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TDC : chap 3

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répertoire immunitaire et vaccination

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Immunité adaptative

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TD B : immunité à médiation cellulaire

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TDb  immunité cellulaire version sept 2017

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Immunité à médiation humorale

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TP2 et 3 avril 2019 médiation cellulaire

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La réaction immunitaire innée

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Le syndrome d'immunodéficience acquise, ou sida, est dû à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui détruit les défenses immunitaires. En 2017, près de 37 millions de personnes vivaient avec le virus et 940 000 sont mortes du sida. Si cette infection ne peut être éradiquée, elle peut être contrôlée efficacement par l'association de plusieurs traitements antirétroviraux (multithérapies). Différentes approches préventives et curatives permettent de réduire les risques de transmission du virus, en attendant un traitement qui permettra enfin de guérir définitivement les personnes infectées.

Dossier réalisé en collaboration avec l' ANRS, agence autonome de l'Inserm, et avec Dominique Costagliola, directrice de l'Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique, équipe Epidémiologie clinique de l'infection à VIH : stratégies thérapeutiques et comorbidités (unité 1136 Inserm/ UPMC, Paris)

Comprendre le sida

En France, fin 2016, près de 172 700 personnes vivaient avec le VIH et environ 6 000 nouvelles contaminations sont intervenues au cours de la même année.

Si ces chiffres restent considérables, le nombre de nouveaux diagnostics d'infection par le VIH diminue en France depuis 2003. Pour l'année 2016, on observe globalement une diminution de 5% du nombre des découvertes de séropositivité par rapport à 2013. Cette diminution est même de 9% chez les hétérosexuels (3 200 nouveaux diagnostics en 2016). La situation est moins favorable chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), groupe dans lequel le nombre de nouveaux diagnostics est stable depuis 2011.

A l'échelle mondiale, 36,9 millions de personnes vivaient avec le VIH en 2017, et le virus a déjà fait plus de 35 millions de morts depuis le début de l'épidémie.

De l'infection par le VIH au Sida

Le VIH est un rétrovirus qui colonise des cellules immunitaires présentant le marqueur CD4 à leur surface : principalement (mais pas exclusivement) les lymphocytes T CD4+. C'est pour lui le moyen de se répliquer et de se diffuser dans l'organisme. Dès son entrée chez un individu, il s'accumule dans ces cellules et forme en quelques jours, voire quelques heures, des réservoirs de virus latents. Ces réservoirs persistent à vie.

Le virus entraîne la disparition des lymphocytes T CD4 nécessaires au bon fonctionnement du système immunitaire. Il en résulte une sensibilité accrue aux infections et à certains cancers, principalement ceux dus à des virus. La sévérité de la maladie s'évalue entre autre par la quantité de cellules CD4 restantes dans l'organisme.

A noter qu'il existe deux types de VIH, les VIH‑1 et VIH‑2 qui présentent des différences moléculaires. En France, plus de 98% des infections sont dus au VIH‑1. Le VIH‑2 est moins virulent, moins transmissible et sévit principalement en Afrique de l'Ouest.

Le stade le plus avancé de l'infection à VIH est le syndrome d'immunodéficience acquise, ou sida. En l'absence de traitement, il apparaît environ 10 ans après l'infection, bien que ce délai varie fortement selon les personnes.

Le sida est caractérisé par l' apparition de certains cancers et d'infections opportunistes comme la pneumocytose pulmonaire, la tuberculose, la toxoplasmose cérébrale, la candidose œsophagienne, la maladie de Kaposi et les lymphomes non hodgkiniens.

Les multiples voies de transmission

Le VIH peut se transmettre par le contact étroit et non protégé avec certains liquides biologiques d'une personne infectée :

le sang

le lait maternel

le sperme et les sécrétions vaginales

Le risque de transmission à un tiers existe dès le stade précoce de l'infection et persiste toute la vie du porteur du virus. Ce risque devient cependant très faible si la charge virale, c'est-à-dire le nombre de copies du virus retrouvé dans un millilitre de sang, est bien contrôlée.

La transmission peut également avoir lieu entre la mère et l'enfant au cours d'une grossesse, pendant l'accouchement et lors de l'allaitement. Le risque d'infection est plus important pendant un accouchement par voie basse, mais grâce aux nouveaux traitements, le taux de transmission mère-enfant du VIH‑1 en France métropolitaine est tombé à 0,3% sur la période 2010-2015 (contre 15-20% en l'absence de traitement). Les données de l' Enquête périnatale française sur le VIH montrent que le risque de transmission est proche de zéro lorsqu'un traitement antirétroviral a été débuté avant la grossesse et que la charge virale de la mère est inférieure à 50 copies/ml lors de l'accouchement.

