisava a melhor fórmula para entregar o RNAm para dentro das células humanas, e além de já saber que a transferência de RNAm encapsulado em nanopartículas lipídicas era um método eficiente, já sabia como fazer isto. A MODERNA já estava bastante avançada na pesquisa de vacina de RNAm para diversos outros vírus (Citomegalovírus, Ebola, Zika, Influenza, Chikungunya, HIV, Varicela-zoster) em especial para um outro betacoronavirus, o MERS-CoV, causador da Síndrome Respiratória do Oriente Médio e membro da família dos coronavírus, que surgiu em 2012 na Arábia Saudita. Estas pesquisas já haviam demonstrado que em certos estágios do processo de ataque à célula humana (pré-fusão da proteína S), o coronavírus se torna mais imunogênico, gerando uma resposta de defesa mais forte pelo nosso organismo. Sabia também que certas alterações genéticas na estrutura dos coronavírus (como a inserção de dois aminoácidos prolina) fazem com que SARS-CoV-2 adote este estágio de pré-fusão de maneira mais estável. Em 10/1/2020, poucos dias após os relatos concretos de uma "nova virose" na China, pesquisadores chineses publicaram a sequência do genoma deste novo vírus, depois denominado SARS-CoV-2.

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O fato de que para iniciar o desenvolvimento deste tipo de vacina é necessário somente do conhecimento da sequência genética do vírus, associado ao conhecimento previamente adquirido, confere a este tipo de vacina seu maior diferencial; a rapidez com que as pesquisas podem ser iniciadas e desenvolvidas, tão fundamental no caso de uma epidemia que avança com grande velocidade. MERS-CoV e SARS-CoV-2 tem semelhanças na estrutura genômica e estrutural. Adaptar o conhecimento adquirido com MERS foi, portanto, quase imediato para a MODERNA, que rapidamente se transformou na primeira empresa que iniciou o desenvolvimento de vacina para SARS-CoV-2. Vinte e quatro horas depois que a sequência do SARS-CoV-2 foi identificada e divulgada, a MODERNA já havia gerado uma simulação do genoma do SARS-CoV-2 contendo estes dois aminoácidos Prolina, produzindo uma proteína S estabilizada no estágio de pré-fusão. Era o início da formulação da vacina. Os primeiros voluntários receberam a vacina em 16 de Março, 66 dias depois que a sequência genômica do SARS-CoV-2 foi conhecida, e no dia 29 de Maio, 74 dias depois do início da Fase 1, a MODERNA iniciou a fase 2, envolvendo 300 adultos jovens e 50 adultos com mais de 55 anos. A Fase 3 iniciou em 27 de Julho, está em pleno andamento e já incluiu até dia 4 de Setembro 21.411 voluntários ( https://www.modernatx.com/cove-study). Tem estimativa de produzir resultados preliminares de Fase 3 já no final de outubro, e conta com uma aprovação emergencial do FDA, para ser comercializada ainda em 2020. Uma vacina normalmente demora mais de uma década para ser desenvolvida e aprovada. A Moderna pretende encurtar este período de tempo para um ano!! Uma apresentação didática de como funciona esta vacina pode ser acessada aqui https://fancycomma.wordpress.com/2020/06/28/covid19-moderna-vaccine. Um vídeo didático disponibilizado pela MODERNA pode ser acessado aqui https://www.modernatx.com/cove-study.

Vacina mRNA-BNT162 da empresa Pfizer/Biontech

Assim como a da MODERNA, a vacina da PFIZER/BIONTECH também será aplicada em duas doses, por via intramuscular, sendo a segunda dose aplicada 21 dias depois da primeira. A BIONTECH, empresa alemã parceira da PFIZER nesta vacina, tem larga experiência na elaboração de vetores do tipo nanopartículas lipídicas, que serão utilizadas para carregar o RNAm para dentro da célula.

Assim como a MODERNA, também com grande velocidade PFIZER/BIONTECH iniciaram um rastreamento para 20 vacinas de RNAm diferentes, e destas selecionaram quatro para testar nas fases 1 e 2. Uma delas, chamada de BNT162b1, continha o RNAm para codificar apenas uma parte da proteína S, o domínio de ligação ao receptor (RBD), que como o nome diz, é a parte da proteína S que efetivamente inicia o processo de ligação com receptores de membrana da célula humana. Para aumentar a eficiência da vacina BNT162b1 ela foi adaptada para conter algumas modificações, como a modificação do RNAm através da adição de nucleotídeos e da sequência de bases nitrogenadas para codificar uma enzima chamada Replicase. A BIONTECH tem estudos demonstrando que a modificação de algumas bases nitrogenadas da sequência de RNAm que codifica para a proteína S do SARS-CoV-2, com a incorporação da base nitrogenada uracila (U) na sequência, pode reduzir uma produção de anticorpos contra o RNAm da própria vacina, tornando-a mais duradoura. Outro truque na formulação desta vacina é ela usa o conceito de "RNA auto-replicável", incorporando junto ao RNAm do vírus a sequência codificadora de uma enzima replicase, que multiplica o RNA dentro das células-alvo.

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Normalmente o RNA é constituído por uma única fita de bases nitrogenadas, mas a enzima replicase faz com que uma estrutura de dupla fita de RNA seja formada no interior da célula, e esta dupla fita chama mais a atenção do sistema imunológico humano, provocando a produção de mais anticorpos contra a proteína S do SARS-CoV-2. A outra vacina, chamada BNT162b2 contem RNAm que codifica para a proteína S completa (e não apenas o domínio de ligação ao receptor - RBD). Quando em Fase 1 e 2 de pesquisa PFIZER/BIONTECH compararam segurança e eficácia das duas vacinas, acabaram optando pela BNT162b2 para usar na Fase 3 de pesquisa. O principal diferencial da BNT162b2 foi a geração de mais células T em pacientes idosos, o maior grupo de risco para COVID-19. A razão exata pela qual a BNT162b2 teve mais sucesso não é compreendida, visto que a única diferença entre elas é a sequência e o tamanho do RNAm, e o fato de uma codificar para a proteína S completa e a outra não. A PFIZER/BIONTECH já anunciou que mais de 25 mil voluntários já receberam a vacina na Fase 3, e, portanto, a fase de vacinação deve terminar até o fim de setembro. Como é necessário que voluntários se infectem com o SARS-CoV-2 naturalmente, para compararmos se o número de infectados será ou não maior entre os que receberam a vacina daqueles que receberam placebo, podemos ter resultados preliminares já no final de outubro.

Finalmente, é importante ressaltar que dentre as mais de 300 vacinas candidatas, incluído as de RNAm, muitas podem "morrer na praia" e fracassar ao final da Fase 3, onde o jogo da segurança e da eficácia realmente será decidido. Apesar das vacinas genéticas terem demonstrado serem aparentemente seguras e produzirem anticorpos, só ao final da Fase 3, onde dezenas de milhares de pessoas receberão as vacinas e outras milhares receberão placebo, é que saberemos quais realmente são seguras e protegem contra a COVID-19. Lembrando que as vacinas de RNAm jamais foram utilizadas em larga escala, e os resultados de Fase 3 realmente são, ainda, uma incógnita; estar na frente da corrida não significa que realmente vão ganhar a medalha de ouro. Mas diante do cenário catastrófico que vivemos, talvez possamos até abrir mão de certo grau de eficácia das primeiras vacinas, porém não quanto ao quesito segurança. Até porque pela rapidez e número de vacinas candidatas, tudo indica que teremos várias "ondas" de vacinação, até que tenhamos vacinas muito eficazes e que nos deem forte proteção para a pior pandemia dos últimos cem anos. Comprovada segurança e proteção das vacinas contra COVID-19, virão outros desafios, em especial para países tropicais e que já estarão possivelmente em pleno verão, como o Brasil. RNA é instável e sensível a altas temperaturas. A vacina da MODERNA necessita ser estocada a menos 20 graus Celsius e a da PFIZER/BIONTECH a menos 70 graus Celsius. Portanto, necessitarão ser transportadas e estocadas em freezers que não são facilmente disponíveis no Brasil. Lembrando que ambas necessitarão de duas doses separadas por cerca de três semanas.

O Brasil precisa urgentemente de um planejamento para que as vacinas de RNAm não percam sua eficácia antes de serem aplicadas! Podemos ficar sem as vacinas de RNAm não por falta de segurança ou eficácia destas, mas por falta de planejamento estratégico!
Independentemente se as vacinas de RNAm se provarem eficazes e seguras, o campo da vacinologia nunca mais será o mesmo depois da COVID-19. Difícil crer que pode haver algo de bom nesta pandemia, mas um bom efeito colateral da COVID-19 será o salto tecnológico que já houve e ainda haverá no desenvolvimento de vacinas. Em tempos de Guerra isto é comum, a pressão da catástrofe gera a necessidade de avanços urgentes. Nos seis anos que perdurou a Segunda Guerra Mundial morreram cerca de 85 milhões de pessoas. Claro que uma coisa não compensa de modo nenhum a outra, mas a Guerra trouxe junto com as mortes o desenvolvimento de aeronaves, computadores, nylon, caneta esferográfica, dispositivo de visão noturna, exploração espacial, forno de micro-ondas, GPS, câmeras digitais, controle de tráfego aéreo, produção em massa de antibióticos, e até a técnica de cristalografia de Raio-X, que aprimorada por Rosalind Franklin, ajudou Watson e Crick a desvendar em 1953 a estrutura da dupla hélice do DNA, sema qual não haveria a tecnologia do DNA recombinante. Desenvolvimentos que certamente viriam sem a Guerra (e seria muito melhor que assim fosse!), mas acabaram sendo antecipados.

Pelo menos no campo da vacinologia, sairemos desta pandemia muito mais capacitados do que entramos, e muito melhor preparados para as próximas que infelizmente virão. Existem pelo menos mais 24 outras famílias de vírus que infectam humanos. O aprendizado obtido com a urgência de disponibilizar uma vacina para SARS-CoV-2 pode e será utilizado para desenvolver novas vacinas no futuro. Se conseguirmos também aprender grandes lições a respeito do comportamento humano em tempos de pandemia, e não repetir os inúmeros erros que cometemos como cidadãos, sociedade, gestores de saúde, políticos e governantes, talvez semelhante catástrofe nunca mais se repita com tanta mortalidade e morbidade. Nunca precisamos tanto da ciência, pesquisa e avanços da genética como agora! Será que precisamos de algo ainda mais devastador para aprender a lição?

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Conheça as vacinas genéticas para Covid-19 | Letra de Médico

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Mesmo que sejam seguras e eficazes, os brasileiros terão acesso?

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A oncogenética é a área que avalia o histórico pessoal e familiar de câncer em pacientes e seus familiares mais próximos visando identificar se existe uma predisposição ao câncer na família. Além disso, a especialidade verifica aspectos moleculares, celulares, clínicos e terapêuticos das síndromes genéticas de predisposição ao câncer e avalia aspectos moleculares somáticos de diferentes tipos de tumores.

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A oncogenética é a área que avalia o histórico pessoal e familiar de câncer em pacientes e seus familiares mais próximos visando identificar se existe uma predisposição ao câncer na família. Além disso, a especialidade verifica aspectos moleculares, celulares, clínicos e terapêuticos das síndromes genéticas de predisposição ao câncer e avalia aspectos moleculares somáticos de diferentes tipos de tumores.

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Angelina Jolie realiza mastectomia e ooforectomia, pois descobriu alto risco de câncer de mama e ovário, devido mutação no gene BRCA1

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Angelina Jolie realiza mastectomia e ooforectomia, pois descobriu alto risco de câncer de mama e ovário, devido mutação no gene BRCA1

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Angelina Jolie e Câncer de Mama - Prof. Paulo Jubilut

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 Informações que toda mulher deveria saber sobre câncer de mama

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 Informações que toda mulher deveria saber sobre câncer de mama

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Câncer de Mama: o que toda mulher precisa saber

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Estuda os impactos da nutrição na modulação na expressão gênica, ajudando assim a compreender  como a alimentação atua no metabolismo e genética do indivíduo.

