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Después de la derrota de Rosas en 1852, Justo José de Urquiza lideró la Confederación. Buscando la conciliación, nombró a Vicente López y Planes como gobernador provisional de Buenos Aires. Firmó el Protocolo de Palermo en 1852, delegando a Urquiza asuntos exteriores y generales. El Acuerdo de San Nicolás, en 1852, fortaleció el federalismo y debilitó la supremacía porteña, estableciendo un plan para la organización nacional.

En paralelo, durante el enfrentamiento con Buenos Aires, el Congreso reunido en Santa Fe elaboró la Constitución nacional en 1853, influida por las ideas de Alberdi. Destacaba una transición hacia una "República verdadera" con equilibrio de poderes. Urquiza promulgó la Constitución el 25 de mayo de 1853.

Urquiza fue elegido presidente en noviembre de 1853, asumiendo en mayo de 1854 en Paraná. Enfrentó desafíos económicos, intentando competir con Buenos Aires mediante la habilitación del puerto de Rosario y mejoras en infraestructura.

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Durante la presidencia de Mitre (1862-1868), se fortaleció el Estado central y se consolidaron las autoridades federales. Se destacan logros como la unificación legislativa, la creación del Poder Judicial, y la nacionalización de la enseñanza. Además, se sancionó la Ley de Territorios Nacionales en 1868. En materia electoral, se implementaron leyes para la elección de autoridades federales, aunque persistieron prácticas fraudulentas. La sucesión presidencial en 1868 llevó a la elección de Sarmiento, quien impulsó el Primer Censo Nacional en 1869, proporcionando datos clave para las políticas gubernamentales.

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Durante la presidencia de Sarmiento (1868-1874), se destacó por finalizar la guerra del Paraguay y continuar las políticas liberales iniciadas por Mitre. Hubo un impulso en el equipamiento militar, expansión de la red ferroviaria, promoción de la educación elemental, y fomento de investigaciones científicas. Su proyecto económico buscaba un fuerte mercado interno, pero enfrentó oposición de grandes estancieros ligados al comercio externo. Aunque logró avances, enfrentó desafíos como conflictos con pueblos originarios, crisis económica mundial y sequía, que afectaron la economía regional. La gestión de Sarmiento sentó las bases para desarrollos posteriores en Argentina.

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La presidencia de Avellaneda comenzó en 1874, respaldada por Sarmiento y enfrentando a Mitre, quien, tras perder las elecciones, denunció fraude y lideró un levantamiento militar sofocado. Avellaneda buscó pacificar el país con una Ley de Amnistía y colaboró con Mitre en políticas conjuntas, incluyendo la resolución de la cuestión de la capital. Adolfo Alsina, ministro de Guerra, inició la colonización del sur bonaerense, estableciendo poblaciones y enfrentando a los pueblos originarios.

Avellaneda abordó la educación, agricultura e inmigración, promulgando la Ley de Inmigración y Colonización en 1876. La "cuestión capital" sobre la federalización de Buenos Aires dividió a autonomistas, culminando en conflictivas elecciones de 1880. Roca, partidario de la federalización, triunfó, Tejedor se levantó en armas, pero fue derrotado, y el Congreso aprobó la federalización de Buenos Aires como capital de Argentina el 21 de septiembre.