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FARMACOTECNIA III TF-513

Catedrática: Dra. Dayanna Michelle Alvarado

Tema: Comprimidos vaginales

Grupo: N°7

Sección: 11:00
| Integrantes  | N° Cuenta  | N° Lista
| Yeimy waleska Larios  | 20151003020 |  30
| Eileen Lariza Maldonado  | 20152000 |  32
| Adán Billy Girón  | 20151001697 |  28
| Katherine Mariel Baca  | 20151000345 |  25

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introducción: visión general de los comprimidos vaginales

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introducción: visión general de los comprimidos vaginales

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FLUJOVAGINAL.COM | Todo sobre los fluidos vaginales

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Vision general sobre las tabletas y supositorios para las infecciones por hongos

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Los comprimidos vaginales están diseñados para insertarse en la vagina, de forma que al disolverse, vayan liberando el principio activo. Los excipientes que se incluyen en este tipo de formulación pueden ser similares a los usados para la vía oral y también pueden contener polímeros mucoadhesivos que permitan una prolongación de la liberación del fármaco que contienen.

La vagina, constituida por tres capas (mucosa, muscular y adventicia) tiene una estructura poco compacta que permite el paso de microrganismo a través de ella. Surgen así los microbicidas vaginales para evitar la transmisión de dichos agentes por esta vía.

Los microbicidas son aquellas sustancias que al aplicarse convenientemente en la vagina, en una forma farmacéutica determinada, disminuyen la transmisión o la adquisición de infecciones de transmisión sexual, ente ellas el VIH. Existen diferentes tipos de formulaciones vaginales entre ellas se encuentran geles, films, anillos vaginales y comprimidos vaginales. Todos ellos se aplican localmente en la vagina, pudiendo ser directamente o bien mediante algún tipo de aplicador que lo administre adecuadamente. Para considerarse estables y seguras deben adaptarse a las condiciones fisiológicas de la vagina y deben tener capacidad de mucoadhesión para poder obtener una liberación prolongada del principio activo.

El primero creado con fines preventivos fue un comprimido de liberación sostenida con tenofovir, que presentaba buenas características de friabilidad y dureza, y que tras varios cambios, permitió una liberación más duradera del antirretroviral.

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Los comprimidos vaginales son preparados farmacéuticos sólidos unidosis obtenidos por compresión, precedidos ordinariamente de granulación. Su forma es variada y ésta orientada a facilitar su aplicación: ovoide, elíptica, esférica, almendrada o de barritas biconvexa más o menos aplanada. Carecen de ángulos y aristas cortantes para evitar lesiones irritativas en la mucosa vaginal, que se traducirán en un aumento de flujo con el consiguiente arrastre del fármaco hacia el exterior.

En general, se ajustan a las definiciones de los comprimidos no recubiertos o peliculares.

Peso: Entre 0,5-3 g.

Administración: al acostarse.

Son de pequeño tamaño, lisos, con un diámetro aproximado de 5-8 mm. Los comprimidos mucoadhesivos se ablandan adhiriéndose suavemente a la mucosa y manteniendo su posición hasta la completa disolución y/o liberación del fármaco.

Los comprimidos administrados por vía vaginal se emplean como sistemas de liberación sostenida ya que, en su mayoría, contienen excipientes mucoadhesivos, generalmente polímeros.

Los comprimidos vaginales presentan características generales de los comprimidos no recubiertos. En su formulación intervienen, básicamente los excipientes empleados en los comprimidos convencionales. La selección de los más adecuados, aso como la proporción en que deben de intervenir en cada caso, deberá ajustarse para que la cesión del principio  se adapte a la acción que se persigue.

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Excipientes formulación similar a comprimidos vaginales: 

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Excipientes formulación similar a comprimidos vaginales: 

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Diluyentes: Principalmente  lactosa, que se transforma en acido láctico por acción del bacilo de Doderlein, y provee un microambiente poco propicio para el desarrollo  de microorganismos patógenos, se trata probablemente del único compuesto hidrocarbonado que no favorece la extensión de micosis vaginales.
Aglutinante: Son los coadyuvantes más importantes cuando, como generalmente ocurre los comprimidos se adaptan a una cesión controlada del principio activo o a una acción prolongada (gelatina, alcohol polivinilicopolivinulpirrolidona, C.M.C, alginatos).