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Estuda os impactos da nutrição na modulação na expressão gênica, ajudando assim a compreender  como a alimentação atua no metabolismo e genética do indivíduo.

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Nutrigenética aborda as diferenças entre os indivíduos referente as suas reações a um nutriente ou dieta específica. Enquanto a nutrigênomica estuda os diferentes nutrientes em relação às mudanças que estes podem causar na expressão gênica.

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Genômica nutricional na prática clínica | Especialistas | Dra Tatiane Fujii | VP Nutrição Funcional

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Interpretação do painel genético T21 e família T21 Genômica Nutricional.

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Interpretação do painel genético T21 e família T21 Genômica Nutricional.

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INTERPRETAÇÃO DO PAINEL GENÉTICO T21 E FAMÍLIA T21 | GENÔMICA NUTRICIONAL

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O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença complexa resultante da interação de fatores genéticos, epigenéticos, ambientais e de estilo de vida. Nutrientes e padrões alimentares são fatores ambientais importantes a serem considerados na prevenção, desenvolvimento e tratamento da doença. A genômica nutricional se concentra na interação entre os componentes bioativos dos alimentos e o genoma e inclui estudos de nutrigenética, nutrigenômica e modificações epigenéticas causadas por nutrientes. Há evidências que apóiam a existência de interações nutriente-gene e DM2, tema discutido neste vídeo:

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Genômica nutricional e diabetes tipo 2 - ANDREIA TORRES

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O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença complexa resultante da interação de fatores genéticos, epigenéticos, ambientais e de estilo de vida. Nutrientes e padrões alimentares são fatores ambientais importantes a serem considerados na prevenção, desenvolvimento e tratamento da doença. A genômic

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É um grupo heterogêneo de doenças genéticas caracterizadas por uma alteração enzimática.

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É um grupo heterogêneo de doenças genéticas caracterizadas por uma alteração enzimática.

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 Mapa mental  explicando definição, mecanismo de herança, classificação, diagnóstico  e tratamento dos erros inatos do metabolismo.

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 Mapa mental  explicando definição, mecanismo de herança, classificação, diagnóstico  e tratamento dos erros inatos do metabolismo.

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ERROS INATOS DO METABOLISMO, download , Erros-Inatos-do-Metabolismo , …

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ERROS INATOS DO METABOLISMO, download , Erros-Inatos-do-Metabolismo , ilustra-16-jun-alimentos , Maternidade-Dr.-Mario-Niajar-Teste-Pézinho-02-06-2021-10 , tratamento-para-galactosemia-1 , DISCENTES: ANA ROSE MELO LUCENA JOSE HITALO DE MORAES VIEIRA DA SILVA DISCIPLINA: NUTRIÇÃO CLÍNICA M…

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Genética e Bioquímica-Erros inatos do metabolismo

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Genética e Bioquímica-Erros inatos do metabolismo

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Vídeo informa sobre os erros inatos do metabolismo, citando os principais fatores, sinais e sintomas clínicos, relacionado à genética bioquímica.

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AULA 7 - Genética Bioquímica - Erros Inatos do Metabolismo #medicina #genética  #enem #aulas #saúde

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A epigenética é definida como mudanças na expressão gênica que podem ser herdadas e que não alteram a sequência do DNA. Existem 2 mecanismos epigenéticos principais, a metilação do DNA e a modificação das histonas.

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Resistência, impotência, sensação de incapacidade e de falta de controle da fertilidade ("quero, mas não posso"), reflexão e, por fim, resiliência! Esses são alguns dos sentimentos do turbilhão que envolve a pessoa ou casal que precisa de óvulos doados para gerar o seu bebê!

A ovodoação/ovorecepção é um tratamento dividido entre duas famílias. Para a doadora, o altruísmo, a solidariedade, generosidade e a redução dos custos do tratamento auxiliam na concretização do sonho de ter um bebê. Para a receptora, uma luz no fim do túnel reascende a esperança de alcançar a maternidade.

Por outro lado, uma das perguntas mais frequentes é sobre quando a ovorecepção é o tratamento indicado: mas o bebê gerado com óvulo de doadora vai ser meu filho? Vai ter minhas características? Vai ter o meu DNA? E a epigenética pode responder de forma abrangente e satisfatória a todos esses questionamentos.

Afinal, o que é epigenética? Pensando no assunto, separamos a seguir os principais conceitos e informações sobre o tema. Acompanhe e descubra como isso pode afetar a vida dos seus futuros filhos!

O que é epigenética?

Cada célula do nosso corpo tem um patrimônio de informações que coordena as funções do nosso organismo e determina nossas características físicas, emocionais e biológicas. Esse patrimônio é chamado de código genético. Nos seres humanos, essas informações estão presentes na forma de ácido desoxirribonucleico, o DNA.

O DNA é uma longa fita que tem milhares de genes. Os genes funcionam de acordo com a localização da célula (por exemplo: células do nariz ativam genes relacionados ao olfato, da boca se relacionam ao paladar, do estômago estão relacionadas à digestão etc.). Nossos hábitos de vida também podem ativar ou desativar genes, favorecendo ou evitando o desenvolvimento de doenças - são verdadeiras chaves de liga e desliga comandadas por uma vida saudável ou por hábitos inadequados.

Na reprodução humana, o óvulo e o espermatozoide carregam uma parte do DNA materno e paterno, respectivamente. Após a fecundação, essas células se combinam para a formação de um novo ser que terá um misto de características de ambos os seus genitores. Assim, o embrião sempre terá o DNA do óvulo e do espermatozoide, mesmo que o bebê seja gerado pela receptora. Entretanto, a epigenética pode interferir na forma como o DNA vai funcionar, o que pode mudar toda a sensação em relação a ovorecepção!

Epigenética é a capacidade de modificar as características hereditárias sem alterar a estrutura e sequência de DNA. Ou seja, existem fatores ou gatilhos que são capazes de ativar ou desativar o funcionamento dos genes do nosso corpo (trata-se de mudar o funcionamento dos genes). Veja alguns exemplos.

1. Se uma doadora de óvulos é sedentária, tem tendência a obesidade e distúrbios do metabolismo ou mesmo pressão alta, essa mulher tem predisposição para gerar bebês com essas alterações. Entretanto, se ela modificar seu estilo de vida ou se os seus óvulos formarem o bebê de uma receptora com vida saudável, a epigenética pode favorecer o "bloqueio" da função dos genes relacionados a esses distúrbios metabólicos ou cardiovasculares e o bebê terá menor risco de apresentar aquelas doenças ao longo da vida.

2. Se uma doadora de óvulos é saudável, mas o bebê é gerado por mulheres com hábitos de vida inadequado, a epigenética pode "ativar" alguns genes que favorecerão o desenvolvimento de doenças no bebê.

Quais as principais doenças relacionadas a epigenética?

hipertensão arterial sistêmica (pressão alta);

diabetes mellitus tipo 2;

doenças cardiovasculares;

doenças pulmonares;

doenças psiquiátricas;

síndrome dos ovários policísticos;

dislipidemia (Alteração no colesterol e triglicerides);

puberdade precoce.

Qual a relação entre a epigenética e a recepção de óvulos?

A epigenética tira aquela sensação ruim em relação a ovorecepção. Para compreender e auxiliar na aceitação sobre ovorecepção, aqui vão algumas dicas:

embrião é apenas o início da vida: quando ocorre a transferência embrionária para o útero é importante lembrar que o embrião tem no máximo cento e poucas células. Essas células só vão se multiplicar se a gestante fornecer nutrientes e dar suporte para que ele continue se desenvolvendo. Então, quem mantém e continua a vida do embrião é a gestante e não quem forneceu o óvulo;

embriões de mesma origem genética serão diferentes: embriões de mesma origem genética que se desenvolvem em mulheres diferentes também serão diferentes. Isso se deve à epigenética e também à variação genética que é típica do ser humano. Basta observar uma família com vários filhos: as crianças podem até ter alguma semelhança entre si, mas elas são diferentes física e emocionalmente;

características físicas: a epigenética não é capaz de modificar as características físicas. Entretanto, o Brasil é um país muito misturado com grande miscigenação genética. Não é incomum pessoas morenas terem filhos brancos ou pais brancos com filhos morenos. Assim, apesar de a epigenética não influenciar nesse aspecto, é muito tranquilo ter um filho gerado com óvulo de doadora e ainda apresentar traços físicos da receptora;

características emocionais: embora discutível, a epigenética pode estar associada à personalidade e aspectos psicológicos entre a receptora e seu bebê. Por exemplo: se você é mais calma e a sua doadora é mais agitada, seu bebê pode herdar aspectos de sua personalidade tranquila e vice-versa;

afinal, o bebê vai se meu filho? A maternidade ou paternidade é uma experiência. Geramos, educamos e preparamos nossos filhos para a vida. Existem várias maneiras de ser pai e mãe, de constituir uma família. A ovorecepção permite que a mulher tenha a gestação do seu "filho adotivo" com a vantagem de se estabelecer um vínculo bem precoce, desde os primeiros momentos da vida dele. Além disso, não tem burocracia e ocorre a necessidade do anonimato.

Não perca mais tempo! Agende uma consulta com um médico especialista e discuta pontos positivos e negativos da ovorecepção. Faça uma reflexão e vire a página de sua história para que você possa construir novos caminhos. Gostou de saber mais sobre a epigenética? Curta nossa página no Facebook para ter acesso a mais conteúdos como este!

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Artigo sobre fatores genéticos e ambientais na manifestação do transtorno bipolar.

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Artigo sobre fatores genéticos e ambientais na manifestação do transtorno bipolar.

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ARTIGO ORIGINAL

Fatores genéticos e ambientais na manifestação do transtorno bipolar

Genetic and environmental factors in bipolar disorder

Leandro MichelonI; Homero ValladaII

I Mestre em Ciências pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

II Professor Associado do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

RESUMO

O transtorno bipolar (TB) possui alta prevalência na população mundial e causa perdas significativas na vida dos portadores. É uma doença com importante fator genético, cuja herança se caracteriza por mecanismos complexos de transmissão envolvendo múltiplos genes que estão sob influência de inúmeros fatores ambientais. Várias estratégias de investigação genética têm sido utilizadas para identificar genes determinantes de vulnerabilidade ao TB. Estudos com gêmeos, de ligação e de associação permitiram caracterizar a herdabilidade dessa doença, identificar regiões cromossômicas potencialmente associadas ao TB e avaliar a contribuição de genes candidatos na sua etiologia. Em virtude da complexidade do modo de transmissão do TB e de sua heterogeneidade fenotípica muitas dificuldades são encontradas na identificação desses genes. Paralelamente, estudos psicossociais apontam para fatores ambientais de relevância no desencadeamento do TB. Com a compreensão crescente dos mecanismos epigenéticos de controle da expressão gênica, incluindo a interação do genoma com fatores ambientais, e a abordagem dimensional dos transtornos mentais, abrem-se perspectivas promissoras de pesquisas futuras para elucidar os fatores envolvidos na manifestação do transtorno bipolar.

Palavras-chave: Transtorno bipolar, genética psiquiátrica, fatores ambientais, aconselhamento genético.

ABSTRACT

Bipolar disorder (BD) is a highly prevalent mental disease worldwide. This disorder has a genetic inheritance characterized by complex transmission mechanisms involving multiple genes under the influence of several environmental factors. Many investigation strategies have been put forward in order to identify BD susceptibility genes. Twin, linkage and association studies have contributed to the characterization of its herdability through the identification of genomic regions potentially linked to BD and the candidate genes investigation approach. Because of the complexity of the transmission pattern for BD and its phenotypic heterogeneity many difficulties have emerged in defining exact bipolar susceptibility genes. On the other hand, psychosocial studies point out to relevant environmental factors in the etiology of BD. The increasing understanding of gene expression regulation by epigenetic mechanisms, including gene-environment interaction, and the dimensional approach to the mental disorders offer promissing directions to future researches in order to uncover the factors envolved in the etiology of Bipolar disorder.

