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Definición y Naturaleza: Los xenobióticos son compuestos extraños al organismo, presentes en alimentos y el medio ambiente.
Acumulación y Toxicidad: Tienden a ser lipofílicos, acumulándose en el cuerpo y pudiendo causar toxicidad.

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Biotransformación en el Hígado: El hígado es clave en la biotransformación de xenobióticos, aumentando su hidrosolubilidad para facilitar su eliminación.
Órganos Adicionales: Intestino, pulmones, piel y riñón también participan, junto con microorganismos del tracto intestinal

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Metabolitos Menos Tóxicos: La biotransformación produce metabolitos más solubles en agua y generalmente menos tóxicos.
Reacciones de Detoxificación: Estas reacciones también se conocen como reacciones de detoxificación.

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Reacciones Químicas: Oxidación, reducción, hidrólisis, etc.
Enzimas de la Fase I: Catalizadas por enzimas en la fracción microsomal, principalmente en hepatocitos.

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Formación de Conjugados: Metabolitos se unen a moléculas endógenas (ácido glucorónico, glutatión, etc.).
Aumento de Hidrosolubilidad: Conjugación aumenta la solubilidad en agua y disminuye la toxicidad.
Enzimas de la Fase II: Catalizadas por enzimas en la fracción citosólica celular.

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Excreción Renal y Biliar: Ambos procesos facilitan la eliminación de metabolitos, aunque no todos los xenobióticos siguen necesariamente todas las fases.

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Monooxigenasas: Enzimas que oxigenan xenobióticos, como las dependientes de citocromo P450 (CYP) y flavín monooxigenasas (FMO).
Familia del Citocromo P450: CYP constituye una familia extensa, con genes en 16 familias y 29 subfamilias en humanos.
Genes CYP y Metabolismo de Fármacos: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 metabolizan la mayoría de los fármacos clínicos.

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Propósito de la Biotransformación: Convertir fármacos en metabolitos más hidrosolubles para facilitar su eliminación.
Reacciones de Detoxificación: Modificaciones químicas que aumentan la solubilidad y disminuyen la toxicidad de los compuestos.

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Bioactivación y Generación de Especies Reactivas

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Bioactivación y Generación de Especies Reactivas

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Bioactivación: Algunas reacciones catalizadas por citocromos P450 producen intermedios electrófilos reactivos.
Especies Reactivas de Oxígeno: Pueden generarse durante la oxidación incompleta de fármacos, resultando en aniones superóxido, peróxido y radicales.

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Mecanismos de Defensa Celular: Enzimas como GST, moléculas reductoras como GSH y mecanismos de reparación de ADN y proteínas.
Capacidad de Biotransformación por Tejido: El hígado posee una alta capacidad de biotransformación y mecanismos de defensa, a diferencia de otros tejidos.

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Generación de Nuevos Grupos Funcionales: Durante la biotransformación se pueden formar grupos funcionales que reaccionan con macromoléculas.
Dianas Celulares: Proteínas y ácidos nucleicos son los principales objetivos para la formación de aductos.

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Factores que Influyen en la Formación de Aductos

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Factores que Influyen en la Formación de Aductos

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Metabolitos Reactivos: La cantidad de fármaco transformado, su vida media y su capacidad de reacción.
Reacciones de Fase I y Fase II: Mayormente, los aductos se forman con metabolitos de Fase I, pero también pueden formarse con conjugados inestables de Fase II.

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Localización Subcelular: Depende de dónde se forman los metabolitos reactivos y su capacidad de difusión.
Relación con Toxicidad: La formación de aductos covalentes puede estar asociada a daño celular, como en el caso de la toxicidad hepática por bromobenceno y paracetamol.

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Capacidad Metabólica del Hígado: El hígado expresa la mayoría de las isoformas del CYP450 y tiene una alta actividad enzimática de conjugación.
Comparación con Otros Tejidos: Otros tejidos como pulmón, riñón, piel, intestino y placenta tienen una capacidad metabólica menor.

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Importancia de la Expresión Enzimática: Los metabolitos reactivos se forman en tejidos donde las enzimas responsables están suficientemente expresadas.
Respuesta Inmune: En tejidos con formación de aductos, se puede desencadenar una respuesta de hipersensibilidad localizada en individuos sensibilizados.

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Susceptibilidad Individual y Respuesta Alérgica:

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Susceptibilidad Individual y Respuesta Alérgica:

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Existen diferencias significativas en la capacidad de formación de aductos debido a la variabilidad en la actividad y cantidad de enzimas de metabolismo de fármacos.
Esta variabilidad puede ser genética (polimorfismos en genes como CYP2C19 y CYP2D6) o fenotípica (diferencias en la expresión de genes normales influenciadas por factores fisiopatológicos y ambientales).

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Algunos genes CYP son polimórficos, resultando en variantes con diferentes actividades enzimáticas.
Ejemplos incluyen CYP2C19, CYP2D6 y NAT, donde variantes pueden causar metabolización lenta o ultra-rápida de fármacos.

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La expresión de enzimas como CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 varía considerablemente entre individuos.
Factores como hormonas, desnutrición, y estados inflamatorios influyen en esta variabilidad.

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Factores de transcripción como C/EBPα y HNF regulan la expresión de genes CYP en el hígado.
Las diferencias interindividuales en estos factores pueden contribuir a la variabilidad en la expresión de los genes CYP.

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La exposición repetida a ciertos compuestos puede inducir la expresión de enzimas de biotransformación, contribuyendo a la variabilidad fenotípica.

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Investigación en la Industria Farmacéutica

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Investigación en la Industria Farmacéutica

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Se investiga intensamente la formación de aductos covalentes por fármacos candidatos para evitar reacciones adversas.
La detección de metabolitos muy reactivos generalmente evita que dichos compuestos lleguen a fases clínicas.

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Técnicas como el uso de fármacos radiactivos y la espectrometría de masas permiten identificar y cuantificar aductos covalentes.
Estas técnicas determinan si un fármaco o su metabolito se ha unido a proteínas celulares.

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Importancia de la Localización de Aductos

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Importancia de la Localización de Aductos

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La formación de aductos en tejidos como piel y pulmón puede desencadenar respuestas alérgicas, a pesar de su menor capacidad metabólica comparada con el hígado.
Ejemplo: el sulfametoxazol, metabolizado en la piel, puede causar hipersensibilidad cutánea.

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Determinar la relevancia y el nivel aceptable de formación de aductos es un reto clave.
Es crucial anticipar el riesgo de reacciones alérgicas basándose en datos analíticos del metabolismo del fármaco.