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Bainha de Mielina - Fonovim Fonoaudiologia Neurológica

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Bainha de Mielina - Fonovim Fonoaudiologia Neurológica

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A bainha de mielina é uma estrutura formada por uma membrana lipídica rica em glicofosfolipídeos e colesterol, que recobre os axônios, atuando principalmente…

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Apesar de se tratar de um Erro Inato do Metabolismo (EIM) comum, a adrenoleucodistrofia possui incidência muito baixa, afetando cerca de uma pessoa a cada 20 mil nascidos vivos [2], o que, portanto, faz com que muitos médicos e profissionais da saúde desconheçam tal doença, dificultando seu diagnóstico e tratamento.

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Gabriela Martins
Tainara Dias
Nicole Barros

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O clássico que aborda a patologia Adrenoleucodistrofia_

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Bainha de Mielina e o filme Óleo de Lorenzo (Biologia) - Pergunta Pro Toid

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A adrenoleucodistrofia (ADL) é uma doença da substância branca (SB) na qual o diagnóstico precoce permite a indicação do transplante de medula óssea (TMO) como opção terapêutica. Em virtude da grande sensibilidade da ressonância magnética (RM) para o diagnóstico das lesões da SB, o radiologista é frequentemente requisitado para opinar sobre a diferenciação entre um caso de sequela por hipóxia e lesões evolutivas, como as leucodistrofias. De modo geral, o clínico distingue estes dois grupos pela anamnese e exame neurológico evolutivo. Porém, nem sempre a apresentação é tão clara, branca ou preta, se apresentando mais frequentemente em diferentes tons de cinza, com história muito confusa de perda de habilidades, distúrbios de comportamento, involução neuropsicomotora questionável e diferentes graus de distúrbios potencialmente atribuíveis a doenças psiquiátricas atuando como confundidores. Nesta situação, a opinião do radiologista sobre um exame de RM de encéfalo é crucial para a condução clínica. Na apresentação típica da ADL ligada ao X, associada com sintomas de insuficiência adrenal, é de diagnóstico relativamente fácil para o radiologista experiente em doenças do sistema nervoso central (SNC), o que aumenta a responsabilidade da sua identificação. Recentemente, os bons resultados obtidos com o tratamento por TMO, quando o diagnóstico é feito precocemente, tornaram ainda mais importante o papel da imagem. Neste sentido, a leitura do excelente artigo publicado neste número da Radiologia Brasileira, utilizando tensor de difusão⁽⁾, realizado pelo grupo do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná, se torna ainda mais interessante.

A ADL é uma doença genética classificada no grupo das doenças peroxissomais, cuja forma mais frequente é de doença recessiva ligada ao cromossomo X. Assim, as mulheres somente são acometidas de maneira incomum e como uma variante, sendo portadoras do gene que acomete fundamentalmente o sexo masculino. Embora existam formas, como a neonatal e a adulta, é a forma clássica ou infantil que é a mais grave e mais frequente. Esta forma foi notabilizada no filme "Óleo de Lorenzo" (Lorenzo's Oil, EUA, 1992), dirigido por George Miller, no qual a doença foi exemplificada de forma primorosa. Neste filme foram muito enfatizados não somente o sofrimento do paciente, mas também a repercussão familiar da percepção de sua deterioração progressiva.

Além disto, é preciso considerar atualmente as possibilidades de acesso à informação pelos meios de comunicação, que permitem à família prever a grande possibilidade de uma deterioração inexorável na ausência de um tratamento efetivo.

A ADL ligada ao X é causada por uma deficiência na metabolização dos ácidos graxos de cadeia muito longa, que se acumulam no principalmente no SNC e nas adrenais. Com o acúmulo destes ácidos graxos no encéfalo, ocorre destruição da mielina e do axônio, com um componente inflamatório perivascular que se expressa na forma de uma quebra de barreira hematoencefálica na margem da área de desmielinização. Os sintomas se iniciam entre quatro e cinco anos de idade, com dificuldades de percepção auditiva e visual, sinais de insuficiência adrenal, perda de memória, dificuldades de fala e de marcha, irritabilidade crescente e dificuldades de relacionamento.