Key words: Bipolar disorder, psychiatric genetics, environmental factors, genetic counseling.

Introdução

O transtorno bipolar (TB) se caracteriza por alterações do humor, com recorrência de episódios depressivos e maníacos ao longo da vida. As estimativas acerca de sua prevalência na população são em geral conservadoras, tendo em vista a utilização de estritos critérios diagnósticos propostos nas classificações categoriais em uso atualmente. Assim, a prevalência ao longo da vida encontrada nos EUA para o transtorno bipolar do tipo 1 alcança 1%. Na cidade de São Paulo essa prevalência é de 1% (Andrade et al., 2002). Estudos recentes considerando critérios mais abrangentes, o que permite incluir alterações do humor menos intensas, mas não menos graves, apresentam prevalência de 4% a 8% durante a vida para o continuum bipolar.

Em virtude da grande freqüência na população, compreender a etiologia e fisiopatologia do TB, em toda sua heterogeneidade, torna-se extremamente importante para definir condutas de tratamento e prevenção. Para tanto, estratégias de investigação nos campos genético, epidemiológico e psicossocial permitem obter essa compreensão.

A sugestão de herdabilidade dos transtornos mentais ocorreu inicialmente por meio de observações clínicas e achados de estudos epidemiológicos com familiares de pacientes. A concordância entre gêmeos idênticos (monozigóticos) varia de 60% a 80% e o risco de desenvolver TB em parentes de primeiro grau de um portador situa-se entre 2% e 15% (Cardno et al., 1999). Ao considerar os aspectos genéticos envolvidos, uma explicação para a discordância entre gêmeos monozigóticos, que compartilham a quase totalidade do genoma, caberia aos fatores ambientais. Para avaliar melhor o impacto desses fatores como desencadeantes do TB, estudos envolvendo gêmeos criados por famílias diferentes, portanto sob influências distintas, reforçam a grande contribuição genética para essa doença.

Entretanto, a distribuição familiar dos casos não segue leis mendelianas de herança genética. A avaliação conjunta dos dados fornecidos pelos estudos epidemiológicos com gêmeos e baseados em grandes famílias com múltiplos afetados sugere um modo complexo de transmissão genética para os transtornos mentais de modo geral. O TB se insere entre as doenças geneticamente complexas, cuja manifestação depende da presença de um conjunto de genes que interagem entre si resultando em uma fisiopatologia também complexa, até o momento pouco definida. Outro aspecto inerente às doenças complexas é a influência do meio sobre a expressão gênica e sobre a modulação da atividade dos produtos expressos.

Assim, compreende-se que o aparecimento dessas doenças depende da presença de um conjunto de genes de suscetibilidade, os quais, ao sofrerem influência do meio externo e/ou interno, manifestam-se de modo que sejam precipitadas alterações fisiológicas cuja expressão caracteriza um fenômeno que é reconhecido como a doença em questão. Ao considerar que a expressão da doença dependa da presença de múltiplos genes, um efeito aditivo das variantes herdadas associadas à doença herdadas determina a vulnerabilidade individual.

Os estudos e achados apresentados nesta revisão foram identificados por meio de pesquisa no Medline utilizando-se os termos bipolar disorder, psychiatric genetics, linkage studies, association studies, twin studies, environmental factors e genetic counseling.

Fatores ambientais associados ao transtorno bipolar

Em recente revisão sistemática sobre fatores de risco para manifestação de TB, Tsuchiya et al. (2003) investigaram a possível associação entre TB e fatores demográficos (sexo, etnia), fatores relacionados ao nascimento (complicações na gestação ou no parto, estação do ano no nascimento, local de nascimento – urbano/rural, ordem de nascimento), antecedentes pessoais (QI pré-mórbido, lateralidade, ajustamento pré-mórbido), fatores sociais (padrão socioeconômico, eventos de vida estressantes), antecedentes familiares (disfunção familiar, perda parental) e história médica pregressa (epilepsia, trauma craniencefálico, esclerose múltipla). Associação positiva ocorreu para condição socioeconômica desfavorável, como desemprego ou baixa renda, e estado civil solteiro. Mulheres também apresentam risco aumentado nos três primeiros meses do pós-parto de modo consistente. O restante dos fatores avaliados não mostrou associações com ocorrência de TB, embora houvesse uma tendência maior para presença de história de complicações obstétricas, nascimentos no inverno e na primavera, presença de eventos estressores recentes, antecedente de trauma craniencefálico ou de esclerose múltipla.

De modo geral, os estudos se deparam com achados não-conclusivos. Há várias limitações, principalmente em virtude das inúmeras variáveis passíveis de interferência, que dificultam a interpretação dos achados. O fator mais significativamente associado ao desenvolvimento de TB, encontrado em vários estudos, é história familiar positiva, o que remete aos fatores genéticos sugerindo mais uma vez a interação geneambiente, necessária para a expressão de um fenótipo comportamental. Nessa mesma perspectiva, merecem investigação o papel do temperamento pré-mórbido na modulação das reações afetivas aos eventos estressores e a relação dos fatores ambientais com o subtipo da doença apresentado pelos afetados.

Genética do transtorno bipolar

Diferentes mecanismos genéticos podem estar envolvidos na etiopatogenia do TB, tais como alterações cromossômicas, heterogeneidade de alelos, heterogeneidade de genes ( loci), epistasis, mutação dinâmica levando ao fenômeno de antecipação, imprinting e mutação de genes mitocondriais.

Estudos de citogenética

Por meio dos estudos de citogenética, foram exploradas possíveis aberrações cromossômicas associadas ao surgimento do TB. Várias regiões foram identificadas como candidatas na suscetibilidade genética do TB. Relatos de anormalidades cromossômicas presentes em famílias de afetados sugerem alguns sítios potencialmente associados ao TB: 1q42.1, 8p21, 9p24, 11q14.3, 11q21-25, 11q23.1, 15q11-13, 15q22-24, 18q23, 18p11.3, 18q21.1, cromossomo 21 e Xq28 (MacIntyre et al., 2003)

As anormalidades cromossômicas encontradas em portadores de doenças mentais, de modo geral, podem ser consideradas significativas caso essa alteração seja rara, com relatos independentes de sua segregação com alterações comportamentais ou quando a alteração ocorre em região também apontada por estudos de linkage como associadas à doença estudada.

Estudos de ligação (linkage)

Outra estratégia para localizar um gene de grande efeito na suscetibilidade a um distúrbio baseia-se no conceito de ligação genética. Esse conceito refere-se ao fato de que dois loci gênicos situados muito próximos num mesmo cromossomo tendem a ser herdados juntos (ligados). Desse modo, se um determinado marcador genético, cuja localização já é conhecida, for sempre herdado junto com a doença pelos membros afetados de uma mesma família, muito provavelmente o gene da doença terá sua localização nas vizinhanças desse marcador. Esse tipo de investigação, em geral, necessita de famílias grandes e com múltiplos afetados e foi originalmente desenhado para avaliar uma transmissão de um único gene com efeito de grande magnitude. Nisso está a principal limitação dessa estratégia.

Estudos iniciais mostraram resultados promissores, mas que não se confirmaram posteriormente. De modo semelhante, vários estudos que se seguiram encontraram um grande número de regiões cromossômicas com associação significativa com TB. A variedade de loci potencialmente relacionados ao TB reflete em parte a heterogeneidade fenotípica e a complexidade da interação gênica na determinação da suscetibilidade às doenças mentais. Entre as regiões até o momento identificadas, mostram-se promissoras as dos cromossomos 4, 12, 13, 18, 20 21 e 22 (Mathews e Réus, 2003), os quais apresentam os maiores LOD escores.

A condução de estudos varrendo todo o genoma de famílias com múltiplos afetados, utilizando grande densidade de marcadores, pretende localizar com maior precisão loci potencialmente associados ao TB. Metanálise dos estudos de varredura do genoma não revelou nenhuma região significativamente ligada ao TB, embora as associações mais importantes tenham sido obtidas com as regiões 9p22.3-21.1, 10q11.21-22.1 e 14q24.1-32.12 (Segurado et al., 2003). Resultados mais recentes apontam para as regiões 6q22 e 11p11, com alta significância, e regiões dos cromossomos 2, 4, 16 e 20 com menor significância (Middleton et al., 2004).

Estudos de associação com genes candidatos

Uma alternativa para o estudo de genes envolvidos em doenças complexas, cujo modo de transmissão não é conhecido, são os estudos de associação. A associação com o marcador investigado ocorre quando o gene ou o locus em desequilíbrio de ligação com o marcador estão envolvidos na patofisiologia da doença. Associações espúrias podem ocorrer em caso de estratificação populacional. Esse tipo de viés pode ser reduzido utilizando-se os progenitores como controles.

Os genes candidatos naturais inicialmente utilizados nos estudos de associação foram os relacionados ao sistema monoaminérgico, em virtude das teorias envolvendo essas vias na fisiopatologia dos transtornos afetivos. Os estudos, entretanto, não foram conclusivos até o momento, com inúmeros resultados conflitantes para os diversos genes investigados (Craddock et al., 2001).

Mais recentemente os estudos de associação têm se concentrado na investigação de genes codificantes de proteínas envolvidas com sistemas intracelulares de transdução de sinais. A descoberta dessas vias deve-se à crescente compreensão dos mecanismos de ação das drogas utilizadas no tratamento do TB e de sua repercussão na atividade metabólica e na regulação da expressão gênica. A identificação de genes associados às vias de sinalização em regiões cromossômicas em linkage com TB fornece interessantes candidatos para os estudos de associação. Exemplo disso é o GRK3 (receptor quinase 3 ligado à proteína G), localizado no cromossomo 22q12.

Glicogênio sintase 3-beta (GSK3b) é uma enzima que desempenha importante papel no controle do desenvolvimento tecidual e da vida celular. O lítio liga-se diretamente a ela e a inibe, bloqueando processos apoptóticos. Recente estudo encontrou associação positiva entre o alelo T do polimorfismo – 50T/C do gene do GSK3b e início precoce de TB.

Alelo G do polimorfismo A196G do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) apresentou transmissão preferencial em pacientes bipolares, representando importante locus de risco para TB.

Algumas doenças hereditárias são geralmente acompanhadas por transtornos mentais. Portadores da síndrome de Wolfram, da síndrome velocardiofacial e da doença de Darier apresentam comumente doenças afetivas. As regiões cromossômicas a que pertencem os genes determinantes dessas doenças foram relatadas em ligação com TB por vários estudos, como os loci 14p16, 12q23-24.1 e 22q11, respectivamente.

Estudos de associação desses loci com TB têm demonstrado resultados significativos, embora os achados não sejam consistentes em muitos estudos de associação envolvendo as mutações dos genes causadores dessas doenças em TB.

Embora os resultados ainda sejam controversos, as doenças cujo mecanismo de herança seja mendeliano e que apresentam altos índices de associação com transtornos mentais podem servir de paradigmas para a busca de regiões ligadas à suscetibilidade genética para o desenvolvimento de TB.

Metanálise dos estudos de associação da variante inserção/deleção de 44 pares de base do promotor do gene codificador do transportador da serotonina (5-HTTPLR) mostra uma associação discreta, porém significativa, do alelo curto com ocorrência de TB ( odds ratio (OR) = 1,13, P = 0,001), condizente com o esperado para uma doença multifatorial (Lasky-Su et al., 2004).

