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Photo Mark Schiefelbein, Associated Press

Préparatifs en vue de l'injection de la protéine Cas9 à des embryons, dans un laboratoire de Shenzhen, en Chine, en octobre dernier

PAUL JOURNEt
LA PRESSE

L'année 2018 a été celle du premier bébé génétiquement modifié. Cette percée vertigineuse s'est faite de la pire des façons : dans le secret, sans validation par les pairs et sans publication dans une revue reconnue, pour un bébé qui n'en avait peut-être même pas besoin.

L'année 2018 a été celle du premier bébé génétiquement modifié. Cette percée vertigineuse s'est faite de la pire des façons : dans le secret, sans validation par les pairs et sans publication dans une revue reconnue, pour un bébé qui n'en avait peut-être même pas besoin.

C'était de la science voyou. Mais elle a au moins un mérite, celui de forcer le débat sur ce que l'humain peut faire avec son génome.

Car notre espèce est sur le point de pouvoir modifier son essence. Or, ce n'est pas parce que c'est faisable que c'est souhaitable...

Récapitulons. En novembre dernier, He Jiankui a présenté le premier bébé génétiquement modifié. Ce chercheur chinois a utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour désactiver un gène des embryons de jumelles, et ainsi les protéger contre le VIH que portait le père. Les embryons ont ensuite été inséminés chez la mère, qui leur a donné naissance.

Partout dans le monde, ce fut un choc.

Il y avait déjà eu des expériences avec CRISPR-Cas9 pour modifier des gènes d'embryons, mais ils n'étaient pas destinés à naître. Il y avait aussi déjà eu des modifications des gènes de cellules dites " somatiques ", mais ils n'affectaient que le patient concerné.

M. Jiankui a modifié un gène de cellule " germinale ", qui se passe d'une génération à l'autre. C'était donc la première fois que la mutation pouvait toucher non seulement un individu, mais une partie de l'espèce humaine.

Plus de 100 scientifiques chinois ont dénoncé cette intervention opaque et dangereuse pour les jumelles.

Reste qu'il faut faire la distinction entre le chercheur et le procédé. Ce n'est pas parce que M. Jiankui a manqué d'éthique que la modification génétique germinale est en elle-même toujours illégitime.

Ce débat, complexe, se poursuit. Malheureusement, le Canada est en retard.

Depuis 2004, la Loi sur la procréation assistée criminalise les modifications génétiques qui se transmettent à la descendance. Même la recherche est criminelle. Comme l'a souligné un rapport de Génome Québec⁽¹⁾, cette interdiction totale était une erreur. Elle a empêché le débat, en donnant l'illusion que le dossier était réglé. Pourtant, dans le reste du monde, la science a continué de progresser. Cela a mené, en 2012, à la découverte de CRISPR-Cas9 aux États-Unis.

Heureusement, Santé Canada a lancé une consultation en 2016 pour réviser la loi⁽²⁾. Elle se terminera d'ici quelques semaines.

Dans cette réflexion, il faut se méfier des scénarios cauchemardesques. Trop souvent, les analyses commencent par le même racolage. On rappelle le livre Le meilleur des mondes d'Aldous Huxley ou le film Bienvenue à Gattaca, puis on met en garde contre ces dystopies.

Or, nous sommes encore loin de concevoir des bébés sur mesure. Un fossé sépare la modification d'un gène, comme pour prévenir la maladie de Huntington, et la création d'une nouvelle race supérieure.

Quoi permettre alors ? Avec les modifications génétiques germinales, trois grandes questions se posent.

- Est-ce intrinsèquement mal de modifier un gène qui se transmettra aux descendants ?

Spontanément, certains répondront oui. Ils ressentiront un malaise à l'idée que la génétique remplace l'oeuvre de la nature. Il a fallu plus de 3,5 milliards d'années à l'évolution pour mener jusqu'à nous. Comment ne pas déstabiliser cet équilibre en jouant à Dieu au laboratoire ?

Or, cet équilibre n'a jamais existé.

L'évolution agit plus comme un bricoleur que comme un ingénieur. Les gènes se modifient constamment, sans que cela suive un quelconque plan.

La science ne ferait que diriger ces mutations. Si cela permet de soulager la souffrance, au nom de quoi le refuserait-on ? Après tout, la maladie n'a rien de sacré.