A imagem na RM é variável, porém, na apresentação típica, se inicia no esplênio do corpo caloso e na SB adjacente, na forma de três camadas. No centro ocorre uma área de necrose com hipossinal nas sequências ponderadas em T1 e hipersinal nas sequências ponderadas em T2, margeada por uma área intermediária de desmielinização com inflamação perivascular que é responsável por quebra de barreira e realce marginal pelo gadolínio, em geral bilateral e bosselado, com focos de descontinuidade junto ao córtex adjacente. Por fim, ao redor da área de realce existe outra zona de desmielinização não inflamatória e edema. A desmielinização envolve progressivamente diferentes tratos de mielina, incluindo vias ópticas, motoras e sensitivas, se espraiando para os lobos parietal e occipital anteriormente, tronco cerebral e cerebelo. A lesão visível na RM é progressiva e, em geral, precede os sintomas clínicos relacionados com o trato acometido. Apesar de existirem variantes, que inclui uma forma predominantemente frontal, o mais comum é a apresentação clássica acima descrita. A progressão dos sintomas mostra uma correlação muito clara com a progressão do acometimento de diferentes tratos de mielina, fazendo com que a análise criteriosa da RM seja extremamente útil para graduar a gravidade e a fase do acometimento do SNC. A forma hoje bem estabelecida de graduação da doença foi proposta por Loes em 1994⁽⁾ e hoje é conhecida como "escore de Loes", conforme bem detalhado no artigo de Ono et al.⁽⁾. Com o advento da proposta de indicação de TMO para tratar essas crianças⁽,⁾, o dilema fundamental é estabelecer um limite para a indicação do procedimento, porque, a partir de um certo ponto, sua eficácia deixa de existir. De modo geral, o procedimento é contraindicado quando o escore de Loes é igual ou maior que nove. Do ponto de vista social, é sempre difícil contraindicar o TMO, uma vez que esta é a forma de tratamento mais eficiente, sendo estimada uma sobrevida em torno do dobro daquela em que esta terapêutica não é utilizada, independentemente do uso de outras formas paliativas de tratamento, como o chamado "óleo de Lorenzo".

Apesar de o diagnóstico da ADL e sua graduação serem fundamentalmente qualitativos, com base na identificação dos achados de desmielinização inflamatória na imagem estrutural, a utilização de ferramentas quantitativas, muitas vezes chamadas de técnicas avançadas, inclui a espectroscopia de prótons e a imagem de tensor de difusão (DTI). A utilização da DTI vem assumindo importância crescente em diferentes doenças desmielinizantes, conforme já amplamente conhecido em doenças mais comuns, como a neuromielite óptica⁽⁾ e a esclerose múltipla⁽⁾. O artigo de Ono et al.⁽⁾ é mais uma vez muito útil ao discutir parâmetros ideais para a utilização da DTI, como o número de direções, por exemplo. Assim, consideramos altamente recomendável a leitura cuidadosa deste interessante artigo.

¹

Ono SE, Carvalho Neto A, Gasparetto EL, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: correlation between Loes score and diffusion tensor imaging parameters. Radiol Bras. 2014;47:342-9.

²

Loes DJ, Hite S, Moser H, et al. Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15:1761-6.

³

Loes DJ, Fatemi A, Melhem ER, et al. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 2003;61:369-74.

⁴

Peters C, Charnas LR, Tan Y, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood. 2004;104:881-8.

⁵

Gasparetto EL, Rueda Lopes FC. Advances in neuromyellitis optica. Radiol Bras. 2012;45(6):ix.

⁶

Inglese M. Multiple sclerosis: new insights and trends. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:954-7.

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Adrenoleucodistrofia ligada ao X: diagnóstico e quantificação da progressão

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A adrenoleucodistrofia (ADL) é uma doença da substância branca (SB) na qual o diagnóstico precoce permite a indicação do transplante de medula óssea (TMO) como opção terapêutica. Em virtude da grande sensibilidade da ressonância magnética (RM) para o diagnóstico das lesões da SB, o radiologista é frequentemente requisitado para opinar sobre a diferenciação entre um caso de sequela por hipóxia e lesões evolutivas, como as leucodistrofias.