Repetições de trinucleotídeos

O fenômeno de antecipação, em que uma doença surge em idade progressivamente mais jovem em gerações sucessivas, pode explicar desvios dos modelos de herança clássicos observados em algumas doenças hereditárias. Repetições em seqüência de trinucleotídeos se correlacionam com a antecipação. Essas seqüências são instáveis, podendo expandir em tamanho entre as gerações e, assim, levar ao agravamento dos sintomas da doença. Embora o fenômeno de antecipação possa ser devido a fatores ambientais, a observação dessa ocorrência em portadores de TB levou à investigação de sua possível associação com a expansão de repetições de trinucleotídeos. Entre as expansões investigadas, alelos maiores de CTG18.1, localizada no cromossomo 18q21.1, e de ERDA1, no cromossomo 17q21.3, mostraram-se mais freqüentes em pacientes bipolares, respectivamente. Contudo, outros estudos não observaram tal associação, inclusive para amostras de pacientes brasileiros (Meira-Lima et al., 2001).

Imprinting

Os fatores epigenéticos referem-se a modificações do DNA que regulam a atividade do genoma. A compreensão desses mecanismos permite melhor avaliação dos padrões de herança que ocorrem no TB, como, por exemplo, a discordância de fenótipo entre gêmeos monozigóticos, a idade de risco para o surgimento da doença, as diferenças clínicas entre homens e mulheres e o curso flutuante da doença. Um dos mecanismos usados nesse controle é o imprinting.

Imprinting refere-se a um padrão de herança não-mendeliana em que a transmissão do fenótipo depende da origem parental do alelo associado à doença. McMahon et al. (1995) observaram que pacientes bipolares possuem com maior freqüência mães afetadas do que pais afetados e mais ancestrais maternos afetados que ancestrais paternos, o que sugere aumento do risco para prole de mães afetadas. Alguns aspectos de herança genética podem determinar esse padrão. A herança mitocondrial, por sua vez, poderia explicar a transmissão materna do fenótipo. A disfunção mitocondrial em TB tem sido sugerida em diversos trabalhos. Outros achados, contudo, sugerem uma transmissão preferencial paterna do TB (Kornberg et al., 2000).

Perfil de expressão gênica

As novas tecnologias em genética molecular têm permitido caracterizar perfis de expressão gênica próprios de cada órgão. A aplicação dessas técnicas em tecido cerebral post-mortem de indivíduos portadores de TB e outras doenças psiquiátricas tornou-se importante ferramenta na identificação de genes envolvidos na etiologia e fisiopatologia da doença.

A comparação entre tecido cerebral de portadores de TB e controles permite identificar redução na concentração de TGF-beta-1 e aumento na concentração do precursor da caspase-8 e erbB-2 em córtex pré-frontal de bipolares. Os estudos post-mortem ainda revelam de modo consistente alterações nos níveis de vários mensageiros intracelulares, como PKA e PKC, ERK/MAPK. Iwamoto et al. (2004) observaram em bipolares uma tendência de downregulation na expressão de genes codificantes de receptores de membrana, de canais iônicos e transportadores, e upregulation na expressão de genes relacionados à resposta ao estresse, como HSPF1 ( heat shock protein 40). Não fica claro, contudo, se essas alterações se devem a variações nos genes codificantes ou são secundárias a outras causas e interações moleculares.

Outras alterações moleculares foram identificadas para o neuropeptídeo Y, cujos níveis de mRNA estão reduzidos em córtex frontal de bipolares, para o receptor quiinase 3 ligado à proteína G (GRK3), cujos níveis estão diminuídos em um subgrupo de pacientes (Niculesco et al., 2000).

Farmacogenômica

A farmacogenômica pode auxiliar na caracterização de subtipos genéticos da doença por meio da avaliação do perfil de expressão gênica associado à resposta terapêutica a determinado psicofármaco. No caso do TB, a compreensão do padrão de expressão gênica decorrente da exposição ao lítio ou aos anticonvulsivantes permite distinguir subgrupos de genes modulados pela ação do lítio que podem marcar uma boa resposta, ou ainda, definir subtipos genéticos do TB responsivos ou não aos estabilizadores do humor. Essa distinção farmacológica poderia implicar uma distinção fisiopatológica. Entretanto, estudos envolvendo portadores de TB excelentes respondedores ao lítio não contribuíram para distinguir geneticamente este subgrupo de pacientes (Turecki et al., 2001).

Aconselhamento genético em TB

Indivíduos afetados por TB se deparam com a importante questão relativa ao risco de sua prole desenvolver a doença. Os estudos populacionais possibilitaram fazer estimativas de risco da ocorrência de TB em parentes de portadores. Sabe-se que, quanto maior a proximidade de parentesco, maior o risco de desenvolver TB (Chang et al., 2003). O risco para filhos de um progenitor afetado é ao redor de 5%, chegando a 15% quando houver também tios afetados. Caso ambos os progenitores sejam afetados, o risco poderá atingir 30%, aumentando caso haja outros familiares portadores. Para os irmãos de uma pessoa afetada o risco situa-se em 8%, aumentando para 15% se um dos pais for afetado.

Embora esses dados sejam conhecidos, a predição do risco de herança da doença para um indivíduo em particular não é acurada. Isso porque não está claro como a informação genética se transmite entre as gerações e quais os fatores responsáveis pela expressão do TB. De modo geral, quanto maior o número de afetados com parentesco próximo, maior a chance de um individuo manifestar a doença. Por ser uma doença complexa, quanto maior o número de variantes gênicas de suscetibilidade e quanto maior o contato com fatores ambientais precipitantes, maior o risco.

Um bom aconselhamento genético, portanto, assegurará que a pessoa com TB considere e pondere juntamente com seu cônjuge sobre todas as questões concernentes aos riscos antes de decidir a ter um filho. De modo diferente das doenças genéticas associadas a um único gene, nesse caso o grau de incerteza sobre o risco avaliado para a descendência de uma pessoa afetada é elevado.

Discussão

Em doenças complexas não há correspondência direta entre genótipo e fenótipo. Um mesmo genótipo pode determinar uma gama de fenótipos na dependência da interação com outros genes ou com fatores ambientais. Por outro lado, genótipos distintos podem levar a fenótipos muito semelhantes. Esse aspecto amplia as possibilidades de apresentação clínica, reforçando a idéia de continuum, o que por sua vez implica a existência de múltiplos genes e múltiplos mecanismos pelos quais esses genes interagem entre si e com o meio na determinação da doença.

Essa perspectiva tem-se colocado mais objetivamente na compreensão dos transtornos mentais. De início, houve a necessidade de adotar uma direção reducionista, dissociando a genética e o ambiente para que se pudesse obter informações sobre a organização e a dinâmica do genoma humano, bem como entender a repercussão da exposição a fatores ambientais sobre o comportamento e as emoções humanos. Com a aquisição de uma pequena parte desse conhecimento, surge a necessidade de criar modelos de funcionamento da interação gene–ambiente nas doenças mentais. Essa construção se impõe como condição imprescindível para buscar abordagens de tratamento mais efetivas que as atuais e a adoção de atitudes preventivas.

Os resultados inconsistentes apresentados pelos estudos refletem essa complexidade de interação gene–gene e gene–ambiente. As nuances apresentadas pelos quadros psiquiátricos também contribuem para a dificuldade em obter resultados mais precisos. Interferências da comorbidade ou das fenocópias (manifestações semelhantes às da doença em estudo, mas com origem não-genética) e da diferença étnica das amostras avaliadas podem conduzir a resultados falsos.

Entretanto, todos os achados são importantes no direcionamento de futuras investigações em genética e fatores ambientais associados ao TB. Diferentes estratégias de estudo são complementares na medida em que fornecem insights e novas hipóteses sobre o surgimento das doenças mentais de modo geral. A investigação de endofenótipos, por exemplo, pode reduzir as dificuldades decorrentes da heterogeneidade da doença a aprofundar o conhecimento dos mecanismos de interação dos múltiplos fatores envolvidos que conduzem ao surgimento de um transtorno mental. Um endofenótipo pode ser um traço neurofisiológico, neuropsicológico, cognitivo, neuroanatômico bioquímico ou endocrinológico herdado. Como resultado dessa abordagem há recentes evidências mostrando que o risco genético para TB está associado à deficiência volumétrica da substância cinzenta no giro cingulado anterior direito e no estriado ventral (McDonald et al., 2004) e à deficiência no tempo de reação e amplitude de potencial evocado P300 (Pierson et al., 2000). Associação de variantes gênicas com traços de personalidade, como impulsividade, com idade de início da doença e com resposta medicamentosa também se mostra promissora no entendimento da herdabilidade do TB.

Com o advento de novas tecnologias e o aprofundamento das pesquisas nessa área, que certamente trarão achados significativos para o entendimento dos processos biológicos envolvidos no TB, haverá a possibilidade de aprimorar o aconselhamento genético em psiquiatria e estabelecer medidas preventivas, das quais a especialidade ainda é muito carente.

Conclusão

Até o momento não foi possível identificar genes ou regiões cromossômicas envolvidos no desenvolvimento de TB, apesar do importante componente genético demonstrado em estudos genético-epidemiológicos. Algumas regiões mostram-se mais significativamente ligadas ao problema, mas ainda se aguarda a confirmação por meio de novos estudos. Genes candidatos têm surgido com o entendimento dos mecanismos de sinalização celular, reforçados pelos estudos recentes de expressão gênica. Diante das dificuldades encontradas, novas estratégias de investigação vêm sendo utilizadas e têm trazido contribuições na fundamentação do papel da genética no TB. Paralelamente a isso, a compreensão dos efeitos à exposição ambiental e sua modulação da expressão de genes e dos processos neuroquímicos envolvidos no comportamento permite ampliar a visão sobre a complexidade multifatorial na causa e evolução dos transtornos mentais.

LASKY-SU, J.A.; FARAONE, S.V.; GLATT, S.J. et al. - Meta-analysis of the Association between two Polymorphisms in the Serotonin Transporter Gene and Affective Disorders. Am J Med Genet 2; 2004 [Epub ahead of print].

Recebido: 17/12/2004 - Aceito: 10/01/2005

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Fatores genéticos e ambientais na manifestação do transtorno bipolar

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O transtorno bipolar (TB) possui alta prevalência na população mundial e causa perdas...

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Imagem mostra oque muda na divisão celular normal para uma divisão celular maligna

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Imagem mostra oque muda na divisão celular normal para uma divisão celular maligna

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Esse estudo busca analisar os padrões de herança que determinam a variação na amplitude de tempo de vida e o desenvolvimento de doenças crônicas degenerativas associadas.

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Artigo sobre os aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas 

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Artigo sobre os aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas 

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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Resumo O envelhecimento é um processo dinâmico, no qual ocorrem modificações do nível molecular…

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Veja o que pode e o que não pode na reprodução assistida

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Artigo explicando sobre oque é reprodução assistida e quando realizar

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Artigo explicando sobre oque é reprodução assistida e quando realizar

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A reprodução assistida é o conjunto de técnicas utilizadas por médicos especializados em fertilidade, que tem como principal objetivo ajudar a gestação em mulheres com dificuldades de engravidar. Essas técnicas, como a inseminação artificial, a fertilização in vitro ou a estimulação ovariana, por exemplo, envolvem manusear óvulos, espermatozoides ou ambos, fora do corpo, permitindo uma gravidez, sem que o casal tenha relações sexuais.

A reprodução assistida, ou reprodução humana assistida, é permitida no Brasil, pelo Conselho Federal de Medicina, para auxiliar nos problemas de fecundação e reprodução humana, facilitando a gravidez, sendo que a idade máxima para a gestação é de 50 anos para mulheres.

Principais técnicas

As principais técnicas de reprodução assistida incluem:

1. Fertilização in vitro

A fertilização in vitro consiste em juntar o óvulo e o espermatozoide em laboratório para formar o embrião, e depois transferir o embrião para o útero da mulher para que seja implantado e resulte em gravidez.