- Si ces modifications sont acceptables, doit-on les permettre seulement pour la recherche, ou aussi pour les soins ?

CRISPR est une technique encore jeune. Elle peut modifier accidentellement des gènes non ciblés, et provoquer un cancer. C'est entre autres à cause de ce danger que l'intervention de He Jiankui a été critiquée.

Voilà pourquoi en novembre dernier, un moratoire a été recommandé lors du Deuxième Sommet international sur l'édition du génome humain.

Mais selon Jennifer Doudna, codécouvreuse de CRISPR-Cas9, il est " presque certain " que la technique deviendra sécuritaire. La pression pour lever le moratoire augmentera.

- Si CRISPR-Cas9 est permis sur des humains, devrait-on le limiter au traitement de maladies graves ? Ou faut-il aussi le permettre pour améliorer le génome ?

C'est ici que la pente devient très glissante.

Il est difficile de définir ce que constitue une maladie grave. L'industrie biomédicale ne cesse de transformer des caractéristiques imparfaites en maladies. Par exemple, ceux qui n'ont pas le gène PCSK9, qui régule le mauvais cholestérol, sont-ils gravement malades ? Ou sont-ils simplement plus à risque de le devenir ?

Une possible solution : limiter le traitement aux maladies contrôlées par un seul gène, pour lesquelles aucun autre traitement n'existe.

Reste que même si on traçait la ligne entre une maladie grave et une simple imperfection, plusieurs questions demeureraient. Les riches sont déjà de façon générale en meilleure santé. Va-t-on creuser cet écart en autorisant un traitement qu'eux seuls pourront se payer ? Comment assurer un accès égal à tous ?

Si on autorise les modifications pour améliorer le génome, ces inégalités risquent de croître encore plus. Il est vrai qu'on est encore très loin de pouvoir créer des bébés intelligents ou athlétiques. Ces traits sont contrôlés par une multitude de gènes qui interagissent. Mais il serait possible de donner un énorme avantage à un bébé en touchant seulement un gène. Par exemple, on sait que le gène DEC2 réduit le besoin de sommeil, ou que le EPOR augmente l'endurance physique⁽³⁾.

Le courant transhumaniste rêve de ces améliorations. Mais comment les adopter sans créer une humanité à deux vitesses ?

Dans La révolution transhumaniste, Luc Ferry argumente de façon convaincante en faveur d'une réglementation. Selon le philosophe, il serait simpliste de prendre position pour ou contre une technologie comme CRISPR-Cas9. Mieux vaut réfléchir à la meilleure façon de l'encadrer, puis s'adapter continuellement en cours de route. C'est ce qu'on souhaite pour le Canada. La première étape serait de légaliser la recherche, puis de débattre de l'encadrement clinique.

Mais le Canada ne pourra pas réfléchir seul de son côté. Les États devront se doter autant que possible de normes communes. Car si un pays permet tout, des chercheurs s'y installeront, et le tourisme médical suivra.

Comme le dit le philosophe Allen Buchanan, l'humanité pourra bientôt guider l'évolution au lieu de la subir. Elle pourra passer de la chance au choix. Mais avec de tels pouvoirs viennent de lourdes responsabilités.
(1) Lisez le document d'orientation politique (2) Lisez le document de consultation de Santé Canada
(3) Tel que le rapporte Jennifer Doudna dans son livre A Crack in Creation, publié chez Mariner Books, 2017

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Génétique: en attendant les bébés sur mesure

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PAUL JOURNEt LA PRESSE L'année 2018 a été celle du premier bébé génétiquement modifié. Cette percée vertigineuse s'est faite de la pire des façons : dans le secret, sans validation par les pairs et sans publication dans une revue reconnue, pour un bébé qui n'en avait peut-être même pas besoin.

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Qu'est ce que la thérapie génique somatique ?

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Qu'est ce que la thérapie génique somatique ?

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Dessin de Falco, Cuba

À la faveur d'équipements accessibles à des prix abordables et à des "recettes" disponibles sur Internet, des fans de biologie se mettent à bidouiller des gènes dans leur garage. Des scientifiques tirent la sonnette d'alarme.