Lubrificantes: se seleccionan también entre compuestos solubes.se ha preconizado el uso del acido bórico, provisto además de cierta acción antiséptica, pero que si se adiciona elevada proporción, presenta riesgo de toxicidad por absorción sistémica. Se ha recomendado también los PEG sólidos (2000 y 6000). Menos recomendables, aunque a veces farmacotecnicamente necesarios son el monoestearato de glicerilo y el estearato de magnesio, ambos insolubles. No debe utilizarse como lubrificantes el talco, ya que además de actuar como irritante puede dar lugar a largo plazo, a granulomas, que requieren intervención quirúrgica para evitar que degeneren en procesos locales malignos.
Es conveniente además, utilizar reguladores de pH, que se incorporan generalmente al liquido de granulación (acido láctico, mezclas reguladoras).

En ocasiones se incluye un tensoactivo con el fin de que el principio activo pueda alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales.

El más utilizado es el lauril sulfato de sodio y acido tartárico, cítrico o bórico.

En general, los comprimidos administrados por vía vaginal se emplean como sistemas de liberación sostenida ya que, en su mayoría, contienen excipientes mucoadhesivos, generalmente polímeros.

Estos excipientes proporcionan importantes ventajas a los comprimidos vaginales como: mejor absorción y biodisponibilidad debido a una mayor superficie de contacto con la capa mucosa, se pueden adaptar a cualquier tipo de superficie mucosa, permiten el uso de fármacos empleados para una acción local, liberación durante un período prolongado, reduce frecuencia de administración y mejoran la adherencia al tratamiento por parte del paciente, proporcionan cantidad de dosificación exacta, mejor estabilidad del fármaco, permiten  prescindir de agentes antimicrobianos para la conservación del fármaco, fácil manejo y almacenamiento y costes más bajos gracias a su producción a gran escala. Su administración es mucho más fácil que las formas semisólidas, ya que no se precisa del empleo de aplicadores.

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Existen dos tipos de comprimidos de aplicación vaginal: comprimidos de rápida disolución, diseñados para extenderse a lo largo de la superficie vaginal y comprimidos con sistema  de liberación sostenida cuyo objetivo es prolongar el tiempo de liberación del fármaco.

Los comprimidos de rápida disolución.

Están diseñados para permitir el paso del estado sólido a una dispersión o gel en un corto período de tiempo. Además de diluyentes, aglutinantes, lubricantes y excipientes habituales, se añade por lo general un superdesintegrante.

Comprimidos de liberación modificada o sostenida.

En los cuales la retención del fármaco en la mucosa vaginal puede mejorarse gracias al empleo de polímeros mucoadhesivos. Hay que tener en cuenta la baja cantidad de fluido acuoso disponible,  por esta razón se deben llevar a cabo estrategias dirigidas a asegurar la disolución adecuada de fármacos poco solubles. Numerosos estudios asocian una mejora en la solubilidad del fármaco mediante el empleo de polímeros como ciclodextrinas, hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina o sulfobutiléter-β-ciclodextrina. Para mejorar la retención vaginal del fármaco se emplean polímeros mucoadhesivos como HPMC y carbopol 934P (C934P).

Los comprimidos administrados por vía vaginal se emplean como sistemas de liberación sostenida ya que, en su mayoría, contienen excipientes mucoadhesivos, generalmente polímeros.

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Métodos de caracterización de los sistemas mucoadhesivos vaginales

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Métodos de caracterización de los sistemas mucoadhesivos vaginales

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Hinchamiento de las formulaciones

En el caso de comprimidos a base de polímeros, es de vital importancia el hinchamiento de los mismos en medio acuoso, ya que es un buen indicador para predecir las capacidades mucoadhesivas y cohesivas del polímero ensayado. Por otra parte, tanto la estabilidad del polímero como la liberación del fármaco introducido en la formulación están directamente relacionados con dicho hinchamiento.