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Mendelics Indica: Óleo de Lorenzo

Lançado em 1992, o filme 'Óleo de Lorenzo' retrata a jornada de um pai e uma mãe na busca por um tratamento eficaz para a doença do seu filho.

O filme, que é baseado em fatos reais, retrata a dor e angústia de Michaela (Susan Sarandon) e Augusto (Nicki Nolte) ao descobrirem que seu filho Lorenzo (Zack O'Malley Greenburg), de 6 anos, possui uma doença genética grave e progressiva chamada adrenoleucodistrofia (ALD) com um prognóstico de sobrevida de até 2 anos.

Sem aceitar o triste diagnóstico do filho e a falta de um tratamento eficaz, ao mesmo tempo que assistem os sintomas do filho piorarem, os pais decidem lutar para encontrar uma cura para a doença.

Mesmo sendo leigos e sem qualquer formação acadêmica no assunto, Michaela e Augusto passaram a dedicar os seus dias na busca por um tratamento para a adrenoleucodistrofia. Leram livros, buscaram médicos e outros profissionais da área, indústrias farmacêuticas, conversaram com professores de universidades e até organizaram um simpósio internacional que uniu especialistas do mundo inteiro para discutir um possível tratamento para a doença.

No filme, todo o esforço se recompensou ao conseguirem produzir uma formulação contendo uma mistura de ácidos graxos (derivados dos ácidos oleico e erúcico). Introduzindo o óleo na dieta do filho, eles observaram que os sintomas pararam de progredir e conseguiram controlar o acúmulo anormal de ácidos graxos de cadeia muito longa no organismo de Lorenzo. Logo, o óleo, chamado " óleo de Lorenzo", passou a ser usado para tratamento de outros pacientes.

A história real por trás do filme

Tratamento

Apesar de Michaela e Augusto acreditarem que o óleo salvou a vida de Lorenzo, a eficácia do tratamento utilizando o óleo, no entanto, só foi comprovada anos depois e apenas em pacientes tratados precocemente, antes do início dos sintomas neurológicos.

Contudo, a descoberta que esse e outros tratamentos desenvolvidos posteriormente poderiam ser eficazes quando a doença é diagnosticada precocemente motivou a inclusão da ALD em testes de triagem neonatais. A triagem neonatal é realizada em várias etapas, que inclui testes bioquímicos e a confirmação pelo teste genético.

Nos Estados Unidos, desde 2013 o Estado de Nova Iorque possui uma lei de triagem neonatal da doença e, desde 2016, o governo federal americano recomenda a inclusão da doença em testes de triagem neonatal em todo o país. Na Holanda, um grande estudo está sendo conduzido a fim de validar a triagem neonatal da doença.

O tratamento da ALD é realizado com base nos sintomas do paciente, por isso varia em cada caso e inclui acompanhamento médico e uma equipe multidisciplinar. Para pacientes meninos, o transplante de células-tronco hematopoéticas, por exemplo, têm se mostrado eficaz nos casos que estão nos estágios iniciais dos sintomas cerebrais.

Outros estudos clínicos, utilizando terapia gênica e o óleo de Lorenzo estão sendo conduzidos para encontrar um tratamento eficaz e personalizado.

Diagnóstico precoce

Por ter sinais e sintomas muito variáveis com início e gravidade que podem começar desde a infância até a vida adulta, o diagnóstico da ALD pode ocorrer em diferentes fases da vida. Contudo, os estudos clínicos já realizados demonstraram a importância da triagem neonatal e do diagnóstico ser realizado antes do início dos sintomas.

No Brasil, a doença não faz parte do Programa Nacional de Triagem Neonatal, o Teste do Pezinho, mas pode ser triada desde o nascimento no Teste da Bochechinha.