Keoni Gandall avait déjà un super laboratoire dans sa chambre de Huntington Beach, en Californie, quand il était adolescent. Pendant que ses amis achetaient des jeux vidéo, il s'offrait du matériel - un transilluminateur [table fluorescente qui permet de visualiser des molécules], une centrifugeuse et deux thermocycleurs [appareil permettant de dupliquer une séquence d'ADN en grand nombre], entre autres - pour s'adonner à un hobby qui était auparavant la chasse gardée de chercheurs en blouse blanche officiant dans les labos institutionnels. "Je voulais tout simplement cloner de l'ADN avec mon robot et si possible fabriquer des génomes entiers à la maison", se souvient-il. Keoni Gandall était loin d'être le seul. Voilà quelques années que, à travers le pays, des "biohackeurs" se sont mis à l'édition de gènes. Le matériel étant plus abordable et les techniques d'édition génétique, essentiellement Crispr-Cas9*, plus largement partagées, les "scientifiques citoyens" se lancent dans la reconfiguration génétique, d'une manière surprenante.

Pour l'instant, leurs entreprises ne sont guère plus que du bricolage raté. Il y a un an, un biohackeur s'est injecté de l'ADN modifié lors d'une conférence, dans l'espoir de devenir plus musclé (ça n'a pas marché). Au début de l'année, lors de la BodyHacking Con d'Austin, au Texas [un événement rassemblant des adeptes du transhumanisme], un cadre dirigeant du secteur des biotechnologies s'est injecté une substance qui devait guérir l'herpès (verdict : raté). Sa société avait déjà diffusé en direct sur Internet une vidéo d'un homme s'injectant un traitement maison contre le VIH (sa charge virale a augmenté).

De possibles dégâts

Keoni Gandall a aujourd'hui 18 ans et est attaché de recherche à l'université Stanford. Tout ce qu'il souhaite, nous explique-t-il lors d'un entretien, c'est que les techniques d'édition de gènes soient en libre accès, car il est convaincu que les découvertes dans les biotechnologies viendront peut-être à l'avenir de cerveaux les plus inattendus.

Il s'empresse cependant de reconnaître que la révolution du bricolage génétique risque un jour de tourner à la catastrophe. "Même moi, je peux vous dire que la réglementation relative à la synthèse de l'ADN n'est pas assez bonne, confie-t-il. Ces règles ne marchent pas quand tout est décentralisé, quand tout le monde a un synthétiseur d'ADN sur son smartphone [ce qui n'existe pas pour le moment]."

La plus grande crainte, c'est que quelqu'un, quelque part, utilise le génie génétique pour créer une bioarme.

Une équipe de l'université d'Alberta a déjà recréé de toutes pièces le virus de la variole équine, une parente disparue de la variole, en six mois seulement, sans que les autorités ne bougent d'un cil. Les chercheurs ont tout simplement assemblé des fragments d'ADN achetés sur Internet auprès d'une société commerciale pour environ 100 000 dollars [85 000 euros], puis ont introduit le génome ainsi créé dans des cellules infectées par un autre type du virus de la variole, qui se sont alors mises à produire des particules contagieuses.

Pour certains experts, cette expérience met fin à un débat qui dure depuis des décennies : faut-il ou non détruire les deux derniers stocks de variole existant au monde - ceux du centre pour le contrôle et la prévention des maladies d'Atlanta et ceux du Centre national de recherche en virologie et biotechnologie Vector, en Russie - puisque les scientifiques qui souhaitent faire des expériences sur le virus peuvent désormais le fabriquer eux-mêmes.

"Un truc mortel qui se retrouve lâché dans la nature, ça peut arriver n'importe quand"

Publiée dans la revue PLOS One [en janvier], l'étude comprenait une description exhaustive de la méthode utilisée et, ce qui est plus inquiétant pour Gregory D. Koblentz, qui dirige le programme de troisième cycle de biodéfense de l'université George Mason, toute une série d'astuces pour surmonter les obstacles. "Bien sûr, on savait que c'était possible, confie-t-il. Mais on savait aussi que la Corée du Nord pourrait un jour fabriquer une arme thermonucléaire et on a quand même été horrifiés quand elle l'a fait vraiment."

