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La prima descrizione di un caso di un uomo con cariotipo 47, XXY, pubblicata nel 1959, fu ad opera di Patricia Jacobs e di John Strong del Western General Hospital di Edimburgo, in Scozia. Questo cariotipo è stato trovato in un maschio di 24 anni che presentava i tipici segni della sindrome di Klinefelter

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Negli ultimi anni sono state proposte linee-guida riguardanti l'assistenza medica di bambini con varie sindromi. In questo ambito Battaglia et al. (1995) hanno elaborato le seguenti linee-guida per i bambini con sindrome di Wolf-Hirschhorn:

1) valutazione cardiologica; consulenza oculistica; screening audiologico; valutazione dello sviluppo allo scopo di realizzare un intervento precoce; ecografia renale; studio della deglutizione (in caso di difficolta di alimentazione); EEG (se crisi epilettiche).

2) valutazione dello sviluppo durante l'infanzia/inserimento scolastico appropriato; follow-up EEG (se crisi epilettiche).

Per molti genitori la partecipazione a gruppi di supporto rappresenta una strategia importante nell'assistenza di un bambino con disabilita.

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Inés Barreiros. Síndrome de Wolf Hirschhorn.

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El día a día de Inés. Extraído del documental "Una visión de la discapacidad" de Condenados al Bordillo

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La sindrome è causata dalla delezione parziale del cromosoma 4 (locus 4p16.3). Circa l'87% dei casi è dovuto ad una delezione  del cromosoma; circa il 13% dei casi invece è ereditato da genitori in cui sono presenti traslocazioni cromosomiche bilanciate. In quest'ultimo caso la trasmissione materna è frequente circa il doppio di quella paterna, nel caso di riarrangiamenti de novo questi sono invece quattro volte più probabili sul cromosoma di derivazione paterna. I sintomi e i fenotipi che ne derivano non dipendono dalla dimensione del frammento cromosomico deleto. Questa regione è spesso determinabile attraverso analisi genetiche e attraverso la tecnica di ibridazione fluorescente in situ (FISH).

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Tutti i pazienti, eccetto il piu piccolo (6 mesi di eta), presentavano un grave ritardo sia di sviluppo che mentale, con assenza del linguaggio, che, nei bambini piu grandi, era limitato a balbettii e suoni gutturali, solo talvolta modulati in modo comunicativo. La comprensione risultava limitata a ordini semplici o impartiti in un contesto specifico. In alcuni sembrava presente l'intenzione di comunicare; al contrario, altri non sorridevano alla vista della madre, non la osservavano durante l'allattamento, non seguivano con lo sguardo e spesso reagivano con il pianto sia alla vista che all'ascolto della voce di una persona.
Il follow-up dei pazienti, durato 16 anni, ha evidenziato un miglioramento dei disturbi
affettivi, cosi come delle capacita motorie.
Nel complesso, si e registrata un'evoluzione dal punto di vista affettivo, con miglioramento delle capacita di adattamento a nuove situazioni. Si e anche osservato un miglioramento della capacita di comunicazione e di comprensione verbale, con ampliamento del repertorio gestuale e riduzione di atteggiamenti di 'ritiro' e ansia

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Tutti i pazienti presentavano bassa statura e incremento ponderale rallentato (inferiore al terzo centile), nonostante un adeguato introito calorico e proteico.
In 5 pazienti furono riscontrate malformazioni cardiache congenite (dotto arterioso pervio con difetto del setto ventricolare o insufficienza aortica, difetto atriale isolato e stenosi polmonare). Estrofia vescicale e uropatia ostruttiva furono osservate solo in un paziente, mentre infezioni croniche del tratto urinario dovute a reflusso vescicoureterale furono riportate in un altro paziente. 4 pazienti presentavano deficit uditivi attribuibili a otiti medie frequenti, mentre in un paziente, all'eta di 15 mesi, fu diagnosticata sordita neurosensoriale bilaterale.
La presenza di alterazioni scheletriche fu riscontrata nel 66,6% dei pazienti. Fra queste clinodattilia, piede equinovaro, scoliosi, cifosi, malformazioni degli alluci, pollice simile alle altre dita, dita sottili con accavallamento bilaterale del secondo dito sul terzo. In 4 pazienti fu riscontrata anche crescita anomala dei denti.
Nella maggior parte dei pazienti furono osservate alterazioni cutanee, caratterizzate da cute marmorata, cute secca o emangioma.