Así, Hintzen et al proponen un mecanismo basado en gravimetría para determinar este hinchamiento. Para ello, se toman las formulaciones sólidas y se fijan a una aguja tras haber sido pesadas de forma precisa. Posteriormente, cada una de las formulaciones a ensayar se sumerge en una solución tampón de pH similar al vaginal y a una temperatura constante de 37ºC.

A continuación, y a tiempos preestablecidos, se extraen las formulaciones y se retira el exceso de agua haciendo uso de un papel de filtro. Finalmente se pesan las formulaciones y se devuelven a la solución. Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo. Formulaciones de administración vaginal para la prevención del herpes genital 15 El proceso se repite a tiempos preestablecidos hasta obtener un porcentaje de hinchamiento constante o bien hasta que se haya disuelto o erosionado completamente la matriz. Para su determinación en cada formulación, se empleó la siguiente ecuación:

𝐻𝑖𝑛𝑐ℎ𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 [%] = (𝑃𝑡 − 𝑃0)/ 𝑃𝑡 𝑥100

Dónde:

· Pt es el peso del comprimido en cada uno de los tiempos establecidos de medida

· P0 es el peso inicial del comprimido

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ADHESIÓN: capacidad de ciertas macromoléculas, sintéticas o biológicas, de adherirse a los tejidos del organismo. Todo material puede adherirse a un tejido biológico sobre todo a las mucosas gracias a la naturaleza viscosa de la capa que la recubre. El mayor componente de las secreciones mucosas es la mucina.

MUCINA: glicoproteínas altamente glicosiladas que están constituidas por subunidades de 500 kDa unidas por puentes disulfuro, dando lugar a estructuras que atrapan gran cantidad de agua proporcionando una capa viscoelástica protectora sobre la superficie de la mucosa.
Pues bien, teniendo en cuenta que la mayoría de vías de administración de fármacos están revestidas de una capa de mucus, surgió la idea de adaptar el fenómeno de adhesión a la fijación de una forma farmacéutica a una zona específica del cuerpo, desde dónde se liberará el fármaco.

MECANISMO DE MUCOADHESIÓN: adhesión entre el polímero y la mucosa, se establece mediante mecanismos termodinámicos y cinéticos debidos a la interacción y el entrecruzamiento de cadenas del polímero y glicoproteínas de la capa mucosa. Dependiendo de los grupos funcionales de ambos componentes se van a establecer diversas interacciones físicas o químicas.

La flexibilidad, la forma estructural y el peso molecular de las cadenas son parámetros relevantes al momento de la interpenetración de estas y la formación del entramado, por esto se considera que las moléculas deben ser flexibles, lineales o con pocas ramificaciones y no pueden ser demasiado largas porque van a limitar la difusión.

La concentración del mucoadhesivo es importante para el desarrollo de una unión fuerte entre el polímero y la capa mucosa, debido a que a altas concentraciones de adhesivo se forman redes tridimensionales muy entrelazadas que no dejan suficientes grupos disponibles para ejercer interacción con las moléculas del mucus, y a concentraciones bajas aunque las cadenas se interpenetran, no hay gran cantidad de moléculas por unidad de volumen para generar una interacción fuerte.

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Etapa de Contacto:

Humectación, hidratación y difusión.
Etapa de Consolidación:

Consiste en el fortalecimiento de la unión polímero-mucina gracias a la interpenetración  de cadenas de polímeros en la capa mucosa.
Etapa de Interacción:

Enlaces de Hidrógeno, fuerzas de Van de Waals, Interacciones  electrostáticas.

POLÍMEROS MUCOADHESIVOS

NATURALES:

• Quitosano

• Pectinas

• Carragenatos

• Ácido hialurónico y derivados

• Almidón

• Alginato sódico

• Gelatina

SEMISINTETICOS

• Derivados de celulosa

• Polisacáridos tiolados

SINTETICOS

• Poliacrilatos

• Polietilenglicol

Existen dos clases de sistemas:

· Monolíticos: para polímeros con buen poder bioadhesivo y buena capacidad de liberación controlada.