Certains experts ont pressé la revue de renoncer à publier l'article, que l'un d'entre eux considérait comme "imprudent, injustifié et dangereux". Même avant la publication, l'Organisation mondiale de la santé [OMS] avait relevé [dans un rapport de novembre 2016] que cette entreprise ne "nécessitait pas de connaissances ou de compétences exceptionnelles en biochimie, de fonds importants ni de beaucoup de temps."

David Evans, le virologue de l'université d'Alberta [Canada] qui a dirigé cette étude, dit avoir alerté plusieurs autorités canadiennes avant de se lancer dans cette expérience sans que personne ne soulève d'objections.

Un biologiste amateur aurait du mal à mettre au point, tout seul, un virus tueur. Mais, comme il y a de plus en plus de bidouilleurs qui passent du code informatique au code génétique et que leurs compétences sont de plus en plus sophistiquées, les spécialistes du risque sanitaire craignent que des abus surviennent.

"Un truc mortel qui se retrouve lâché dans la nature, ça peut arriver n'importe quand : maintenant, aujourd'hui, prévient George Church, chercheur à Harvard et éminent spécialiste de la biologie de synthèse. Les

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À la faveur d'équipements accessibles à des prix abordables et à des "recettes" disponibles sur Internet, des fans de biologie se mettent à bidouiller des gènes dans leur garage. Des scientifiques tirent la sonnette d'alarme. Keoni Gandall avait déjà un super laboratoire dans sa chambre de Huntington Beach, en Californie, quand il était adolescent.

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La naissance en 2018 de "bébés OGM" en Chine avait soulevé un tollé. Deux ans plus tard, une commission internationale livre ses recommandations: il faut être certain que la modification génétique d'embryons humains pour des raisons médicales n'entraîne pas d'effets indésirables, avant de songer à y avoir recours.

Cette commission, composée de 18 experts de différentes disciplines, ne rejette pas le principe de la modification génétique chez l'humain. Mais elle entend fournir un cadre et des lignes rouges à ne pas franchir aux pays qui décideraient de s'engager dans cette voie.

"La modification du génome transmissible à la descendance n'est pas encore prête à être testée de façon sûre et efficace chez l'humain", avertissent les experts dans un communiqué accompagnant leur rapport.

Et toute éventuelle autorisation de son utilisation devra se faire "progressivement et prudemment", juge Richard Lifton, président de l'Université Rockefeller (États-Unis) et coprésident de cette commission, créée par les académies américaines de médecine et des sciences et la Royal Society britannique.

Elle a été constituée après qu'un chercheur chinois, He Jiankui, eut provoqué un scandale planétaire, en novembre 2018, en annonçant la naissance des premiers bébés génétiquement modifiés, des jumelles dont il dit avoir modifié l'ADN pour les rendre résistantes au virus du sida dont était infecté leur père.

Un troisième enfant à l'ADN modifié est aussi né par la suite, selon l'agence de presse officielle Chine Nouvelle.
Unanimité contre elle
Ce chercheur, qui dirigeait un laboratoire à Shenzhen (sud), a été démis de ses fonctions et condamné, en décembre, à trois ans de prison pour "avoir illégalement procédé à la manipulation génétique d'embryons à des fins de reproduction".

He Jiankui dit avoir utilisé la technique CRISPR-Cas9, qui a révolutionné la médecine génomique ces dernières années. Ces "ciseaux génétiques" permettent de remplacer des parties du génome, comme on corrige une faute de frappe sur ordinateur.

Beaucoup moins coûteuse et plus simple d'utilisation que les techniques jusqu'ici utilisées, la diffusion de cette technique a relancé le débat sur les implications qu'aurait son application chez l'humain.

Si l'expérience de He Jiankui avait fait l'unanimité contre elle, à cause notamment des potentielles conséquences inattendues que peut avoir l'introduction de mutations génétiques, même ciblées, le principe même de modifier le génome humain pour des raisons médicales divise scientifiques et médecins.

En mars 2019, des sommités de la recherche avaient plaidé pour un moratoire sur les techniques de modification du génome, mais cette proposition a été fraîchement accueillie par d'autres scientifiques: ils redoutaient un coup d'arrêt à des recherches qui suscitent d'énormes espoirs dans le traitement des maladies génétiques.