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La sindrome di Wolf-Hirschhorn rappresenta una nota aberrazione cromosomica descritta per la prima volta da Cooper e Hirschhorn nel 1961. Essi hanno esaminato in tre diversi centri 15 pazienti con la sindrome. Tutti avevano una facies caratteristica con microcefalia, una certa asimmetria del cranio, l'aspetto del naso 'ad elmetto greco', ipertelorismo, sopracciglia molto arcuate, bocca con angoli rivolti verso il basso, orecchie di forma semplificata o angolate posteriormente, fossette preauricolari, labioschisi bilaterale, palatoschisi, filtro corto, micrognazia

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Le più comuni anomalie includono ritardo mentale, microcefalia, ipotonia e labbro leporino. Particolari caratteristiche del volto includono strabismo, labbro inferiore più piccolo, mento piccolo, asimmetria del cranio. Anomalie occasionali includono difetti cardiaci, ipospadia, scoliosi, denti uniti, perdita di udito, anomalie dei reni.

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La sindrome di Klinefelter è una condizione caratterizzata dalla presenza di un cromosoma sessuale X in più nei soggetti di sesso maschile (47,XXY). Questa condizione prende il nome dal medico statunitense Harry Klinefelter, del Massachusetts General Hospital di Boston, che nel 1942 pubblicò i risultati delle sue ricerche su nove uomini che manifestavano testicoli ipotrofici (è una condizione in cui i testicoli diminuiscono), aumento del volume delle mammelle e diminuzione/mancanza di peli sulla superficie corporea. L’assetto cromosomico dei soggetti aventi tali caratteristiche fisiche fu identificato negli anni Cinquanta; negli anni Settanta, l’istituto statunitense National Institute of Child Health and Human Development avviò uno screening su larga scala per determinare il tipo di cromosomi sessuali presenti in 40.000 neonati, e la frequenza della condizione XXY.

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I maschi-XXY sono spesso più alti dei loro genitori; tendono all’obesità; sono privi o carenti di barba e di peli; possono presentare mammelle più o meno sviluppate (fenomeno detto ginecomastia), e sviluppare una corporatura con proporzioni di tipo femminile (ad esempio, con fianchi più arrotondati e spalle più strette dei maschi XY). Molti di essi, inoltre, sono colpiti da difficoltà nello sviluppo del linguaggio; iniziano a parlare più tardi rispetto agli altri bambini e in seguito possono incontrare problemi nella lettura e nella scrittura. Raggiunta la pubertà, i maschi XXY sviluppano un pene di dimensioni normali; i testicoli rimangono però di dimensioni ridotte (ipogonadismo). Inoltre, questi individui sono sterili.

La condizione XXY può essere diagnosticata attraverso test di diagnosi prenatale, quali l’amniocentesi e l’ esame dei villi coriali. Può altrimenti passare inosservata fino all’età scolare, in cui i bambini XXY possono manifestare difficoltà di linguaggio e di scrittura, presentano un comportamento piuttosto timido e statura elevata; tali caratteri, comunque, non sono sufficienti a una diagnosi. Nell’adolescenza, può comparire l’ingrossamento mammario, ma solo nel 10% dei casi è tale da creare imbarazzo al ragazzo e da fare pensare alla condizione di Klinefelter. La maggior parte dei pazienti Klinefelter vengono diagnosticati in età fertile, quando, dopo aver tentato il concepimento ed essersi rivolti ad un centro di Andrologia, ricevono una diagnosi di infertilità causata da azoospermia. In seguito a tale riscontro e all'effettuazione del cariotipo da sangue periferico, vengono classificati come maschio-XXY.

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Le cause che portano allo sviluppo di un maschio-XXY non sono ancora del tutto conosciute. Sembra che vi possa essere una relazione con l’età in cui la madre affronta la gravidanza, ma non vi sono dati che indichino con precisione la correlazione tra età della madre e incidenza di XXY. Qualunque sia la causa, il meccanismo che conduce alla formazione di un embrione XXY è un’errore al momento della meiosi e della formazione dei gameti nei genitori; tale errore è costituito dalla mancata separazione dei cromosomi omologhi, da cui possono derivare cellule uovo con un corredo cromosomico normalmente aploide ma con due cromosomi sessuali (XX), oppure spermatozoi con corredo cromosomico aploide ma due cromosomi sessuali (X e Y). Al momento della fecondazione, la fusione di uno spermatozoo XY con un uovo normale X, oppure di uno spermatozoo normale Y con un uovo XX produce l’individuo XXY

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L’ingrossamento delle mammelle dei maschi-XXY, se è particolarmente accentuato, può trovare una risoluzione chirurgica; iniezioni regolari di testosterone e altri ormoni androgeni, praticate dall’inizio della pubertà, possono favorire la crescita dei peli e lo sviluppo di una struttura corporea di tipo maschile. Le difficoltà di linguaggio possono migliorare con l’ausilio di specialisti, tanto più quanto più precocemente inizia il trattamento. L’infertilità dei maschi-XXY, invece, in genere non può essere trattata; sono noti comunque alcuni rari casi di maschi-XXY capaci di procreare con tecniche di fecondazione assistita. Non sono note nascite di bambini 47,XXY da padri Klinefelter.