·Multicomponente: cuando el principio activo se tiene que dirigir hacia la mucosa o cavidad circundante. Se utilizan con varios propósitos: cuando el principio activo tiene actividad local y las altas concentraciones dañan la 8 mucosa; o cuando se tiene que absorber a través de la mucosa para conseguir actividad sistémica.

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De acuerdo a estas características las sustancias que presentan mejores características para el proceso de mucoadhesión son aquellas que:

o   Presentan alto número de grupos funcionales, por ejemplo grupos hidroxilo o grupos carboxilato ionizados.

o   El peso molecular no debe ser muy alto para no dificultar la hidratación o el enredo de las cadenas poliméricas de mucina, pero tampoco demasiado bajo pues se puede producir una mala cohesión.

o   La flexibilidad es una característica a tener en cuenta pues ayuda a mejorar la interpenetración con el mucus.

o   Los grupos ionizables permiten una mejor mucoadhesión ya que son capaces

o   de interaccionar con los restos aniónicos de las mucinas del moco vaginal.

o   Las propiedades mucoadhesivas permiten un mejor contacto de la formulación con

o   La superficie vaginal y prolongar el tiempo de acción.

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Estos excipientes proporcionan importantes ventajas y desventajas a los comprimidos vaginales:

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Estos excipientes proporcionan importantes ventajas y desventajas a los comprimidos vaginales:

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Ventajas:
↑ absorción y BDP
Adaptable a cualquier tipo de superficie mucosa
Acción sistémica y local
Liberación prolongada
↓ Frecuencia de administración
Fácil administración
↑ adherencia al tratamiento.

Desventajas:

Se pueden ocasionar infecciones cruzadas
Las reacciones alérgicas son mas difícil de detectar
El efecto puede no ser el esperado por una mala colocación
No se administra cuando la paciente esta menstruando.

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o   Se utilizan los métodos convencionales.

GRANULACIÓN HÚMEDA

Es el proceso más tradicional y el más usado por la industria farmacéutica para la fabricación de comprimidos debido a que es probable que la granulación obtenida satisfaga todos los requisitos físicos para la compresión.
Es el método más convencional para transformar polvos en gránulos confiriendo propiedades de flujo y cohesividad a los materiales con el fin de compactarlos.

Mediante este método se forman los gránulos por enlace de los polvos con un adhesivo (solución aglutinante).

Este método involucra las siguientes operaciones (pasos tecnológicos):

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VENTAJAS

Una gran variedad de fármacos pueden ser incorporados por esta vía. ´ Permite la adición de algunos componentes líquidos.

Uniformidad de contenido aceptable.

Aumento en la fluidez y cohesividad de las partículas.

Obtención de gránulos de tamaño y forma uniforme.

Se puede favorecer la disolución de un tamaño hidrófobo.

DESVENTAJAS

Un gran número de etapas en el proceso.

Costo elevado por el empleo de muchos componentes, mucho espacio, personal, energía y equipo.

No puede emplearse con fármacos sensibles al calor y a la humedad.

Granulación Seca o Doble Compresión:

Se usa cuando:

· Los componentes de las tabletas son sensibles a la humedad.

· No soportan temperaturas altas durante el secado.

· Cuando los constituyentes de las tabletas poseen suficientes propiedades cohesivas intrínseca que impida que fluya.

·  Cuando el fármaco comprime mal.  Presentan una dosis muy elevada para compresión directa

Este método involucra las siguientes operaciones (pasos tecnológicos):

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VENTAJAS

No se requiere de soluciones aglutinantes.
Pocas etapas, personal, equipo y espacio.

Menores costos debido al menor empleo de excipientes, de horas hombre y equipo.

Los fármacos no son expuestos a la presencia de solventes y al secador posterior.

Ayuda a mejorar la desintegración.

DESVENTAJAS

El usar una presión de granulación demasiado alta puede prolongar el tiempo desintegración de los gránulos.