Para fazer a fertilização in vitro, algumas etapas são seguidas como estimular a ovulação na mulher com injeção de medicamentos por 8 a 14 dias. Os óvulos são então coletados, assim como os espermatozoides do homem, que são colocados em contato no mesmo vidro em laboratório, para permitir que os espermatozoides fecundem os óvulos e formem o embrião.

Caso isso não aconteça, pode-se injetar o espermatozoide dentro do óvulo com uma agulha, que é um procedimento chamado injeção intracitoplasmática de esperma.

Após formados, a quantidade de embriões colocados no útero variam de acordo com a idade da mulher, sendo que conforme a resolução do Conselho Federal de Medicina, o limite de embriões inclui:

Mulheres com até 35 anos: até 2 embriões;

Mulheres entre 36 e 39 anos: até 3 embriões;

Mulheres com 40 anos ou mais: até 4 embriões.

A quantidade de embriões nunca será maior do que 4, para evitar gravidez de risco tanto para a mulher como para os embriões.

Quando é indicada: a fertilização in vitro é indicada para casais que não conseguem engravidar espontaneamente em 6 a 12 meses de tentativas sem uso de métodos contraceptivos. Essa técnica é uma das mais utilizadas na reprodução assistida e pode ser realizada em clínicas e hospitais particulares e até mesmo no SUS.
É possível escolher o sexo do bebê?
De acordo com a legislação do Conselho Federal de Medicina é proibido realizar qualquer técnica de reprodução assistida com a finalidade de escolher o sexo do bebê ou qualquer outra característica biológica, sendo considerado antiético.

No entanto, não existe uma proibição absoluta, pois quando há risco de problemas de saúde ou doenças genéticas relacionadas ao sexo do bebê, como síndrome do X frágil em meninas ou hemofilia em meninos, por exemplo, a escolha do sexo é permitida, desde que se tenha histórico de alterações genéticas na família.

Para avaliar o risco de desenvolvimento de doenças relacionadas ao sexo, antes de implantar o embrião, é feito pelo médico um diagnóstico genético pré-implantacional, que analisa os genes do bebê.

2. Injeção intracitoplasmática de esperma

A injeção intracitoplasmática de esperma é um tipo de fertilização in vitro feita em laboratório, em que um espermatozoide é injetado dentro de cada óvulo através de uma agulha, para que ocorra a fecundação e formação do embrião.

Quando é indicada: geralmente, essa técnica é indicada quando existe algum problema grave no espermatozoide, como quantidade insuficiente de espermatozoides no sêmen ou espermatozoides de baixa qualidade, ou quando a outra técnica de fertilização in vitro em que os óvulos e espermatozoides são deixados em contato no laboratório não resulta em fertilização ou houve fertilização insuficiente.

3. Inseminação artificial intrauterina

A inseminação intrauterina é um tipo de inseminação artificial em que o esperma é colocado diretamente dentro do útero da mulher, aumentando as chances de fecundação do óvulo.

Para fazer esse tipo de técnica, o sêmen do homem é coletado e os espermatozoides mais ativos são selecionados por meio de lavagem de uma amostra de sêmen. A inseminação dos espermatozoides é feita no dia previsto para a mulher ovular e, normalmente, são utilizados hormônios para estimular a ovulação. Entenda melhor como é feita a inseminação artificial intrauterina.

A inseminação intrauterina é chamada inseminação artificial homóloga quando é utilizado o sêmen do parceiro e inseminação artificial heteróloga quando é utilizado o sêmen de um doador anônimo.

Quando é indicada: a inseminação artificial intrauterina é indicada pelo médico quando a mulher tem irregularidades na ovulação ou tem cicatrizes no colo do útero dificultando a mobilização dos espermatozoides até o óvulo, ou quando o homem tem baixa contagem de espermatozoides ou espermatozoides com pouca mobilidade, por exemplo.

4. Inseminação artificial intracervical

A inseminação intracervical é outro tipo de inseminação artificial em que os espermatozoides são colocados diretamente no colo do útero, sendo uma técnica de reprodução assistida que mais se assemelha com a relação sexual normal.

Da mesma forma que a inseminação intrauterina, o sêmen é coletado e tratado para depois ser depositado no colo uterino, durante a fase de ovulação da mulher.

Quando é indicada: a inseminação artificial intracervical é indicada quando não existe a possibilidade de penetração vaginal pelo parceiro, por impotência ou algum problema na anatomia da vagina, impedindo a relação sexual.

5. Estimulação ovariana

A estimulação ovariana consiste na indução a ovulação através de injeções ou uso de comprimidos com hormônios que estimulam a produção de óvulos na mulher, aumentando as chances de engravidar.

Quando é indicada: essa técnica é indicada principalmente para mulheres com alterações hormonais e ciclos menstruais irregulares, como nos casos de ovários policísticos. Veja como funciona a indução da ovulação.

6. Transferência intratubária de gametas

A transferência intratubária de gametas é uma técnica de reprodução assistida que consiste em depositar os óvulos e os espermatozoides dentro da trompa de falópio na mulher, também chamada de tuba uterina.

Essa técnica é semelhante a fertilização in vitro, em que são coletados óvulos e espermatozoides que são tratados em laboratório, mas a diferença é que não ocorre a fecundação e a formação do embrião para ser implantado.

Os óvulos e os espermatozoides tratados são depositados diretamente na tuba uterina por laparoscopia, através de um pequeno corte feito no abdômen, ou podem ser inseridos através da vagina, sendo utilizado um ultrassom para guiar o local correto na tuba uterina. Desta forma, aumenta-se as chances de ocorrer a fecundação na trompa de falópio.

Quando é indicada: a transferência intratubária de gametas é indicada nos casos em que a mulher tem função normal das tubas uterinas mas apresenta infertilidade inexplicada.

7. Criopreservação de gametas ou embriões

A criopreservação de gametas ou embriões consiste no congelamento de óvulos ou espermatozoides ou do embrião, em baixas temperaturas, conservados em nitrogênio líquido, para uma futura gravidez.

Quando é indicada: a criopreservação é indicada para conservar espermatozoides ou óvulos com a idade da pessoa no momento da coleta, nos casos de impossibilidade de uma gravidez devido ao tratamento do câncer ou outras doenças que não permitem a gestação de imediato. Além disso, a criopreservação de embriões permite conservar os embriões não utilizados na fertilização in vitro, podendo permanecer congelados pelo período mínimo de 3 anos, podendo ser descartados, conforme a vontade da pessoa ou do casal, após esse tempo.

8. Relação sexual programada

A relação sexual programada, também chamada de coito programado, é a técnica menos complexa de reprodução assistida, que consiste em planejar a relação sexual para o mesmo dia que a mulher irá ovular.

Nessa técnica, o médico faz um acompanhamento através de ultrassons dos ovários ao longo do mês para verificar o dia exato da ovulação, permitindo identificar o dia ideal para tentar engravidar, recomendando que a relação sexual aconteça nesse dia, aumentando as chances de uma gravidez.

Quando é indicada: a relação sexual programada é indicada nos casos leves de infertilidade, para mulheres que tenham distúrbios ovulatórios, ciclos menstruais irregulares e muito longos ou com diagnóstico de síndrome dos ovários policísticos, por exemplo.

9. Doação de óvulos

Nessa técnica, a clínica de reprodução produz um embrião a partir do óvulo de uma doadora desconhecida e do espermatozoide do parceiro da mulher que deseja engravidar.

Esse embrião é, então, colocado no útero da mulher, que precisará tomar hormônios para preparar o corpo para a gravidez. Também deve-se destacar que é possível conhecer as características físicas e de personalidade da mulher doadora do óvulo, como cor da pele e dos olhos, altura e profissão.

Quando é indicada: a doação de óvulos pode ser utilizada quando a mulher não consegue mais produzir óvulos, que acontece normalmente devido à menopausa precoce.

10. Doação de espermatozoides

Na técnica de reprodução assistida por doação de espermatozoides, o embrião é formado a partir do espermatozoide de um doador desconhecido e do óvulo da mulher que deseja engravidar. É importante destacar que é possível escolher as características do homem doador do espermatozoide, como altura, cor da pele e profissão, mas não é possível identificar quem é o doador.

Quando é indicada: a doação de espermatozoides pode ser feita quando o homem não consegue produzir espermatozoides, problema normalmente causado por alterações genéticas.

11. Gestação de substituição

A gestação de substituição, também conhecida como "barriga de aluguel", é quando toda a gestação é feita na barriga de outra mulher.

No Brasil, o termo "barriga de aluguel" não é utilizado por não ser possível por lei "alugar" o útero de uma mulher. As regras para esse tipo de reprodução assistida exigem que não pode haver pagamento pelo processo e que uma mulher, de forma voluntária, pode emprestar o útero para a gestação do filho de outra pessoa.

A mulher que emprestar o útero voluntariamente deve ser parente em até 4º grau do pai ou da mãe da criança, podendo ser:

No caso da pessoa desejar buscar outra mulher que não seja parente para a gestação de substituição, deve-se entrar com um pedido no Conselho Regional de Medicina, que deverá analisar o caso em específico.

Quando é indicada: normalmente, a gestação de substituição é indicada quando a mulher tem doenças de alto risco, como renais ou cardíacas, quando não tem o útero, quando já passou por muitas falhas em outras técnicas para engravidar ou tem malformações no útero.

Reprodução assistida homoafetiva

A reprodução assistida é permitida pelo Conselho Federal de Medicina para relacionamentos homoafetivos e pessoas solteiras desde que seja respeitado o direito à objeção de consciência por parte do médico, ou seja, o médico não é obrigado a realizar reprodução assistida, mas pode realizar, caso deseje e concorde com o procedimento.

No caso de casais homossexuais femininos, a reprodução assistida é chamada de gestação compartilhada, e pode ser feita quando não existe infertilidade e o óvulo utilizado é de uma das mulheres do casal. Além disso, o embrião obtido pela reprodução assistida deve ser implantado em uma das melhores do casal.

Situações que podem dificultar a gravidez

A regra geral é procurar ajuda para engravidar após 6 a 12 meses de tentativas sem sucesso, pois esse é o período em que a maior parte dos casais levam para conseguir engravidar. No entanto, é preciso estar atento a algumas situações que podem dificultar a gravidez, como:

1. Idade da mulher

Após a mulher completar 35 anos, é comum que a qualidade dos óvulos diminua, fazendo com que o casal possa ter maior dificuldade para engravidar. Assim, é recomendado tentar a gravidez natural durante 6 meses e após esse tempo, é aconselhável procurar ajuda médica.

2. Problemas no aparelho reprodutor

Mulheres com problemas no aparelho reprodutor, como útero septado, endometriose, ovário policístico ou obstrução tubária devem procurar o médico logo que decidirem engravidar, pois essas doenças aumentam a dificuldade de gerar filhos, devendo ser tratadas e acompanhadas pelo ginecologista.

A mesma regra vale para homens com diagnóstico de varicocele, que é o aumento das veias nos testículos, principal causa de infertilidade masculina.

3. Ciclo menstrual irregular

O ciclo menstrual irregular é sinal de que a ovulação pode não estar ocorrendo mensalmente. Isso significa que é mais difícil prever o período fértil, o planejamento da relação sexual e as chances de engravidar.

Assim, na presença de ciclo menstrual irregular, deve-se procurar o médico para que ele avalie a causa do problema e inicie o tratamento adequado.

4. Histórico de 3 ou mais abortos

Ter histórico de 3 ou mais abortos é motivo para procurar o médico ao decidir engravidar, pois é preciso avaliar as causas dos abortos e planejar com cuidado a próxima gravidez.

Além do cuidado antes de engravidar, toda a gestação deve ser acompanhada de perto pelo médico, para evitar complicações tanto pra mãe quanto para o bebê.