Le risque de transmission en cas de transfusion sanguine est extrêmement faible grâce à la sélection des donneurs et à la recherche des anticorps et du virus dans les dons de sang. De même, les protocoles en vigueur rendent le risque de transmission à des professionnels de santé extrêmement faible.

Le dépistage et le diagnostic : souvent trop tardifs

En France le diagnostic d'infection à VIH passe par l'utilisation d'un test sanguin dit " de 4e génération ", réalisé en laboratoire d'analyses. Il associe la recherche des anticorps contre le VIH‑1 et le VIH‑2 et celle de l'antigène P24, une protéine associée au virus. En cas de suspicion d'infection très récente (moins de 3 semaines), la recherche directe du virus est possible.

Le test rapide d'orientation diagnostique (TROD) est effectué à partir d'une simple goutte de sang. Il permet d'avoir un résultat en 5 à 30 minutes maximum. Ces tests peuvent être moins performants en cas d'infection récente car ils ne dépistent que les anticorps. Ils sont réalisés par certaines associations, avec un environnement médicalisé ou non, ainsi que dans les centres de dépistage anonyme et gratuit. Un résultat positif ou douteux devra être confirmé par un test sanguin de 4 e génération.

L' autotest est disponible en France depuis septembre 2015. Son utilisation est comparable aux tests rapides d'orientation diagnostique, mais il est dédié à toute personne souhaitant se dépister seule à son domicile. Il permet de détecter des anticorps anti-VIH en une trentaine de minutes à partir d'une goutte de sang ou de la salive. Là encore, le test peut être moins performant en cas d'infection récente. Un résultat positif devra être confirmé par un test sanguin de 4 e génération.

Évaluer le stade de l'infection

Le taux de lymphocytes T CD4 et la charge virale (nombre de copies de virus dans le sang) permettent d'évaluer la progression de l'infection. Sachant qu'un taux normal de lymphocytes T CD4 se situe entre 600 et 1 200/mm ³, le diagnostic est :

" précoce " lorsque le taux de lymphocyte T CD4 est supérieur ou égal à 500/mm3 : le patient est encore en bonne santé et dispose d'une bonne immunité

" tardif " lorsque le taux de lymphocyte T CD4 est inférieur à 350/mm³ .

" à un stade avancé " lorsque le taux de lymphocyte T CD4 est inférieur à 200/mm³ : le risque de développer des maladies opportunistes est alors très élevé

En 2016 :

Traitements : un contrôle de l'infection mais pas de guérison

En France, depuis 2013, il est recommandé de démarrer un traitement antirétroviral au moment du diagnostic, quel que soit le stade de l'infection. Un traitement antirétroviral permet de rendre la charge virale indétectable dans le sang et les secrétions génitales. La diminution de la charge virale s'accompagne d'une remontée du taux de CD4 et diminue le risque de morbidité sévère.

Ce traitement réduit considérablement le risque de transmission du virus à un tiers : une personne dont la charge virale est indétectable dans le sang et qui est observante de son traitement est aujourd'hui considérée comme non contaminante, que ce soit par voie sexuelle ou par voie fœto-maternelle. Toutefois, les traitements disponibles ne permettent pas d'éliminer les réservoirs de virus constitués dans certaines cellules immunitaires au cours des premiers jours de l'infection. Le traitement doit donc être poursuivi à vie pour contrôler durablement l'infection.

La multithérapie, traitement de référence

Le traitement de référence est une thérapie antirétrovirale qui consiste à associer deux ou trois médicaments antirétroviraux (ARV), voire plus. Cette thérapie ne guérit pas l'infection, mais empêche la réplication du virus dans l'organisme et permet au système immunitaire de se renforcer.

Malgré les traitements, 35% des personnes traitées à l'heure actuelle gardent un taux de CD4 inférieur à 500/mm ³, car il faut des années pour qu'une personne diagnostiquée à un stade avancé parvienne à ce taux. Dans ce cas, la morbidité et la mortalité associées à l'infection sont supérieures à celles observées chez des personnes dont l'infection est bien contrôlée.

En revanche, lorsque le traitement est démarré suffisamment tôt et que le taux de CD4 est restauré, l'espérance de vie semble équivalente à celle de la population générale, dans la limite du recul dont disposent les experts à ce jour.

Prévention : des outils mécaniques et médicamenteux

Le port du préservatif lors de rapports sexuels, la désinfection de matériel contaminé ou encore l'emploi de matériel à usage unique pour les toxicomanes sont d'excellents moyens de prévention. Néanmoins, ces mesures ne sont pas toujours appliquées ou applicables et les antirétroviraux permettent de compléter l'arsenal préventif.

Élimination de la transmission mère-enfant

Une mère séropositive peut transmettre le VIH à son enfant pendant la grossesse, mais surtout au moment de l'accouchement par voie basse et au cours de l'allaitement. En l'absence de toute intervention, les taux de transmission se situent entre 15 et 45%. Un traitement antirétroviral pris pendant la grossesse, à l'accouchement et pendant la période post-natale permet de réduire ce risque à moins de 1%.

