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A farmacologia dos fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer envolve medicamentos que visam melhorar os sintomas cognitivos e retardar o avanço da doença, que é caracterizada por uma degeneração progressiva das células cerebrais. Existem duas principais classes de fármacos usados para tratar o Alzheimer: inibidores da colinesterase e antagonistas dos receptores NMDA.

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Inibidores da colinesterase (enzima que quebra acetilcolina)

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Inibidores da colinesterase (enzima que quebra acetilcolina)

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Inibidores da colinesterase são um grupo de medicamentos que podem ser usados para tratar a demência de Alzheimer e outras demências hipocolinérgicas. Eles também podem ser encontrados em inseticidas.

Inibidores da colinesterase para demência: Donepezil, Galantamina, Rivastigmina.

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Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos de acordo com os tipos de neurônios nos quais estão envolvidos mecanismo. Os fármacos colinérgicos atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou pela epinefrina.

SISTEMA NERVOSO

O sistema nervoso é dividido em duas partes anatômicas

Sistema nervoso central: cérebro e a medula espinhal

Sistema nervoso periférico: neurônios localizados fora do cérebro e da medula espinhal,

se subdividido nas divisões eferente e aferente. Os neurônios eferentes transportam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal para os tecidos periféricos, e os neurônios aferentes trazem as informações da periferia para o SNC. Os neurônios aferentes proveem impulsos sensoriais para modular a função da divisão eferente por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa.

A porção eferente do sistema nervoso periférico é dividida em duas subdivisões funcionais principais: o sistema somático e o sistema autônomo. Os neurônios eferentes somáticos estão envolvidos no controle voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléticos, essencial para a locomoção. O SNA, por sua vez, regula as exigências diárias das funções corporais vitais sem a participação consciente do cérebro.

Anatomia do sistema nervoso autônomo

Neurônios eferentes: O SNA transporta impulsos nervosos do SNC para os órgãos efetores por meio de dois tipos de neurônios eferentes: os pré-ganglionares e os pós-ganglionares.

Neurônios aferentes: Os neurônios aferentes do SNA são importantes na regulação reflexa desse sistema e na sinalização ao SNC para influenciar a resposta dos ramos eferentes do sistema.

Neurônios simpáticos: O SNA eferente é dividido nos sistemas nervosos simpático, parassimpático e entérico. Anatomicamente, os neurônios simpáticos e parassimpáticos se originam no SNC e emergem de duas regiões diferentes da medula espinal. Os neurônios pré-ganglionares do sistema simpático se originam das regiões torácica e lombar da medula espinal (T1 a L2) e fazem sinapse em duas cadeias de gânglios que correm próximas e paralelas em cada lado da medula espinal. Os neurônios pré-ganglionares são curtos em comparação com os pós-ganglionares. Os axônios dos neurônios pós-ganglionares se estendem desses gânglios até os tecidos que eles inervam e regulam.

Neurônios parassimpáticos: As fibras pré-ganglionares parassimpáticas emergem dos nervos craniais III (oculomotor), VII (facial), IX (glossofaríngeo) e X (vago), bem como da região sacral da medula espinal (S2 a S4), e fazem sinapse nos gânglios próximos dos órgãos efetores.

Neurônios entéricos: O sistema nervoso entérico é a terceira divisão do SNA. Ele compreende uma coleção de fibras nervosas que inervam o trato gastrintestinal (TGI), o pâncreas e a vesícula biliar, constituindo-se no "cérebro do intestino".

NEURÔNIO COLINÉRGICO

A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática usam ACh como neurotransmissor. A divisão pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh. Além disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e desempenham função importante no sistema nervoso central (SNC).

A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequenciais:

1) Síntese de Ach: A colina é transportada do líquido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema carregador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser inibido por hemicolínio.

2) Armazenamento da ACh em vesículas: A ACh é empacotada em vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não só ACh, mas também trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano.

3) Liberação da ACh: Quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio intracelular.

4) Ligação da ACh ao receptor: A Ach liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga a receptores pós- -sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana do neurônio que liberou a Ach ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos.

5) Degradação da ACh: O sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), formando colina e acetato na fenda sináptica

6) Reciclagem de colina e acetato: A colina pode ser recaptada por um sistema de captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a molécula de volta para o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é armazenada até a liberação por um potencial de ação subsequente.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G, e são conhecidos cinco subtipos moleculares M1 - M5. Os subtipos com numeração ímpar acoplam-se à proteína Gq para ativar a via de fosfatos de Inositol enquanto os receptores de número par abrem os canais de potássio e causam hiperpolarização membrana e atuam através das proteínas Gi para inibir a adenilato ciclase e, assim, reduzir a AMPc intracelular.

Receptores nicotínicos além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm baixa afinidade pela muscarina. O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um canal iônico disparado pelo ligante. Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios autônomos e na junção neuromuscular nos músculos esqueléticos.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA

Agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático.