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Reprodução assistida: o que é, 11 técnicas e quando fazer

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A reprodução assistida é um conjunto de técnicas utilizadas, como fertilização in vitro, inseminação artificial ou estimulação ovariana, nos casos de infertilidade do homem ou da mulher, mas que também pode ser realizada em relacionamento homoafetivos. Conheça todas as técnicas de...

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Tratamento de erros inatos do metabolismo

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Tratamento de erros inatos do metabolismo

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Esse estudo retratou a situação atual do tratamento dos distúrbios do metabolismo intermediário e das doenças relacionadas a duas organelas (lisossomos e peroxissomos).

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ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento de erros inatos do metabolismo

Ida Vanessa SchwartzI; Carolina Fischinger Moura de SouzaII; Roberto GiuglianiIII

I Doutora. Professora adjunta, Departamento de Genética, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS

II Doutora. Serviço de Genética Médica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Porto Alegre, RS

III Doutor. Professor titular, Departamento de Genética, UFRGS, Porto Alegre, RS

RESUMO

OBJETIVO: Esta revisão teve por objetivo abordar a situação atual do tratamento dos distúrbios do metabolismo intermediário (principalmente dos aminoácidos, ciclo da uréia e ácidos orgânicos) e das doenças relacionadas a duas organelas subcelulares (lisossomos e peroxissomos).

FONTES DOS DADOS: Na abordagem do tratamento dos distúrbios do metabolismo intermediário, foi dada prioridade às principais formas de manejo da intoxicação, em virtude da importância para o pediatra do tratamento de quadros agudos e com risco de vida. O artigo apresenta também uma visão geral do tratamento das doenças lisossômicas e peroxissômicas, com ênfase na terapia de reposição enzimática, uma modalidade de tratamento de uso crescente com a qual o pediatra deve se familiarizar.

SÍNTESE DOS DADOS: As principais medidas para manejo da intoxicação presente em muitos erros inatos do metabolismo intermediário foram apresentadas (restrição de aporte de substrato através da dieta ou através de inibição enzimática, remoção do produto tóxico, estímulo da atividade enzimática residual, reposição do produto deficiente). O material elaborado sobre terapia para doenças lisossômicas e peroxissômicas inclui tabelas informativas sobre os tratamentos disponíveis.

CONCLUSÕES: O tratamento dos erros inatos do metabolismo é uma situação complexa e que deve ser abordada por uma equipe multidisciplinar, na qual o pediatra é peça–chave. Este capítulo contém informações práticas relativas ao manejo de alguns erros inatos do metabolismo e proporciona ao pediatra uma visão geral dos desenvolvimentos recentes ocorrido nessa área da medicina.

Palavras–chave: Tratamento, doenças genéticas, erros inatos do metabolismo, manejo dietético, terapia de reposição enzimática.

Apresentação

O tratamento das doenças genéticas é um dos campos da medicina nos quais têm sido registrados avanços significativos nas últimas décadas. O entendimento da fisiopatologia da maioria dessas condições permitiu o estabelecimento de protocolos de manejo metabólico que minimizam ou mesmo evitam as manifestações clínicas de muitos erros inatos de metabolismo (EIM), inicialmente aplicados aos distúrbios do metabolismo intermediário.

Nos últimos anos, progressos espetaculares têm se registrado também nos EIM que envolvem moléculas maiores e organelas subcelulares, como é o caso das doenças lisossômicas. Nessas situações, os avanços da biotecnologia têm permitido não só interferir na síntese dessas moléculas como produzir em laboratório as próprias enzimas deficientes, que são administradas ao paciente. E continuam em desenvolvimento permanente novas estratégias que envolvem, por exemplo, o resgate da atividade enzimática residual com chaperonas, a terapia celular e a terapia gênica, assim como terapias combinadas.

Este artigo focaliza temas que nos parecem ser do maior interesse para o pediatra: o manejo dos EIM intermediário que causam "intoxicação aguda", nas quais o tratamento apropriado e a tempo muitas vezes pode salvar a vida e até evitar seqüelas; e o estado da arte relativo aos mais novos tratamentos para as doenças de depósito, envolvendo terapias inovadoras e, em sua maioria, já disponíveis, mas até agora com acesso limitado em função do seu alto custo, o que tem sido motivo de intensa discussão.

Tratamento dos EIM intermediário

Os importantes progressos no entendimento das bases bioquímicas e moleculares dos EIM intermediário têm proporcionado um arsenal terapêutico cada vez maior para o manejo de muitas dessas condições. Embora para algumas doenças as possibilidades de tratamento sejam ainda restritas, por desconhecimento do defeito básico ou por impossibilidade de intervir no seu curso, esta tem sido a área da genética que mais tem se beneficiado das novas ferramentas biotecnológicas que, ao lado das antigas, mas eficazes dietas especiais e suplementações de co–fatores, permite que muitos EIM sejam hoje condições tratáveis.

Paralelamente, o desenvolvimento de métodos diagnósticos mais sofisticados e sensíveis, muitas vezes incorporados a programas de triagem neonatal, tem permitido diagnósticos mais precoces e mais precisos, muitas vezes antes da manifestação dos sintomas da doença. Isso é particularmente importante lembrar, pois muitas vezes a ocorrência de dano neurológico está relacionada ao tempo e ao período de exposição ao metabólito tóxico. Portanto, a intervenção adequada e imediatamente após o diagnóstico é, em muitos casos, determinante fundamental para definir o prognóstico dessas situações.

Neste artigo, faremos uma revisão da situação atual do tratamento dos EIM, com a idéia de proporcionar ao pediatra uma visão prática e atual sobre a conduta terapêutica nessas situações.

Princípios gerais do tratamento dos EIM que se apresentam com manifestações decorrentes de "intoxicação"

Este grupo inclui os EIM intermediário provocados por uma intoxicação aguda e/ou progressiva decorrente do acúmulo de um substrato tóxico resultante do bloqueio de rotas do metabolismo intermediário. Os principais distúrbios caracterizados neste grupo são as aminoacidopatias (fenilcetonúria, doença da urina do xarope de bordo – MSUD, homocistinúria, tirosinemias, entre outras), as acidemias orgânicas (acidemias metilmalônica, propiônica, isovalérica, entre outras), os defeitos do ciclo da uréia (deficiência de ornitina–transcarbamilase, por exemplo), a intolerância aos açúcares (galactosemia, intolerância hereditária à frutose), as intoxicações por metais (doença de Wilson, hemocromatose, etc.). Todas estas condições apresentam alguma semelhança em relação às manifestações clínicas: não prejudicam o desenvolvimento embriofetal, os pacientes apresentam um intervalo variável livre de sintomas desde o nascimento até que os sinais e sintomas de "intoxicação" se manifestem, quer de forma aguda (vômitos, coma, falência hepática, complicações tromboembólicas) ou crônica (déficit de crescimento e desenvolvimento, alterações visuais, cardiomiopatia, sintomas psiquiátricos). Os sintomas podem ser desencadeados por alterações do estado catabólico (febre, infecções virais ou ingesta alimentar reduzida). É de fundamental importância o reconhecimento precoce deste grupo de patologias, pois, para a maioria delas, há uma possibilidade de tratamento, seja pela suplementação de determinadas vitaminas ou por alterações da dieta alimentar. Na maioria desses casos, o tratamento, se instituído precocemente, pode reverter o quadro clínico e promover um desenvolvimento adequado com seqüelas mínimas ou mesmo ausentes ¹.

O principal objetivo terapêutico dessas condições é restabelecer o equilíbrio metabólico e, para isso, podem ser utilizadas diversas estratégias, isoladas ou em combinação. Descrevemos, a seguir, alguns princípios gerais empregados no tratamento deste grupo de EIM e o manejo específico para algumas doenças metabólicas.

Restrição do acúmulo do substrato através da dieta

Desde a descoberta do tratamento com dieta restrita em fenilalanina para fenilcetonúria na década de 1950, houve um grande avanço em relação ao tratamento de outras doenças do metabolismo dos aminoácidos e ácidos orgânicos. A MSUD, na qual há aumento nos níveis circulantes de leucina, isoleucina e valina, e a homocistinúria, na qual o aumento é de homocisteína e metionina, são exemplos de aminoacidopatias nas quais os níveis dos produtos tóxicos podem ser restritos e controlados com uma dieta específica. Contudo, para outras patologias, como as acidemias orgânicas e alguns defeitos do ciclo da uréia, apesar da restrição de proteínas promoverem uma diminuição do acúmulo de metabólitos tóxicos, os resultados tanto no quadro bioquímico quanto no clínico nem sempre são favoráveis, pois há acúmulo de substratos intermediários que continuam sendo formados, mesmo após a introdução da dieta ². Além disso, deve–se ter em conta que o tratamento deve ser continuado por toda a vida, mesmo após estabilização do quadro. Isso tem promovido o desenvolvimento de novos alimentos destinados para o tratamento prolongado de paciente com doenças metabólicas, cujos custos são elevados e com sabor, apesar dos contínuos aperfeiçoamentos, ainda diferentes dos da dieta usual ³.

A galactosemia clássica causada pela deficiência da enzima galactose–1–fosfato uridiltransferase (GALT) manifesta–se logo no período neonatal, desencadeada pela ingesta de galactose, geralmente do leite materno, levando à icterícia colestática, insuficiência hepática, intolerância alimentar, disfunção tubular renal, sepse e catarata. Os quadros agudo e hepático são rapidamente revertidos com a introdução da dieta isenta em lactose e galactose. Porém, estudos demonstram que as complicações em longo prazo, como o atraso no desenvolvimento psicomotor, dispraxia verbal, anormalidades motoras e hipogonadismo hipogonadotrófico não são evitadas com a restrição dietética, possivelmente em função da produção endógena de galactose, independente da ingesta alimentar restrita ⁴.

Outro exemplo da aplicação da estratégia dietética é o da suplementação de zinco na doença de Wilson, já que este metal permite reduzir a absorção de cobre pelo intestino, competindo pela mesma proteína transportadora ⁵.

A Tabela 1 relaciona alguns EIM que podem se beneficiar da terapia dietética e fornece um indicativo da sua eficácia.

Remoção do acúmulo do substrato por inibição enzimática

Na tirosinemia hereditária ou tipo 1, além do tratamento dietético com restrição de tirosina e fenilalanina, a introdução do 2–(2–nitro–4–trifluorometilbenzoil)–1,3 –cicloexanodiona (NTBC) representou um avanço concreto no tratamento dessa condição. Esta droga reduz a produção de fumarilacetoacetato, maleilacetoacetato e succinilacetona através da inibição da enzima 4–hidroxifenilpiruvato dioxigenase. A diminuição dos níveis desses compostos tóxicos, acumulados em função da deficiência de fumarilacetoacetase ( Figura 1), defeito básico nesse doença, evita as complicações hepáticas, como cirrose e hepatocarcinoma ⁷.

Rápida remoção do substrato tóxico

Nos distúrbios do ciclo da uréia e nas acidemias orgânicas e/ou aminoacidopatias nas quais ocorre o acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), por exemplo, muitas vezes não é possível esperar pela redução dos níveis desses compostos tóxicos a partir da dieta, por isso é necessária a sua remoção forçada para evitar/minimizar os danos neurológicos relacionados. Para promover este efeito, dependendo da gravidade do quadro, utiliza–se a remoção da toxina (diálise, por exemplo) ou medicações que induzem um desvio da rota metabólica ou provocam a sua rápida excreção urinária.

Apesar de a hemodiálise ou hemofiltração contínua serem os métodos mais rápidos e eficazes na remoção de metabólitos tóxicos, principalmente a amônia, esses procedimentos são tecnicamente difíceis em neonatos. Nestes casos, a diálise peritoneal passa ser o método de escolha devido à facilidade em ser realizada em uma unidade de terapia intensiva neonatal, mas sempre se deve levar em consideração o risco de sepse em função do procedimento ⁸.

O uso do benzoato de sódio, fenilacetato ou fenilbutirato de sódio, utilizados nos defeitos do ciclo da uréia, promove aumento da excreção dos compostos nitrogenados, reduzindo, desta forma, o acúmulo da amônia.