O Teste da Bochechinha foi desenvolvido para dar suporte à Ciência e a Medicina para que outros Lorenzo's possam receber diagnóstico e tratamento precoce e garantir uma vida melhor e mais saudável.

Ações como o filme são muitos importantes para divulgar a doença para um maior número de pessoas. O contrato para que a história de Lorenzo e sua família se tornasse um filme permitiu a criação da fundação Myelin Project , que atua, até hoje, em prol ao estudo de doenças desmielinizantes, como a adrenoleucodistrofia.

A adrenoleucodistrofia (ALD)

A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença genética rara que faz parte do conjunto de doenças chamadas leucodistrofias, causadas por uma deficiência na bainha de mielina, membrana protetora e isolante que envolve os neurônios e permite a condução dos sinais nervosos.

Existem diferentes formas de ALD, que são classificadas confirme a idade de início e gravidade dos sintomas. Os sinais e sintomas são variáveis podendo iniciar na primeira infância ou só na vida adulta. A progressão da doença também pode variar.

A ALD possui três apresentações mais comun s:

ALD cerebral: Início na infância. Sintomas neurológicos, semelhantes ao transtorno de déficit de atenção ou hiperatividade, perda progressiva da cognição, do comportamento, da visão, da audição e das funções motoras, entre outros.

Doença de Addison: Início na infância, mas também pode se manifestar mais tardiamente. Insuficiência adrenal, que apresenta sintomas como: fadiga crônica, fraqueza muscular, perda de apetite, perda de peso, dor abdominal, vômitos, entre outros.

Mielopatia: Início na vida adulta (em torno dos 20 anos). Os sintomas são progressivos e afetam os nervos da medula espinhal e incluem rigidez progressiva, fraqueza das pernas, distúrbios do esfíncter, sexuais e calvície.

Qual a causa da adrenoleucodistrofia?

A ALD é causada por alterações (, responsável por mutações) no gene produzir a proteína ALD (ALDP), que atua no transporte de moléculas de gordura (ácidos graxos de cadeia muito longa) até as estruturas celulares chamadas de peroxissomos. Esse transporte é fundamental para que os ácidos graxos de cadeia muito longa sejam metabolizados. ABCD1

Quando a proteína ALD não funciona adequadamente, esse transporte não ocorre e, consequentemente, os ácidos graxos de cadeia muito longa não são metabolizados, se acumulando em vários tecidos do organismo.

O tecido endócrino, incluindo as glândulas supra-renais e os testículos, o cérebro e a medula espinhal e os nervos periféricos são os tecidos mais afetados. Contudo, os mecanismos biológicos pelos quais o acúmulo anormal de ácidos graxos de cadeia muito longa afeta os tecidos e provoca os sintomas, ainda não está bem esclarecido.

Como a adrenoleucodistrofia é herdada?

A ALD é uma doença genética com padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. Para desenvolvê-la é preciso herdar uma cópia do gene alterado (Figura 1), no caso de homens, e duas cópias, no caso das mulheres.

Na maioria dos casos, a alteração é transmitida de um dos pais para o filho. Entretanto, em alguns poucos casos (cerca de 5%) o bebê não herda a alteração genética dos pais, mas sim ocorre uma "mutação nova" ou " de novo" do .

Os genes estão em pares, sendo uma cópia herdada do pai e outra da mãe. Contudo, os cromossomos sexuais são diferentes. Os homens têm apenas um cromossomo X, herdado da mãe e um cromossomo Y, herdado do pai. Já as mulheres herdam dois cromossomos X, um do pai e outro da mãe.

Como o gene está localizado no cromossomo X, mulheres que possuem uma cópia do gene alterada quase sempre apresentam sintomas mais leves da doença ou nem apresentam sintomas, sendo chamadas de , a outra cópia do gene será funcional. portadoras. Como as mulheres possuem duas cópias do cromossomo X, mesmo que recebam um cromossomo X com a alteração no gene

Mulheres portadoras podem transmitir a cópia alterada para um filho homem, que terá adrenoleucodistrofia, e para filhas mulheres, que também serão portadoras.