Les recommandations de la commission internationale portent sur les modifications de l'ADN de gamètes (ovules et spermatozoïdes), d'œufs ou d'embryons humains destinés à mener à une grossesse à bien, et non à des seules fins de recherche. Ces modifications sont particulièrement sensibles, car elles peuvent être transmises aux générations suivantes.
"Prévention de maladies graves"
Si certains pays décident d'autoriser ces modifications transmissibles du génome, cela devra être précédé par "des recherches précliniques rigoureuses" pour s'assurer que les mutations introduites n'entraînent pas de conséquences négatives inattendues. "Un critère qui n'est, pour l'instant, rempli par aucune technologie d'édition du génome" existante, soulignent les 18 experts.

Autre préalable indispensable: organiser "un large débat sur les questions sociales et éthiques" impliquées par ces techniques.

Et dans un premier temps, il faudra limiter leur utilisation à "la prévention de maladies graves causées par la mutation d'un seul gène", telles que la mucoviscidose, la drépanocytose, la thalassémie ou la maladie de Tay-Sachs, une maladie neurodégénérative héréditaire qui se traduit notamment par un déficit intellectuel sévère et une cécité.

Lorsqu'il n'existe pas d'alternative, "la modification transmissible du génome humain pourrait représenter une option importante pour permettre à de futurs parents avec un risque connu de transmettre une maladie génétique d'avoir un enfant qui leur est génétiquement apparenté non porteur de cette maladie", indique le rapport.

Ces avis doivent alimenter le travail du comité consultatif de l'OMS sur l'édition du génome humain, qui doit proposer ses propres recommandations d'ici fin 2020.

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Modification du génome d'embryons humains: la science n'est "pas encore prête"

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La naissance en 2018 de "bébés OGM" en Chine avait soulevé un tollé. Deux ans plus tard, une commission internationale livre ses recommandations: il faut être certain que la modification génétique d'embryons humains pour des raisons médicales n'entraîne pas d'effets indésirables, avant de songer à y avoir recours.

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Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, prix Nobel de chimie pour leur travaux sur Crispr, représentées en Lego. Maia Weinstock / Flickr, CC BY-SA

Découvrez, en quelques dates, la grande histoire de CRISPR, cette technique de manipulation du génome, facile à mettre en place pour un biologiste. Peut-être à la fois trop simple et trop puissante : en effet, il est possible d'inactiver certains gènes, en remplacer par d'autres dans des embryons. Certains scientifiques n'ont d'ailleurs pas hésité à modifier des embryons humains pour faire naître des humains " génétiquement modifiés ". Cette technique va-t-elle révolutionner la biologie ou sera-t-elle, finalement, abandonnée ?

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Récit animé : la grande saga CRISPR, une histoire de manipulations... génétiques

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Découvrez, en quelques dates, la grande histoire de CRISPR, cette technique de manipulation du génome, facile à mettre en place pour un biologiste. Peut-être à la fois trop simple et trop puissante : en effet, il est possible d'inactiver certains gènes, en remplacer par d'autres dans des embryons.

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Une première thérapie génique a été réalisée directement dans le corps d'un patient atteint d'une pathologie rare.

Retirer un gène défectueux pour le remplacer par un gène fonctionnel. C'est la première mondiale qui s'est déroulée aux États-Unis lundi 13 novembre. Une équipe de médecins de l'hôpital d'Oakland a édité l'ADN d'un patient directement dans son corps, rapporte l'agence Associated Press. Brian Madeux, 44 ans, est ainsi resté plus de 3 h sous perfusion, pour recevoir ce traitement unique.

Brian Madeux, originaire d'Arizona, est en effet atteint d'une pathologie génétique rare: la maladie de Hunter, qui touche presque uniquement les garçons - trois naissances par an en France. Un de ses gènes dysfonctionne. Il ne produit pas une enzyme (l'iduronate-2-sulfatase, IDS) nécessaire au bon fonctionnement de son organisme. Les symptômes peuvent alors être divers: hernies, malformations, insuffisances respiratoires ou encore déficiences intellectuelles.

Les ciseaux génétiques

Les chercheurs américains ont donc misé sur la thérapie génique. Ils souhaitent échanger le gène défectueux de Brian Madeux, présent sur chacun de ses brins d'ADN, avec un qui fonctionne, directement dans son organisme. Pour ce faire, les chercheurs ont commencé par fabriquer des "ciseaux" génétiques, une protéine du nom de "nucléases en doigts de zinc". Le rôle de cette protéine: découper le brin d'ADN à l'endroit exact du gène défectueux. Puis l'équipe américaine a embarqué deux de ces protéines et un gène de remplacement dans un "véhicule" microscopique (un virus désactivé), en direction du corps de Brian.

