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Per l’organizzazione dell’affresco Perugino ha impiegato non solo la prospettiva ma anche i rapporti numerici. Risulta evidente,
infatti, come il tempio abbia larghezza pari alla somma di quella degli archi trionfali. Inoltre l’artista ha collocato i personaggi secondo due fasce orizzontali: una con le figure in primo piano e una con lo sfondo architettonico, popolato da alcune figurette molto più piccole.

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Il capolavoro dell’artista resta la Consegna delle Chiavi a San Pietro, un grande affresco che Perugino, non ancora quarantenne, realizza tra il 1481-1482 e che appartiene alla decorazione del registro mediano della Cappella Sistina. Il dipinto di Perugino, aiutato da Luca Signorelli (1445/1450-1523), al quale si devono tre degli apostoli del gruppo si sinistra, è quello più carico di significato, perché sottolinea la trasmissione del potere spirituale da Cristo a San Pietro e da questi ai papi suoi successori. Inoltre si ricollega al dipinto sull'altro lato della cappella, che rappresenta la Punizione dei ribelli da parte di Mosè di Botticelli. Ciò chiarifica ulteriormente il messaggio voluto da Sisto IV: da un lato si mostra il fondamento del potere dei successori di Pietro, dall'altro si palesa la punizione che spetta a chiunque osi contraddirlo.

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La pavimentazione a scacchiera della piazza contribuisce a individuare il tracciato prospettico con il punto di fuga nel portale del tempio, sull’asse di simmetria del dipinto, mentre la linea dell’orizzonte coincide con il margine superiore dei muretti che segnano il confine tra l’ordinato spazio edificato e il retrostante paesaggio che si perde in lontananza. La gravitazione su una sola gamba, tipica dei dipinti dell’artista, è verificabile anche nell’affresco della Sistina e contribuisce a definire la dolcezza delle figure, le quali sono prive di quella tensione che, invece, caratterizza la pittura dei contemporanei di Perugino.

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L’episodio si svolge in una piazza antistante un grande tempio a pianta centrale, simbolo dell’universalità del potere papale stesso che viene inoltre riutilizzato nello Sposalizio della Vergine a Caen, con la variante della porta centrale che lascia vedere il paesaggio. Il tempio è affiancato da due archi di trionfo gemelli, citazioni dell’Arco di Costantino. Il primo reca la scritta “IMENSV[M] SALOMO[N] TEMPLVM TV HOC QVARTE SACRASTI”, mentre il secondo reca la scritta “SIXTE OPIBVS DISPAR RELIGIONE PRIOR”, scritte che elogiano Papa Sisto IV per aver edificato la cappella, emulando e superando Salomone, ideatore e costruttore del famoso tempio di Gerusalemme.
Il Cristo, visto di tre quarti, porge a San Pietro, inginocchiato davanti a lui, le chiavi del Paradiso: la chiave d’oro, tenuta contemporaneamente da Gesù e da San Pietro, allude al potere spirituale, mentre quella di bronzo allude al potere temporale. Ai lati dei due personaggi principali stanno gli apostoli (Giuda, ancora con l’aureola e ripreso di spalle, è all’estrema sinistra della composizione) e nel gruppo di destra ci sono ritratti di contemporanei, tra cui un presunto autoritratto di Perugino nell'uomo vestito di nero che guarda verso lo spettatore.
In secondo piano, sono rappresentate delle figure che rappresentano altri due episodi evangelici: il tributo della moneta e la lapidazione di Gesù Cristo. Infine, il cielo quasi bianco in basso e azzurro in alto è una caratteristica ricorrente in Perugino, come lo è il paesaggio con dolci colline, punteggiate da esili alberelli, che sfumano in lontananza verso l'orizzonte, dando quel senso di distanza infinita grazie alla puntuale resa atmosferica data dalla prospettiva aerea.

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Pietro di Cristoforo Vannucci, noto come il Perugino, Il divin pittore o come Pietro Perugino nacque a Castel della Pieve (ora Città della Pieve) presso Perugia nel 1446. Iniziò la propria attività proprio a Perugia, forse nella bottega di Bartolomeo Caporali, ma fu solo a Firenze, dove forse si recò fin dagli anni 1467-1468, che l’artista, stando sotto la guida e l’ammaestramento di Andrea Verrocchio, ebbe gli insegnamenti decisivi che condizionarono le sue opere. Divenuto, dunque, un pittore indipendente, già a capo di una florida bottega a Firenze sin dai primi anni Settanta, Perugino ne aprì un’altra a Perugia così da poter meglio affrontare le numerose commesse che gli provenivano da tutta Italia. I suoi dipinti godettero di molta fortuna fino a quando la sua fama fu oscurata da altri artisti quali Raffaello e Michelangelo, perciò si ritirò nella sua Umbria dove operò fino alla sua morte, avvenuta a Fontignano nel 1523.