Prophylaxie pré-exposition pour une personne séropositive

Les données accumulées depuis 2008, issues d'essais cliniques et d'études observationnelles internationales, montrent que lorsqu'une personne séropositive est sous traitement antirétroviral depuis plus de six mois, que sa charge virale est indétectable et qu'elle bénéficie d'un suivi clinique régulier et global (soutien à l'observance, détection et traitement des IST), le risque de transmission du VIH à un partenaire sexuel séronégatif est négligeable (sans pour autant qu'il soit nul).

Prophylaxie pré-exposition pour une personne séronégative

La PrEP consiste à utiliser des médicaments antirétroviraux en prévention de l'infection par le VIH. Des essais cliniques ont montré que la PrEP par voie orale réduit de 44% à 86% l'incidence du VIH dans des populations fortement exposée. Cette approche a donc vocation à devenir un pilier de l'arsenal préventif dans ces populations clés, aux côtés des autres outils et stratégies disponibles.

En France, les résultats de l'essai ANRS IPERGAY ont conduit les autorités sanitaires à rendre la PrEP disponible au travers d'une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) dès janvier 2016. Depuis, en mars 2017, l'association de médicaments utilisée pour la PrEP a reçu une autorisation de mise sur le marché pour cette indication : le médicament peut être prescrit pour réduire le risque d'infection par le VIH‑1 par voie sexuelle chez les adultes à haut risque de contamination, à raison d'un comprimé par jour en continu. Le traitement doit être mis en place par un médecin spécialiste. Il peut par la suite être renouvelé par un médecin généraliste, dans la limite d'un an.

Prophylaxie post-exposition pour une personne séronégative

Cette mesure consiste à prendre des antirétroviraux immédiatement après une exposition accidentelle au VIH, pour prévenir l'infection. Elle s'applique par exemple en cas d'un rapport sexuel non protégé ou de contact avec du sang contaminé. L'administration d'une trithérapie est alors recommandée dans les 48 heures suivant l'incident et pour une durée d'un mois.

Les enjeux de la recherche

Le contrôle de l'infection est aujourd'hui performant chez les personnes bien suivies, mais aucun médicament ne permet d'éradiquer le virus chez un malade. Plusieurs pistes de recherche tentent de trouver la solution pour guérir les patients : thérapie cellulaire pour greffer des cellules immunitaires résistantes à l'infection, vaccin thérapeutique pour stimuler le système immunitaire contre le virus, ou encore stratégies ciblant les réservoirs de virus dormants... Les patients pourraient alors interrompre leur traitement au bout de quelques mois ou années, sans risquer la rechute.

La recherche fondamentale

La recherche fondamentale se poursuit, contribuant à une meilleure connaissance du VIH et de la pathologie sida, ainsi qu'au développement de stratégies pour enrayer l'infection. Les chercheurs étudient les mécanismes moléculaires mis en jeu dans les différentes étapes du cycle viral, les réponses immunologiques innées et acquises contre le VIH et, en particulier, les événements se déroulant au cours de la phase précoce de l'infection et de la progression de la maladie. Des chercheurs ont par exemple montré qu'en cas d'infection, le système immunitaire est suractivé, faisant perdre aux lymphocytes leur efficacité à éliminer le virus. Le VIH induit également une inflammation chronique contre laquelle il semble pertinent de lutter elle est associée à un risque accru de morbidité.

La recherche clinique et thérapeutique

Pour guérir les patients, les chercheurs veulent parvenir à induire une immunité permettant d'éliminer le virus, ou au moins de contrôler l'infection sans qu'il soit nécessaire de prendre un traitement à vie. Pour cela ils s'intéressent de près à des populations de patients qui résistent à l'infection, spontanément ou après interruption d'un traitement.

Les interruptions de traitement

Un petit nombre de personnes, traitées précocement (pendant 3 à 7 ans) et qui ont interrompu leur traitement, sont devenues " contrôleuses " du virus : elles ne rechutent pas dans les années qui suivent l'arrêt du traitement antirétroviral et leur charge virale reste indétectable pendant au moins une dizaine d'année, même après seulement trois ans de traitement. Les chercheurs s'intéressent à ces cas pour tenter d' identifier les facteurs permettant de garantir l'absence de rechute en cas d'interruption de traitement (étude ANRS Visconti). Ils estiment qu'environ 10% des patients pourraient être concernés. Les premières données suggèrent que ces personnes présentent spontanément peu de réservoirs viraux dans leurs cellules, grâce à une immunité innée particulière.

