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Assurbanipal, oltre a costruire in Ninive una grande biblioteca ricca di tavolette cuneiformi, aveva incoraggiato l'arte e la cultura, ma, dopo la sua morte, avvenuta nel 627 a.C., l'impero assiro cominciò rapidamente a disgregarsi. Babilonia divenne indipendente; il suo re, Nabopolassar, insieme a Ciassarre di Media, distrusse Ninive nel 612 a.C., decretando di fatto la caduta dell'Assiria. Un generale di nome Assur uballit II°, con il supporto militare del faraone egiziano Necao II°, continuò a regnare da Carre fino al 609 a.C., anno che segna la fine definitiva dell'Assiria come nazione indipendente. Tuttavia, alcuni assiri sono riusciti a mantenere la loro identità ed esistono ancora, principalmente nel nord dell'Iraq, dove si distinguono dai vicini arabi, curdi e turchi per le loro tradizioni, politica, religione cristiana e dialetto aramaico.

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Nel corso del IX secolo a.C. gli Assiri respingevano le incursioni degli Aramei e nei pochi secoli successivi svilupparono un impero potente e ben organizzato.

I loro eserciti furono fra i primi a usare la cavalleria al posto dei carri da combattimento guadagnandosi grande fama di valore e brutalità. Al loro culmine gli Assiri dominarono su tutta la Siria-Palestina, l'Egitto e Babilonia. Tuttavia l'Impero iniziò a collassare verso la fine del VII secolo a.C. e fu annichilito da un'alleanza fra il risorgente Impero neo-babilonese e gli iranici Medi.

Storicamente per Assiria si indicava, nei primi tempi, una regione situata nell'Alto fiume Tigri, chiamata così per la sua originaria capitale, la città di Assur. Più tardi, come una nazione e Impero, iniziò ad includere circa la metà settentrionale della Mesopotamia.

L'Assiria propriamente detta venne localizzata nelle regioni montagnose che si estendono fra il fiume Tigri e le alte catene montuose dell'Armenia, talora chiamate le "Montagne di Assur".

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Gli Hurriti erano una civiltà che si insediò nella Mesopotamia settentrionale nel 1600 a.C. circa, creando l'impero dei Mitanni che ridusse a propri vassalli alcuni re situati ad occidente, rendendolo una potenziale minaccia per i Faraoni Egiziani.

Nel 1300 a.C. circa però divennero vassalli degli Ittiti, una popolazione Indo-Europea che aveva conquistato quasi tutta l'Asia minore.

Del periodo dal XII al X secolo non si sa molto, a causa delle poche iscrizioni rinvenute risalenti a quel periodo: si sa che sia l'Assiria che Babilonia erano politicamente considerate importanti, e che l'impero ittita crollò all'inizio di questo periodo, soprattutto quando la Mesopotamia venne invasa da nuove civiltà

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Malgrado fossero stati gli Ittiti ad impossessarsi della Babilonia, essa divenne la capitale dell'impero cassita, tra il 1595 ed il 1157 a.C. I cassiti furono la dinastia che governò più tempo a Babilonia, e nonostante ciò lasciarono poche tracce di sé.

Nonostante la Mesopotamia mantenesse la sua indipendenza, in questo periodo non era considerata come una potenza del Vicino Oriente, inoltre in questo lasso di tempo vi furono molte guerre nel Levante tra Egitto, l'impero Ittita e i Mitanni.
L' Assiria partecipò a queste guerre verso la fine del periodo, ma i Cassiti non lo fecero, anche se combatterono ad est, contro Elam.
Alla fine gli Elamiti occuparono la Babilonia, causando il crollo dell'impero cassita.

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La civiltà babilonese designa uno stato e un'area culturale accadica-semitica venutasi a costituire in Mesopotamia tra il III e il II millennio a.C. Lo stato babilonese, governato da Amorrei, nacque nel 1894 a.C., contenendo al suo interno la città, al tempo minore, di Babilonia. I domini della città si estesero di molto durante il regno di Hammurabi nella prima metà del diciottesimo secolo avanti Cristo, rendendola una grande capitale. Durante e dopo il regno di Hammurabi, Babilonia venne chiamata Mât Akkadî ovvero il paese di Akkad in lingua accadica.
L'espansione babilonese coincise con lo stato accadico dell'Assiria nel nord della Mesopotamia. L'Impero babilonese divenne per breve tempo una potenza maggiore nella regione a seguito del regno di Hammurabi.
Sumuabun diede inizio alla prima dinastia babilonese che governò il nuovo stato, con capitale Babilonia. Per secoli fu solo una città di provincia, poi divenne la capitale dell'impero di Hammurabi, che sottomise interamente la Mesopotamia.

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Gli Accadi erano una popolazione nomade, proveniente, secondo la tradizione, dal deserto siro-arabico: si tratta della prima popolazione semita giunta ad offrire documentazione testuale.
Il popolo degli Accadi
occupò la Mesopotamia sotto Sargon I° e instaurò la sua personale supremazia sui Sumeri.