Homens que herdam a alteração no gene terão ALD porque não possuem um outro cromossomo X com uma cópia do gene que funcione. Homens com ALD sempre irão transmitir a cópia alterada para as filhas mulheres e nunca irão transmitir para os filhos homens.

Por esse motivo, a ALD é mais comum em homens que, em geral, desenvolvem sintomas mais sérios do que as mulheres.

Como é feito o diagnóstico da doença?

O diagnóstico da adrenoleucodistrofia pode ser realizado pela dosagem dos níveis de ácidos graxos de cadeia muito longa no sangue. Porém, a dosagem plasmática pode apresentar resultados inconclusivos e só é precisa para o diagnóstico em homens. Cerca de 20% das mulheres com ALD podem apresentar resultado "falso negativo" com níveis normais dos ácidos graxos.

Para confirmar o diagnóstico de ALD é preciso detectar a alteração no gene no DNA por meio do exame genético. Esse é o teste mais preciso para identificar a doença, tanto em bebês assintomáticos quanto em pacientes de qualquer idade que tenham algum sintoma da doença.

Além disso, o exame genético auxilia o aconselhamento genético da família, planejamento de futuros filhos dos pais e da criança.

Diagnóstico genético e a Mendelics

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de ALD recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita.

Para o diagnóstico de adrenoleucodistrofia a Mendelics oferece vários exames que analisam o gene , incluindo o Painel de Doenças Tratáveis.

É importante ressaltar que exames de diagnóstico só podem ser realizando mediante solicitação e acompanhamento médico. Converse com o seu médico.

A ALD também é uma das mais 340 doenças do Teste da Bochechinha, o mais completo teste de triagem neonatal realizado no Brasil. Bebês com alto risco de desenvolver ALD, identificados no Teste da Bochechinha, podem iniciar precocemente o acompanhamento médico e tratamento da doença.

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

1. https://www.imdb.com/title/tt0104756/

2. https://rarediseases.org/rare-diseases/adrenoleukodystrophy/

3. https://www.theguardian.com/science/2008/jun/04/medicalresearch.genetics

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3503704/

5. https://www.myelinproject.co.uk/

6. Matsukawa T, Yamamoto T, Honda A, Toya T, Ishiura H, Mitsui J, Tanaka M, Hao A, Shinohara A, Ogura M, Kataoka K, Seo S, Kumano K, Hosoi M, Narukawa K, Yasunaga M, Maki H, Ichikawa M, Nannya Y, Imai Y, Takahashi T, Takahashi Y, Nagasako Y, Yasaka K, Mano KK, Matsukawa MK, Miyagawa T, Hamada M, Sakuishi K, Hayashi T, Iwata A, Terao Y, Shimizu J, Goto J, Mori H, Kunimatsu A, Aoki S, Hayashi S, Nakamura F, Arai S, Momma K, Ogata K, Yoshida T, Abe O, Inazawa J, Toda T, Kurokawa M, Tsuji S. Clinical efficacy of haematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy. Brain Commun. 2020 Jan 14;2(1):fcz048. doi: 10.1093/braincomms/fcz048. PMID: 32954314; PMCID: PMC7425345.

7. Engelen M, Kemp S, Poll-The BT. X-linked adrenoleukodystrophy: pathogenesis and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014 Oct;14(10):486. doi: 10.1007/s11910-014-0486-0. PMID: 25115486.

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Adrenoleucodistrofia e o filme Óleo de Lorenzo | Blog Mendelics

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Conheça o filme 'Óleo de Lorenzo' e sua história por trás, e entenda a doença de Lorenzo, a adrenoleucodistrofia.

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• ALD cerebral: sintomas neurológicos, semelhantes ao transtorno de déficit de atenção ou hiperatividade, perda progressiva das funções motoras, audição, visão, cognição, comportamento e entre outros. É manifestada no início da infância.
• Doença de Addison: também tem seu início na infância porém pode ocorrer de se manifestar tardiamente. Tem como consequência insuficiência  adrenal que tem como sintomas: fadiga crônica, perda de apetite, perda de peso, vômitos, fraqueza muscular, dor abdominal e entre outros.
• Mielopatia: início em torno dos 20 anos de idade, com sintomas progressivos, afeta os nervos da medula espinhal e inclui rigidez progressiva, fraqueza das pernas, distúrbios do esfíncter, sexuais e calvície.