Les VIH contrôleurs

Moins de 1% des personnes contrôlent naturellement l'infection par le VIH, sans intervention thérapeutique. Ils conservent une charge virale indétectable ou très modérée pendant plus de dix ans et leur taux de lymphocytes T CD4 reste élevé. Les chercheurs tentent d' identifier les mécanismes qui permettent à ces personnes de résister au virus. Ils ont déjà montré qu'elles possèdent des lymphocytes T CD8 particulièrement efficaces, qui reconnaissent les cellules infectées par le VIH et les suppriment. Une résistance des cellules cibles, limitant leur infection par le VIH, a également été mise en évidence. Ces propriétés exceptionnelles seraient d'origine génétique.

Les réservoirs de virus

Une meilleure connaissance de la formation des réservoirs viraux dans les heures qui suivent l'infection permet d'envisager de nouvelles approches pour les éliminer. Ces réservoirs de virus latents persistent à vie dans des cellules du système immunitaire infectées. Une piste étudiée consiste à réactiver les virus dormants pour les détruire.

Pour améliorer les connaissances relatives à ces réservoirs et à l'effet des traitements antirétroviraux sur le virus qu'ils contiennent, l'ANRS prépare une étude spécifique qui démarrera 2019 (ANRS Doluvoir).

La thérapie cellulaire

L'idée est de repeupler le système immunitaire des patients infectés avec des lymphocytes T génétiquement modifiées pour résister au virus. Cette idée a émergé après la guérison du " patient de Berlin " : atteint d'une leucémie, il s'est vu greffer par deux fois des cellules de moelle issues d'un donneur qui présentait une délétion sur le gène CCR5. Or cette mutation est connue pour rendre presque impossible l'infection par le VIH . Cette greffe a permis au patient de Berlin d'interrompre son traitement antirétroviral en conservant un contrôle durable de l'infection par le VIH.

Cette expérience a conduit à la mise au point d'un essai clinique au cours duquel des patients ont été traités par l'injection de leur propres lymphocytes T CD4, préalablement modifiés pour qu'ils n'expriment plus le gène CCR5. Malheureusement, à ce jour, ce protocole n'a pas donné de résultats tangibles.

Vaccin thérapeutique

Les traitements antirétroviraux parviennent à contrôler la réplication du VIH et à améliorer ainsi la qualité et l'espérance de vie des sujets infectés. Mais ils ne permettent pas de les guérir. Par ailleurs, chez l'immense majorité des patients traités, l'arrêt du traitement antirétroviral s'accompagne d'un rebond rapide de la charge virale, avec un effet secondaire néfaste sur le système immunitaire (baisse des lymphocytes T CD4+). Dans ce contexte, la mise au point d'un vaccin thérapeutique poursuit deux finalités :

Obtenir une rémission de la maladie sans traitement. L'objectif ici est de stimuler la réponse immunitaire - essentiellement la réponse lymphocytaire T CD8+ dirigée contre le virus - pour lui permettre de contrôler la réplication du virus et ce, en l'absence de traitement antirétroviral.

Obtenir une éradication du virus, c'est-à-dire faire disparaître complètement le virus de l'organisme. Il s'agit d'un objectif ambitieux, nécessitant le recours à des stratégies thérapeutiques complexes dont le vaccin thérapeutique n'est qu'une des composantes.

La stratégie actuelle consisterait à associer plusieurs candidats-vaccins différents pour optimiser les réponses immunitaires et à les combiner avec des immunomodulateurs.

Vaccin préventif

L'élaboration d'un vaccin préventif anti-VIH, représente la meilleure solution pour contrôler et éradiquer l'épidémie d'infections par le VIH. D'autres stratégies de prévention existent (utilisation de préservatif, PrEP), mais la communauté médicoscientifique s'accorde pour penser que seule une combinaison de ces stratégies avec un vaccin préventif permettra de contrôler l'évolution de l'épidémie d'infection par le VIH.

A lire aussi : Vaccin anti-VIH : bientôt le bout du tunnel, un article de Jean-Daniel Lelièvre (unité Inserm 955), paru dans The Conversation (novembre 2018)

Simplifier les traitements

L'optimisation des conditions de vie des personnes vivant avec le VIH passe notamment par la simplification des traitements et l'allègement des stratégies thérapeutiques pour les patients dont l'infection est bien contrôlée. Dans ce cadre, l'essai ANRS Quatuor vise à comparer l'efficacité d'un traitement antirétroviral pris quatre jours consécutifs sur sept, avec celle d'un traitement pris en continu, 7j/7. Les premiers résultats sont attendus au 1er trimestre 2019. L'essai ANRS Altar, qui démarrera quant à lui début 2019, va évaluer la non-infériorité d'une stratégie allégée (passage d'une trithérapie à une bithérapie, en comparaison avec une stratégie de bithérapie immédiate).

Pour aller plus loin

Associations de patients

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Sida et VIH ⋅ Inserm, La science pour la santé

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