Se pueden formar escamas de gránulos en la superficie de la tableta final, estas escamas son de lenta disolución. ´ El proceso tiene a obtener tabletas con mayor posibilidad de laminación, alta friabilidad y baja dureza.

Compresión Directa:
Es el proceso por el cual los comprimidos se obtienen al comprimir directamente, sin tratamiento previo, mezclas del fármaco y excipientes.

Los materiales deben reunir ciertas características:
·P.A. se coloca en cantidades iguales o inferiores a 25%

·Estructura cristalina

· Fluidez elevada

· Compresibilidad elevada

· Capacidad lubricante

· Capacidad desintegrante

· Disolución.

Este método involucra las siguientes operaciones (pasos tecnológicos):

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VENTAJAS

Elimina etapas de fabricación reduciendo costos, tiempo, equipo y personal.
Se suprime el calor y la humedad aumentando estabilidad física y química del fármaco.
Desintegración y disolución adecuada.
Tamaño de partícula uniforme.

DESVENTAJAS
Materiales costosos y disponibilidad comercial reducida.
Fármacos de dosis pequeñas presentan problemas con la uniformidad de contenido.
Las características reológicas del fármaco son críticas.
Por diferencia de densidades puede haber segregación.

El método mas utilizado es la granulación humedad:
se utilizan generalmente dosis altas
Además, utilizar reguladores de pH, que se incorporan generalmente al líquido de granulación (ácido láctico, mezclas reguladoras).

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Controles de los comprimidos vaginales:

o   Caracteres organolépticos

o   Uniformidad de peso

o   Uniformidad de contenido

o   Disgregación
Test de mucoadhesion

Caracteres organolepticos

o   Aspecto homogéneo

o   Superficie: lisa, brillante, uniforme, sin roturas

Uniformidad de peso : Mismos requisitos que en comprimidos o cápsulas convencionales (en función del peso), 20 comprimidos.

Uniformidad de contenido: Si el contenido en p.a. es menor de 2 mg deben cumplir el:
Ensayo A : comprimidos vaginales
Ensayo B : óvulos

Test de Disgregración

En agua a 37 ⁰C
Comprimidos vaginales < 30 min en aparato especial, según la farmacopea europea (disgregador).

Test de mucoadhesion:

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Ventajas generales de los comprimidos (más utilizados que los óvulos): 

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Ventajas generales de los comprimidos (más utilizados que los óvulos): 

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o   Menor arrastre al exterior.

o   Mayor duración efecto.

o   Administración cómoda e higiénica

Aplicación correcta de comprimidos vaginales:

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FORMAS DE APLICACION FARMACOLOGIA POR VIA VAGINAL

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Los comprimidos mucoadhesivos son formas farmacéuticas más empleadas en la administración vaginal, ya que no se hace uso  de aplicadores para su administración siendo más fácil su empleo para las pacientes.

Existen diferentes tipos de comprimidos en la industria farmacéutica, los comprimidos de aplicación vaginal son relativamente nuevos en el mercado; pero se han obtenido resultados positivos para el tratamiento de algunas infecciones, debido a su formulaciones precisa para la zona vaginal.

Articulo científico:

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Rodríguez I.C, Cerezo A, Salem I.I. Sistemas de administración bioadhesivos. ArsPharmaceutica 2000; 41: 1: 115-128

Caramella C.M, Rossi S, Ferrari F, Bonferoni M.C, Sandri G. Sistemas mucoadhesivos y termogelificantes para la administración de fármacos por vía vaginal. Adv. DrugDelivery Rev. 2015; 92: 39-52

Lourdes M (2016).Formas Farmacéuticas sólidas. REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2. ª .Edición Consultado el 20 marzo 2019, pág. 617. Recuperado de: http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Lecturageneralidades-3_15034.pdf

Cobos Blanca (Junio 2016). COMPRIMIDOS MUCOADHESIVOS VAGINALES. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Consultado el 20 marzo 2019. Recuperado de:http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Poster/BLANCA%20COBOS%20BRAVO.pdf