Apesar de não haver ensaios clínicos rigorosos demonstrando a eficácia da L–carnitina, esta tem demonstrado sua eficácia no tratamento de algumas acidemias orgânicas e nas doenças que afetam o metabolismo mitocondrial. O uso da L–carnitina tem duas funções principais: a de promover a formação de acilcarnitinas orgânicas que irão restabelecer os níveis de coenzima A, importante para o metabolismo mitocondrial e muito consumida em função do acúmulo de ácidos orgânicos circulantes; e ligar–se aos ácidos orgânicos livres para que possam ser filtrados e excretados de forma eficaz pelo rim ⁹. Nas doenças que afetam o transporte de carnitina, o efeito da sua suplementação é dramático, com a resolução da cardiomiopatia e a prevenção de novos episódios de hipoglicemia hipocetótica ⁶.

Especificamente no tratamento da acidúria isovalérica, o uso de altas doses de glicina conduz à formação de isovalerilglicina, a qual é rapidamente excretada pelo rim, diminuindo, desta forma, os altos níveis de produto tóxico.

Estímulo da atividade enzimática residual

As propriedades catalíticas de algumas enzimas dependem da participação de compostos não protéicos, como vitaminas ou minerais, que agem como co–fatores em muitas rotas metabólicas. Nos pacientes com deficiência de biotinidase, o tratamento com biotina, co–fator fundamental na atividade de quatro carboxilases (acetil–CoA carboxilase, propionil–CoA carboxilase, piruvato carboxilase e 3–metilcrotonil–CoA carboxilase) leva a uma resposta clinica dramática, revertendo o quadro de convulsões, acidose metabólica e manifestações cutâneas. Outro exemplo é o uso da vitamina B12 nos pacientes com acidemia metilmalônica por deficiência da enzima mitocondrial dependente de cobalamina (metilmalonil–CoA mutase), que resulta em uma importante resposta terapêutica com reversão das manifestações clínicas da acidemia orgânica ¹⁰. Sabe–se, também, que aproximadamente 50% dos casos de homocistinúria por deficiência da cistationina β–sintase respondem ao uso de grandes quantidades de piridoxina (vitamina B6), que proporciona aumento da atividade enzimática e diminuição da homocisteína sérica, conseqüentemente reduzindo eventos isquêmicos e danos oftalmológicos relacionados a essa condição ¹¹ ( Tabela 2). O uso a longo prazo das vitaminas (coenzimas) deve ser restrito a pacientes com erros metabólicos sabidamente responsivos a tal tratamento. É importante comentar sobre o uso de um coquetel vitamínico para pacientes agudamente enfermos, geralmente neonatos, com suspeita clínica de um EIM, mas ainda sem o diagnóstico estabelecido ( Tabela 3). Esta medida está indicada para os casos em que o tempo de investigação diagnóstica será demorado, podendo levar a uma piora do paciente ⁶.

Reposição do produto deficiente

Em alguns EIM, a manifestação clinica não está relacionada ao acúmulo do substrato e sim à falta do produto. A reposição deste é exemplificada por alguns defeitos do ciclo da uréia, nos quais a reposição de arginina ou citrulina pode reverter o quadro de intoxicação por amônia ¹²; nas glicogenoses, em que o uso do carboidrato reverte a hipoglicemia, e na deficiência de tetrahidrobiopterina (BH4), em que o uso dos neurotransmissores L–dopa e 5–OH–triptofano melhora o desenvolvimento neuropsicomotor e reduz consideravelmente as crises convulsivas e conseqüente deterioração neurológica. Recentemente, a creatina passou a ser usada na deficiência da enzima guanidina acetoacetato metiltransferase (GAMT), revertendo o quadro de convulsões de difícil controle, distonias, regressão neurológica e atraso no desenvolvimento psicomotor. Nesta patologia, as crises convulsivas são causadas pela diminuição da relação creatina/fosfocreatina no cérebro ¹³.

Guia prático para o manejo de algumas situações específicas

Frente à suspeita clínica de uma criança agudamente enferma com doença metabólica, e na presença dificuldades alimentares, letargia, vômitos, alterações no tônus, cianose, convulsões, irritabilidade, acidose metabólica, hipoglicemia, alcalose respiratória e coma, devemos adotar as seguintes condutas: suporte intensivo, coleta de exames, restrição nutricional, remoção de toxinas, monitoramento bioquímico e instituir terapias adicionais de acordo com o diagnóstico bioquímico estabelecido.

Acidemias orgânicas

O termo acidemias ou acidúrias orgânicas se aplicada a um grupo de distúrbios caracterizados pela excreção de ácidos orgânicos na urina e causados por deficiência enzimática. Varias acidemias orgânicas resultam de uma desordem no catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada. Elas englobam MSUD, acidemia propiônica, acidemia isovalérica, acidemia metilmalônica, glutárica, deficiência da 3–metilcrotonil–CoA carboxilase não–responsiva à biotina, deficiência da 3–hidroxi–3–metilglutaril–CoA (HMG–CoA) liase, entre outras.

Os sintomas clínicos são, na maioria das vezes, inespecíficos e levam a um quadro de encefalopatia.

A primeira linha no diagnóstico nas acidemias orgânicas consiste fundamentalmente na análise de ácidos orgânicos na urina através da cromatografia gasosa associada à espectrometria de massa (GC/MS). Dependendo do distúrbio específico, a medida da concentração de aminoácidos no plasma e o perfil de acilcarnitinas no sangue total podem auxiliar no diagnóstico.

A conduta inicial em um paciente com suspeita de acidemia orgânica consiste em ¹⁴:

Frente à crise de descompensação em um paciente sem diagnóstico:

1) Ventilação assistida;

2) Correção do distúrbio hidroeletrolítico;

3) Retirada da proteína da dieta;

4) Coleta de amostras;

4.1) Plasma: 1–2 mL após centrifugação imediata do sangue colhido com heparina. Congelar à –20 °C;

4.2)Sangue: 4–6 gotas em papel filtro (Guthrie, Whatmenn 3 MM ou similar);

4.3) Urina: 10–20 mL, congelar imediatamente à –20 °C;

4.4) DNA: 3–10 mL de sangue total em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA);

4.5) Liquor: 1 mL e congelar imediatamente à –70 °C;

5) Administração parenteral de soro fisiológico com glicose;

6) Administração oral ou parenteral de alta taxa calórica (glicose 30g/kg/dia, insulina 0,05–0,2 U/kg/h, lipídios 2–4 g/kg/dia, se defeito de oxidação por ácidos graxos for afastado)

7) Uso do coquetel vitamínico (já mencionado no texto);

8) Lenta reintrodução do aporte protéico nos casos em que o diagnóstico pode levar muito tempo. Manter de 0,5–1,0 g/prot/kg/dia.

Frente à crise de descompensação com diagnóstico definido:

1) Manutenção das medidas de suporte;

2) Administração parenteral de grande quantidade de calorias na forma de carboidratos e lipídeos;

3) Reintrodução parenteral ou por sonda nasogástrica de proteínas (0,5–0,7 g/kg/dia);

4) Manter a L–carnitina 100 mg/kg/dia em 4 vezes);

5) Uso de vitaminas específicas conforme a patologia apresentada.

Tratamento em longo prazo:

1) Restrição protéica com ou sem o uso de fórmulas especiais;

2) Suplementação de aminoácidos não pertencentes à rota metabólica, vitaminas, sais minerais e carnitina;

3) Acompanhamento clínico regular do paciente com equipe metabólica especializada e multidisciplinar.

Distúrbios do ciclo da uréia

O ciclo da uréia é um conjunto de seis reações metabólicas que tem por objetivo eliminar o excesso de amônia que se forma da degradação dos aminoácidos e outros compostos nitrogenados ( Figura 2). Consideramos hiperamonemia o valor de amônia plasmática maior que 150 mmol/L durante o período neonatal e maior que 80 mmol/L, posteriormente.

A hiperamonemia representa uma urgência metabólica, sendo que o diagnóstico da patologia em questão deve ser realizado o mais precocemente possível. Os pacientes com distúrbios do ciclo da uréia apresentam dificuldades alimentares, vômitos, letargia, irritabilidade, taquipnéia, crises convulsivas, alterações no comportamento, podendo evoluir para encefalopatia aguda com coma. O coma hiperamonêmico ocorre quando a dosagem sérica de amônia é maior que 300 umol/L, sendo uma emergência médica, devendo–se instaurar um tratamento imediato com a finalidade de prevenir o dano cerebral irreversível.

Tratamento das manifestações agudas das doenças do ciclo da uréia:

1) Estabelecer uma via aérea para ventilação mecânica. A hiperamonemia geralmente está associada à alcalose respiratória;

2) Acesso venoso: administrar líquidos suficientes para manter o equilíbrio hemodinâmico adequado, monitorizando a possibilidade de edema cerebral. O aporte calórico necessário deve ser em forma de solução glicosada (10–15%) para limitar o catabolismo endógeno;

3) Diminuir a absorção intestinal de amônia: a utilização de lactulose por via oral ou na forma de enema, junto com antibióticos (neomicina), reduz a absorção de amônia na luz intestinal;

4) Administração de L–arginina e L– carnitina: se possível, por via intravenosa e na dose de 250–500 e 100 mg/kg/dia, respectivamente, mesmo sem o conhecimento do defeito enzimático;

5) Administração de benzoato sódico ou fenilbutirato sódico: podem ser administrados na dose de 250–500 e 250/mg/kg/dia, respectivamente;

6)Utilização de métodos de diálise: quando as medidas anteriores não forem satisfatórias, utilizam–se os métodos de diálise (hemofiltração, hemodiálise, diálise peritoneal);

7) Reintrodução das proteínas: após a redução das concentrações da amônia plasmática (inferior a 100umol/L), podemos reintroduzir as proteínas (0,5 g/Kg/dia) e avaliar sua aceitação, monitorizando os níveis plasmáticos de amônia.

Tratamento a longo prazo:

1) O aporte protéico tolerado varia para cada paciente. Devem–se evitar elevações da amônia plasmática acima de 50 umol/L. Em resumo, deve–se prevenir o catabolismo protéico excessivo e introduzir um aporte calórico adequado. No entanto, deve–se administrar quantidade suficiente de proteína para permitir o crescimento adequado;

2) Todos os pacientes com déficit enzimático do ciclo da uréia, exceto aqueles que têm déficit de arginase, necessitam de um suplemento de arginina para manter os níveis plasmáticos desse aminoácido essencial entre 50 e 150 umolL;

3) Manter o uso do benzoato de sódio ou do fenilbutirato de sódio. O benzoato de sódio conjuga–se com a glicina, formando hipurato e excretando 1 mol de nitrogênio para cada mol de benzoato administrado. A dose usual é de 200–300 mg/kg/dia, podendo se administrar, em situações agudas, até 500–700 mg/kg/dia. Os principais efeitos secundários são náuseas, vômitos e irritabilidade. O fenilbutirato combina–se com a glutamina, formando fenilacetilglutamina, eliminando 2 mol de nitrogênio para cada mol de fenilbutirato. A dose usual é de 200–600 mg/kg/dia. Os principais efeitos secundários são hipopotassemia e alcalose metabólica.

O prognóstico irá depender da idade do paciente no início do tratamento e da resposta terapêutica.