Mentre Sargon viene solitamente ricordato come il primo ad aver riunito l'impero di Accad e quello sumero, lavori svolti recentemente insinuano di una espansione sumera che iniziò sotto un precedente re, Lugalzaggisi di Uruk. Tuttavia, Sargon favorì tale espansione, impossessandosi di diverse delle regioni circostanti in modo da creare un impero che si estendesse fino al Mar Mediterraneo e all'Asia Minore.

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- I° Dinastia di Kish
- I° Dinastia di Uruk
- I Dinastia di Ur
- Dinastia di Lagash

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Il periodo proto-dinastico nasce in successione alla rottura culturale con il periodo precedente, ovvero il periodo di Gemdet Nasr, datato con il radiocarbonio al 2900 a.C. circa.
Fasi:
Proto-Dinastico I: (2900-2750 ca.)

Proto-Dinastico II: (2750-2600 ca.)

Proto-Dinastico III:
- a: (2600-2450 ca.)
- b: (2450-2350 ca.)

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Il territorio era abilmente frazionato in un determinato numero di città-stato autonome, governate da re, e poste sotto la protezione di una divinità.
Lo sviluppo dell'irrigazione, potrebbe aer aiutato l'insediarsi del mondo urbano.
Grandi templi a gradoni vennero innalzati nei centri di Eridu e Uruk, due delle prime città-stato.  Originalmente pensati come piccoli sacrari, a partire dal periodo proto-dinastico gli ziqqurat sono diventate le costruzioni più imponenti della civiltà mesopotamica.
Lo sviluppo di un sistema sofisticato di amministrazione condusse, attorno al 3100 a.C all'invenzione della scrittura pittografica, e dal 2600 a.C. della scrittura sillabica.

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Introduzione: I Sumeri misero piede in Mesopotamia probabilmente intorno al 3500 a.C. e si occuparono della fondazione di città-stato, tra cui Ubaid e Uruk. Datate al periodo chiamato "proto-dinastico" (2900 a. C. circa), le prime testimonianze sono alquanto scarse fino all'inizio del periodo di massimo splendore della città di Lagash, verso il 2600 a.C.
L'età classica sumera finisce con l'invasione degli Accadi, che si impadronirono della Mesopotamia nel 2400 a.C.
Passato il periodo Guteo, avvenne una lieve rinascita della civiltà sumera, dal 2200 al 2000 a.C. circa, nel periodo in cui la Mesopotamia fu conquistata dagli Amorriti. La dinastia amorrita di Isin durò fino al 1730 a.C., circa quando il territorio venne unificato sotto il dominio babilonese.
- Ipotesi sull'origine e l'emigrazione: La terra di origine dei Sumeri resta ancora oggi sconosciuta, ma di una cosa si è certi: i Sumeri non erano una popolazione di stirpe semitica.
Esistono varie teorie riguardanti il lugo di provenienza dei Sumeri;  Le prove archeologiche dimostrerebbero che intorno al 4.000 a. C. vivessero sui monti a nord della Mesopotamia, chiamati monti Zagros, nell'altopiano iranico, vicino l'attuale confine con la Turchia.
Altri studiosi hanno invece cercato somiglianze fra la lingua sumerica e gli antichi dialetti turchi e lingue indocinesi, ma nonostante gli sforzi fatti, l'origine dei Sumeri resta ancora incerta. Infine alcune allusioni letterarie sembrano invece indicare che i Sumeri provenissero dal mare.

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Detta anche mezzaluna fertile, la Mesopotamia è un bacino geografico molto ampio che si estende dall'Altopiano iranico al Mediterraneo, situato fra i corsi dei fiumi Tigri ed Eufrate.
Venne occupata da molteplici civiltà tra la fine dell'ultima era glaciale (10.000 a. C. circa) e l'inizio della storia, le quali fondarono civiltà come Uruk e Ubaid.
Intorno al 3500 a.C. la Mesopotamia assistette alla fioritura di importanti civiltà, tra questi i Sumeri, gli Accadi, i Babilonesi, gli Assiri, gli Ittiti, gli Hurriti e i Cassiti. Grazie ad alcune di esse si godette della scoperta di importanti invenzioni; con i Sumeri nacque la scrittura, mentre con i Babilonesi venne inventato il Codice di Hammurabi, uno dei primi codici di leggi della storia.
Civiltà come gli Assiri, invece, hanno fondato un vasto impero.
Nel 500 a. C. i Persiani se ne impadronirono e nel corso dei secoli venne a far parte di vasti domini, come quello seleucide, parto, sasanide, arabo e ottomano.
Oggi la Mesopotamia comprende l'Iraq, parte della Siria orientale, la Turchia sudorientale e l'Iran sudoccidentale.