Acetilcolina: é um composto amônio quaternário que não consegue penetrar membranas, não tem importância terapêutica, devido à sua multiplicidade de ações (que provoca efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações incluem os itens descritos a seguir: Diminuição da frequência e do débito cardíaco; Diminuição da pressão arterial; Outras ações: No trato gastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a secreção salivar e estimula as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais também são aumentadas. No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus do músculo detrusor, causando micção.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS (REVERSÍVEIS)

Especificamente hidrolisa a ACh a acetato e colina e, dessa forma, termina com sua ação. Localiza-se no terminal nervoso, onde está ligada à membrana pré e pós-sináptica. Os inibidores da AChE (fármacos anticolinesterásicos, ou inibidores da colinesterase) promovem ações colinérgicas indiretamente, prevenindo a degradação da ACh.

1. Edrofônio: protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele se liga de modo reversível ao centro ativo da AChE, impedindo a hidrólise da ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta 10-20 minutos, devido à eliminação renal rápida. É usado no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de receptores disponíveis para interação com a ACh. A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da força muscular, pode ser usado para avaliar o tratamento inibidor da colinesterase, para diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares.

2. Piridostigmina e ambenônio: são outros inibidores da colinesterase usados no tratamento crônico da miastenia grave. Suas durações de ação são intermediárias 3-6 horas e 4-8 horas, respectivamente mas mais longas do que a da neostigmina. Os efeitos adversos desses fármacos são similares aos da neostigmina.

3. Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina: Pacientes com a doença de Alzheimer têm deficiência de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao desenvolvimento de anticolinesterásicos como possíveis remédios para a perda da função cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível, mas foi substituída por outros devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepezila, rivastigmina e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal (GI)

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS (IRREVERSÍVEIS)

Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada.

TOXICOLOGIA DOS FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase são com na agricultura como inseticidas o que tem gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas substâncias. A toxicidade dessas substâncias se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos, dependendo da substância, o efeito pode ser periférico ou afetar todo o organismo.

Autor(a): Camila Luciano Gomes

Instagram: @cami_luciano
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.

Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.

Referências:

Whalen, Karen. Finkel, Richard. Panaveli, Thomas A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto

Alegre: Artmed, 2016.

Rang H. P., et al. Rang & Dale: farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Bruntos, Laurence L. Chabner, Bruce A. Knollmann, Bjorn C. As bases farmacológicas da

terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.FÁRMACOS DO SISTEMA COLINÉRGICO: http://farmacologiafacil.com/farmacos-do-sistema-colinergico/

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Colinomiméticos e anticolinesterásicos | Colunistas. Acesse e tire suas dúvidas com oSanarmed!

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Antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato, um aminoácido que age como agonista do neurotransmissor glutamato)

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Antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato, um aminoácido que age como agonista do neurotransmissor glutamato)

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Antagonistas do receptor NMDA são medicamentos que inibem a ação do receptor N-Metil-D-aspartato (NMDAR). São utilizados como anestésicos, analgésicos, neuroprotetores, e para tratar tosse e abstinência de sedantes.

Memantina:

Prescrita para pacientes leves a moderados de demência de Alzheimer, a memantina inibe a excitotoxicidade neuronal e previne a morte neuronal

Cetamina:

Demonstrou potencial como antidepressivo de ação rápida, mas seu uso é limitado por efeitos colaterais

GM-1020:

Desenvolvido para abordar as limitações da cetamina como tratamento para depressão

Neramexano:

Derivado de memantina, que foi descoberto como antagonista do receptor NMDA

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Além dos tratamentos citados, outras terapias estão sendo investigadas para a Doença de Alzheimer:

Moduladores da beta-amiloide: O acúmulo de placas de beta-amiloide no cérebro é uma característica importante da doença. Fármacos que visam reduzir a formação dessas placas, como os anticorpos monoclonais, ainda estão em fase de testes.

Inibidores de tau: A proteína tau também está envolvida na patologia do Alzheimer. Fármacos que interferem na agregação de tau são outra área promissora de pesquisa.

Terapias anti-inflamatórias e antioxidantes: A inflamação e o estresse oxidativo também desempenham um papel na progressão da doença, e terapias que visam combater esses processos provavelmente virão a ser utilizados em breve.

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Apesar de muito eficientes, alguns dos medicamentos que podem ser utilizados no tratamento do Alzheimer podem ter efeitos colaterais. Efeitos colaterais e considerações

Inibidores da colinesterase: Podem causar efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas, diarreia e perda de apetite. Em doses mais altas, pode haver efeitos cardíacos, como bradicardia (batimento cardíaco lento).

Memantina: Seus efeitos adversos incluem tontura, cefaleia e constipação. Pode ser mais bem tolerada em pacientes com DA avançada, quando comparado aos inibidores da colinesterase.

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Esses medicamentos não curam a Doença de Alzheimer, mas podem ajudar a aliviar os sintomas, melhorar a função cognitiva e retardar a progressão da doença, proporcionando uma melhor qualidade de vida aos pacientes. A abordagem terapêutica é individualizada, e os tratamentos devem ser monitorados de perto por um médico, considerando o estágio da doença e as condições do paciente.