Aminoacidopatias

As deficiências de enzimas envolvidas no metabolismo dos aminoácidos freqüentemente resultam no acúmulo de substâncias tóxicas, com subseqüente dano ao órgão. O cérebro, o fígado e os rins são os órgãos mais freqüentemente afetados. Sintomas agudos são freqüentemente associados com estados catabólicos que levam à quebra de proteínas endógenas e à liberação de grandes quantidades de aminoácidos; e as características clínicas resultam da toxicidade dos metabólitos acumulados, da concomitante deficiência do produto, da importância da enzima deficiente e da extensão do aporte de proteína ou da liberação de aminoácidos do catabolismo protéico. Algumas doenças, como fenilcetonúria e homocistinúria, causam danos neurológicos crônicos sem descompensação aguda. Contudo, MSUD, tirosinemia e hiperglicinemia não cetótica manifestam sintomas agudos muito semelhantes às acidemias orgânicas. A triagem neonatal, dependendo da metodologia utilizada, pode diagnosticar precocemente este grupo de doenças. As principais características são: coma agudo/ataxia/encefalopatia sem evidência de encefalite, deterioração aguda, prolongada e sem causa ou doença infecciosa não específica com curso prolongado; sintomas neurológicos progressivos sem diagnóstico; doença multissistêmica sem diagnóstico; acidose, cetonúria no neonato, hipoglicemia, pode ou não evolver órgãos como o fígado e rins. As doenças do metabolismo dos aminoácidos podem se apresentar em qualquer idade, mas geralmente não são sintomáticas ao nascimento ou nos primeiros dias de vida. Doenças com apresentação aguda geralmente se expressam em momentos de catabolismo protéico, por exemplo, no período neonatal (transição metabólica, atraso do aporte de alimento), infância tardia (mudança para refeições ricas em proteína com intervalos maiores; infecções comuns com febre, vômito e diminuição do aporte de alimento) ou puberdade (mudanças na taxa de crescimento, fatores psicológicos) ¹⁴.

O princípio do tratamento é variável conforme a patologia apresentada e o seu período de manifestação (aguda ou crônica). Nas doenças com apresentação aguda, o aumento da quebra de proteínas durante um estado catabólico (jejum, infecção, vacinação, cirurgia) pode causar acúmulo de grandes quantidades de metabólitos tóxicos em pequeno espaço de tempo, levando a grave dano ao sistema nervoso cerebral ou morte. Em tais doenças, é imperativo interromper o estado catabólico no estágio inicial da descompensação aguda. O manejo nesta fase é semelhante ao das acidemias orgânicas.

Tratamento a longo prazo:

1) Dieta: restrição protéica mais um suplemento de aminoácido semi–sintético que não contenha aminoácidos cuja quebra esteja bloqueada; suplementação com minerais e microelementos. Cuidado com a deficiência protéica devido ao "excesso de tratamento" – pode causar catabolismo protéico, que pode ser monitorado através da análise quantitativa de aminoácidos plasmáticos;

2) Uso de vitaminas ou co–fatores específicos (se indicado);

3) Monitorar regularmente o crescimento: peso, altura, perímetro cefálico, desenvolvimento psicomotor;

4) Manter o controle laboratorial regular dos pacientes com dieta com restrição protéica (parâmetros metabólicos dependem da doença): hemograma, cálcio, fósforo, magnésio, ferro, testes de função hepática e renal, fosfatase alcalina, proteína total, albumina, pré–albumina, colesterol, triglicerídeos, vitaminas, equilíbrio ácido–base, amônia, lactato e aminoácidos no plasma.

Tratamento das doenças lisossômicas e peroxissomais

Os lisossomos e os peroxissomos são organelas citoplasmáticas delimitadas por membranas próprias e que não contêm DNA ou ribossomos. Estão presentes em todas as células eucarióticas, sendo que os peroxissomos são especialmente abundantes no fígado 15,16. Possuem funções bastante distintas no metabolismo humano. Os lisossomos estão primariamente envolvidos na degradação de macromoléculas, como os glicosaminoglicanos e os esfingolipídios, ao passo que os peroxissomos estão primariamente envolvidos na formação dos plasmalógenos (classe de fosfolipídios mais abundante da mielina) e em reações oxidativas associadas à degradação de ácidos graxos (B ou α–oxidação) 15,16. A oxidação de ácidos graxos que ocorre nos peroxissomos apresenta algumas diferenças em relação à oxidação destas substâncias na mitocôndria: uma das principais é a de que o sistema peroxissomal é mais ativo na oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (como o ácido hexacosanóico) e dos de cadeia ramificada (como o ácido fitânico e o pristânico), os quais são derivados da gordura de animais ruminantes, carne e peixes 15,16.

A maioria das doenças lisossômicas é causada pela presença de mutações patogênicas em genes que codificam enzimas que agem no interior dos lisossomos (hidrolases ácidas), ao passo que a maioria das doenças peroxissomais é causada por mutações em genes que codificam proteínas envolvidas no transporte das substâncias–alvo (substratos das enzimas peroxissomais) até o interior dos peroxissomos, ou que codificam proteínas envolvidas no direcionamento das proteínas peroxissomais até o peroxissomo (as chamadas "peroxinas") ( Tabela 4). Tanto as proteínas peroxissomais quanto as enzimas lisossômicas são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso e possuem marcadores (seqüências sinal) que permitem o direcionamento das mesmas até o peroxissomo (em processo dependente das "peroxinas") ou o lisossomo (a seqüência sinal, neste caso, são resíduos de manose 6–fosfato adquiridos pós–traducionalmente), respectivamente. Algumas enzimas lisossômicas podem ser secretadas e endocitadas por outras células, fenômeno que é a base para uma das estratégias de tratamento deste grupo de doenças: a terapia de reposição enzimática (TRE).

As manifestações clínicas das doenças lisossômicas e das doenças peroxissomais são, portanto, bastante diversas, embora geralmente de caráter crônico e progressivo. Pode ser dito que, no caso das doenças lisossômicas, elas existam em decorrência do substrato que está em quantidade superior ao que é esperado (ou seja, "acumulado" no interior dos lisossomos) ( Figura 3); no caso das doenças peroxissomais, as manifestações clínicas parecem decorrer tanto do excesso do substrato não–degradado (vide adrenoleucodistrofia ligada ao X, Tabela 4) quanto da falta do produto (vide os defeitos de biogênese dos peroxissomos, Tabela 4). As doenças lisossômicas, portanto, associam–se geralmente ao fenótipo morfológico classicamente chamado de "depósito" ou de "acúmulo", produzindo organomegalias e face infiltrada, e ao fenótipo neurológico caracterizado pela presença ou ausência de regressão, ao passo que as doenças peroxissomais podem se associar a dismorfias e malformações (o fenótipo facial da síndrome de Zellweger, por exemplo, é dito como sendo similar ao da síndrome de Down) e costumam provocar regressão neurológica ( Tabela 4).

Estratégias de tratamento

Não é objetivo deste artigo discutir cada uma das evidências que embasam a utilização de terapêuticas específicas para o tratamento das doenças lisossômicas e das doenças peroxissomais. O que deve ficar claro é que ambos os grupos englobam doenças raras, não existindo, algumas vezes, ensaios clínicos randomizados comparando placebo com o medicamento em questão. Por outro lado, quando existem ensaios clínicos, o tamanho amostral costuma ser pequeno, em função da própria raridade individual das condições. Outro ponto a ser salientado é que muitos dos medicamentos utilizados para o tratamento destes grupos de doenças são, em geral, de alto custo, ainda não incluídos nas listas de medicamentos especiais do Ministério da Saúde, e alguns ainda não têm registro no Brasil (o que não impede que venham sendo usados, já que muitas vezes são a única opção de tratamento disponível para a respectiva condição).

O nosso objetivo aqui é o de descrever, sucintamente, as principais estratégias de tratamento existentes, e lembrar que a utilização destes tratamentos inovadores estará, algumas vezes, associada a algum grau de incerteza em relação à sua eficácia e segurança. Não é raro haver uma eventual falta de concordância entre os especialistas, seja em relação à própria indicação ou, até mesmo, em relação à dose do medicamento a ser utilizada. Por isto, é preconizado que os indivíduos com doenças lisossômicas e peroxissomais sejam acompanhados em centros de referência por profissionais especializados no seu manejo. Os interessados na obtenção de maiores detalhes sobre as terapêuticas específicas são convidados a fazer as suas próprias revisões de literatura (um site que apresenta informações atualizadas e de bom nível sobre tratamento de doenças genéticas é o GeneClinics ¹⁸).

Lembramos, também, que existem várias pesquisas clínicas em andamento para doenças lisossômicas e peroxissomais (para consulta, sugerimos o site www.clinicaltrials.gov ²⁰, do National Institutes of Health dos EUA).

Tratamento de doenças peroxissomais e lisossômicas

O tratamento da maioria das doenças peroxissomais é essencialmente paliativo, envolvendo, em alguns casos, manipulação da dieta ( Tabela 4).

As estratégias utilizadas para o tratamento das doenças lisossomais incluem o transplante de células hematopoiéticas; a TRE; a reposição de órgãos danificados (especialmente o rim); o uso de inibidores da síntese de substrato; e a depleção de substrato acumulado (Tabela 5). As chaperonas (moléculas que restauram a conformação nativa das enzimas mutantes, aumentando, desta forma, a sua atividade residual), a terapia celular e a terapia gênica permanecem experimentais até o momento.

A TRE consiste na aplicação intravenosa de forma recombinante da enzima que se encontra deficiente no paciente ( Tabelas 5 e 6). Apresenta como maiores limitações o fato de não interferir, de maneira significativa, na evolução das doenças óssea e neurológica, uma vez que o cérebro e o osso se constituem em órgãos pouco acessíveis a moléculas "grandes", como as enzimas recombinantes. Estudos envolvendo diferentes formas de administração das enzimas, como a aplicação intratecal e a intra–articular, estão sendo realizados no intuito de superar este obstáculo 25,26.

Os inibidores da síntese de substrato são moléculas que inibem enzimas envolvidas na síntese dos substratos que se acumulam nas doenças lisossômicas, diminuindo, desta maneira, o seu acúmulo; somente o miglustate (inibidor da glucosilceramida sintase, enzima responsável pelo primeiro passo da síntese dos glicoesfingolipídios) encontra–se aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), agência americana de regulação de medicamentos, e pela European Medicines Agency (EMEA), agência de regulação de medicamentos da Comunidade Européia, para uso em seres humanos ( Tabela 5). Tanto os inibidores de síntese de substrato quanto as chaperonas (drogas promissoras, mas ainda em desenvolvimento para uso clínico) são moléculas menores que ultrapassam a barreira hematoencefálica e que, potencialmente, teriam efeito sobre o sistema nervoso central.

Conclusões

Poucas áreas avançaram tanto na medicina nos últimos anos quanto a do tratamento dos EIM. Embora para muitas condições as novas terapias ainda não representam a cura, certamente significam um passo importante para melhorar a qualidade de vida dos afetados e dar a muitos deles uma chance de sobrevida enquanto novos tratamentos, mais eficazes e definitivos, estão sendo desenvolvidos.

O tratamento dos EIM é uma situação complexa e que deve ser abordada por uma equipe multidisciplinar, na qual o pediatra é peça–chave, mas que pode se beneficiar da presença de geneticista, neuropediatra, intensivista, patologista clínico e outros profissionais, como nutricionista, enfermeiro e fisioterapeuta, para citar alguns exemplos.

O desenvolvimento de novas medidas de manejo torna mais importante o diagnóstico precoce, impulsionando a expansão de programas de triagem neonatal, o que, por sua vez, proporciona intervenções mais precoces e mais bem sucedidas. E evidencia também que estas doenças tidas como muito raras são, na verdade, pouco conhecidas e pouco diagnosticadas, fato que deve mudar na medida em que medidas de tratamento como as brevemente abordadas neste artigo se tornarem disponíveis.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

Como citar este artigo: Schwartz IV, de Souza CF, Giugliani R. Treatment of inborn errors of metabolism. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S8–19.

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Tratamento de erros inatos do metabolismo

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Aula aberta sobre oncogenética ministrada pela Dra.Clarissa .

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Aula aberta sobre oncogenética ministrada pela Dra.Clarissa .

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LAGeM - Liga Acadêmica de Genética Médica