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Attualmente, sembra che l’incidenza di XXY sia relativamente alta (circa uno su 1000 neonati maschi); in realtà, solo una bassa percentuale di questi individui sviluppano una vera e propria sindrome, cioè un insieme di disturbi correlati al loro particolare assetto cromosomico. Per questo motivo, molti autori hanno preferito abbandonare la vecchia denominazione di sindrome di Klinefelter, e indicano i soggetti in questione semplicemente come “maschi-XXY”.

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La sindrome, diffusa equamente in tutte le etnie, è il più comune disordine genetico legato agli eterosomi, con prevalenza di 1-2 su 1000 maschi nella popolazione generale. Il 3,1% dei maschi infertili ne sono affettie, inoltre, la sindrome è la causa principale di  ipogonadismo maschile Secondo una metanalisi la prevalenza della sindrome di Klinefelter è aumentata negli ultimi decenni; questo dato non sembra però essere correlato con l'aumento dell'età media della madre al concepimento, in quanto non è stato osservato alcun aumento nella prevalenza delle altre trisomie dei cromosomi sessuali (XXX e XXY).

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Una delezione è un tipo di aberrazione cromosomica o mutazione cromosomica, che consiste nell'assenza di un tratto di un cromosoma, con conseguente perdita di materiale genetico e non è reversibile.Una delezione può essere causata da molteplici agenti: alcuni tipi di radiazioni (come i raggi X) che possono destabilizzare un cromosoma fino a provocarne la rottura, o sostanze chimiche, retrovirus ed elementi trasponibili. Anche un errore nel crossing over può causare una delezione.Le delezioni possono essere individuate effettuando un'analisi del cariotipo e confrontando i cromosomi omologhi: le delezioni appaiono come tratti in cui i cromosomi sono appaiati in modo ineguale, con un cromosoma più corto dell'altro.

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Una duplicazione è un tipo di anomalia citogenetica, o mutazione cromosomica, causata dal raddoppiamento di un tratto di un cromosoma: si verifica quando un frammento di un cromosoma si lega all'omologo causando una doppia presenza di geni per lo stesso locus. Una duplicazione può essere il risultato di un crossing over diseguale o errato.

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Nella biologia molecolare l'inversione è di solito una mutazione cromosomica, ovvero comprendente un lungo tratto di DNA. Tale mutazione consiste nella rottura del filamento di DNA in due punti; il frammento così ottenuto viene reincorporato, grazie alla riparazione ad opera di specifici enzimi (come le DNA ligasi), nel cromosoma, ma viene invertito di orientamento.

Pericentriche, quando nel tratto invertito è compreso il centromero, ovvero i due punti di rottura si trovano rispettivamente sul braccio p e q. Questo tipo di inversione è più facilmente visibile e diagnosticabile dacché l'indice centromerico (la distanza del centromero dalle estremità del cromosoma) è variato. Un esempio può essere: inv(9)(p11q12)

Paracentriche, mostrano punti di rottura sul medesimo braccio (o p, o q) e dunque non comprendono il centromero. Un'analisi delle bande può dare una diagnosi sicura di inversione. Un esempio può essere: inv(1)(q24q41)

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In genetica, si definisce traslocazione un tipo di aberrazione cromosomica derivata da un errato scambio di parti di cromosomi non omologhi durante il riarrangiamento cromosomico. Si distinguono due tipi principali di traslocazioni: intracromosomica, cioè all'interno di uno stesso cromosoma, o intercromosomica, cioè tra due cromosomi diversi. Nelle traslocazioni intercromosomiche distinguiamo le traslocazioni non reciproche, cioè spostamento di un segmento di un cromosoma a un altro, o reciproche, cioè avviene uno spostamento reciproco di parti tra due cromosomi, uno dà un pezzo all'altro; un particolare tipo di traslocazione intercromosomica è la traslocazione robertsoniana. Inoltre le traslocazioni possono essere bilanciate (ovvero, lo scambio non comporta la perdita o l'aggiunta di materiale genetico) o non bilanciate (ovvero, lo scambio provoca la perdita o l'aggiunta di informazioni genetiche).

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La sindrome di Wolf-Hirschhorn, anche conosciuta come delezione 4p o sindrome 4p fu descritta per la prima volta nel 1961 da Ulrich Wolf e Kurt Hirschhorn e collaboratori. È un disturbo genetico determinato dalla parziale delezione cromosomica del braccio corto del cromosoma 4. Tale sindrome è una condizione rara, con incidenza stimabile intorno a un caso ogni 50 000 nati vivi.

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-Antonio Tonziello
-Antonella Tallone
-Jacopo Pellino
-Sabrina C. Sabatino