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Para desenvolve-la é preciso herdar uma cópia do gene ABCD1 alterado no caso de homens, e duas cópias, no caso de mulheres.
Homens que herdam a alteração no gene ABCD1 terão ALD porque não possuem um outro cromossomo X com uma cópia do gene que funcione. Homens com ALD sempre irão transmitir a cópia alterada para as filhas mulheres e nunca irão transmitir para os filhos homens.

Por esse motivo, a ALD é mais comum em homens que, em geral, desenvolvem sintomas mais sérios do que as mulheres.

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SPDM - Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina

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Ouça

Descobertas médico-científicas não podem ser tratadas como algo simples. Muitas delas foram resultado de muito trabalho e estudo; a história está repleta de descobertas feitas por acidente, mas outras tantas lidaram com questões éticas.

Em artigo publicado no site da SPDM, o psiquiatra Claudio Jerônimo tenta separar o argumento muito utilizado pela defesa da legalização da maconha - a de que ela pode ser usada em tratamento de doenças - ao fato de que "a maconha é uma erva, não é medicamento. Fumar maconha não é terapia. Concluir que na erva existem componentes químicos com possibilidades terapêuticas também não é o mesmo que dizer que maconha é benéfica".

Essa é uma questão que está na pauta de políticas públicas de muitos países e as decisões devem se pautar todas em evidências científicas, sempre lidando com as questões éticas de maneira apropriada.

Inspirados por esse prisma, selecionamos para a Dica de Cultura desta semana o filme Óleo de Lozenzo, que fez muito sucesso em 1992, quando foi lançado. Baseado em uma história real, o filme mostra a angústia da família Odone, quando o filho Lorenzo, de apenas seis anos é diagnosticado com adrenoleucodistrofia (ALD), uma doença degenerativa extremamente rara e incurável, em que ocorre o desgaste da mielina (presente no neurônio), provocado pelo acúmulo de gorduras saturadas. A sobrevida é de dois anos e o sofrimento do menino é visível.

Os pais Michaela (Susan Sarandon) e Augusto (Nicki Nolte) não aceitam o fato de que, em pouco tempo, e com tanto sofrimento, vão perder seu filho e partem numa busca obsessiva por um milagre. Assim, vão estudar e pesquisar por conta própria, na esperança de descobrir algo que pudesse deter o avanço da doença, de caráter hereditário, transmitida geneticamente pela mãe.

Enquanto o pequeno Lorenzo é estudado pelos médicos, seus pais descobrem mais sobre a doença e com base nessas descobertas, desenvolvem por sua conta e risco um óleo (extrato de ácidos de azeites de oliva e de colza), que "enganava" a lógica da doença. Esse óleo não era a cura, mas tornava mais lenta a evolução da doença.

O uso do óleo não fez Lorenzo voltar ao seu estado normal, mas impediu a evolução da doença e, através de tratamentos, a criança conseguiu uma grande melhoria na sua qualidade de vida.

Óleo de Lorenzo ( Lorenzo's Oil, 1992), dirigido por George Miller, com Susan Sarandon, Nick Nolte, Zack o'Malley Greenburg, Aaron Jackson, Peter Ustinov, Kathleen Wilhoite, Gerry Bamman, Margo Martindale, James Rebhorn, Ann Hearn e Maduka Steady.

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Óleo de Lorenzo mostra que quando precisamos de um milagre, a fé, o amor e a ciência podem nos ajudar

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Descobertas médico-científicas não podem ser tratadas como algo simples. Muitas delas foram resultado de muito trabalho e estudo; a história está repleta de descobertas feitas por acidente, mas outras tantas lidaram com questões éticas. Em artigo publicado no site da SPDM, o psiquiatra Claudio Jerônimo tenta separar o argumento muito utilizado pela defesa da legalização da...