Des milliards de virus désactivés - contenant les ciseaux et le gène - ont donc été envoyés par perfusion dans le corps Brian. Si tout se passe bien, ces virus arrivent à son foie, où toutes les molécules sont débarquées. Les ciseaux devraient ensuite entrer dans le noyau de chaque cellule pour découper son ADN avant que le gène fonctionnel ne vienne s'insérer.

"Il suffit qu'1% des cellules du foie de Brian soit modifié pour corriger la maladie", explique le Dr Paul Harmatz, physicien à l'hôpital d'Oakland. En effet, une fois le gène inséré dans les cellules de Brian, ce dernier devrait se mettre à fabriquer ses propres enzymes.

Une thérapie dangereuse

Cependant, cette thérapie reste très dangereuse dans la mesure où cette modification pourrait avoir un impact sur d'autres gènes proches. "Quand vous éditez un gène, parfois cela fonctionne bien, parfois cela n'a aucun effet et parfois, cela cause des dégâts", détaille Hank Grelly, bioéthicien à l'université de Standford. Ainsi, pour savoir si la thérapie de Brian Madeux a bien fonctionné, il faudra attendre trois mois. "Je suis prêt à prendre le risque", assure Brian Madeux. "J'espère que ça va m'aider, moi et les autres. Être le premier à tester cette thérapie, cela rend humble".

Jusqu'à présent le malade devait se faire des injections hebdomadaires de l'enzyme manquante pour pouvoir survivre. Mais ce traitement ne permet pas une vie normale: il a déjà dû subir plus de 26 opérations chirurgicales, comme des opérations du dos, des yeux ou encore de la vésicule biliaire.

D'ailleurs, le traitement par thérapie génique ne permettra pas à Brian Madeux de retrouver les fonctions qu'il a perdues à cause de la maladie, mais plutôt d'éviter d'avoir de nouvelles séquelles. Selon l'agence Associated Press, "les premières études cliniques vont impliquer des adultes pour vérifier que le traitement est sûr. Mais à terme, le but est de traiter les enfants très jeunes, avant que la maladie ne se développe."

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Thérapie génique : première modification de l'ADN chez l'homme par injection de virus

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Une première thérapie génique a été réalisée directement dans le corps d'un patient atteint d'une pathologie rare. Retirer un gène défectueux pour le remplacer par un gène fonctionnel. C'est la première mondiale qui s'est déroulée aux États-Unis lundi 13 novembre. Une équipe de médecins de l'hôpital d'Oakland a édité l'ADN d'un patient directement dans son corps, rapporte l'agence Associated Press.

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La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie. Au départ, cette approche a été conçue pour suppléer un gène défectueux en cas de maladie monogénique (i.e. liée à la dysfonction d'un seul gène). Mais au cours des deux dernières décennies, l'évolution rapide des connaissances et des technologies a permis de démultiplier les stratégies possibles et d'élargir leur utilisation à de très nombreuses indications, dont certains cancers.

Des succès majeurs ont été obtenus lors d'essais cliniques et le domaine est en plein essor. Plusieurs médicaments de thérapie génique sont aujourd'hui sur le marché, en Europe, aux Etats-Unis et en Chine.

Dossier réalisé en collaboration avec Anne Galy, unité de recherche Approches génétiques intégrées & nouvelles thérapies pour les maladies rares (unité 951 Inserm/université d'Evry Val d'Essonne/Ecole pratique des hautes études/Généthon) et Accélérateur de recherche technologique en Thérapie génomique, Evry

Comprendre la thérapie génique

La thérapie génique a été initialement conçue comme une approche thérapeutique destinées aux maladies monogéniques (i. e. liée à la dysfonction d'un seul gène), délivrant aux cellules un gène " sain " capable de suppléer le gène " malade ". Aujourd'hui, les modalités et les indications se révèlent beaucoup plus larges, avec 65% des essais cliniques qui concernent le traitement de cancers. Les approches se sont beaucoup diversifiées, reposant sur différentes stratégies correctives, vecteurs et modalités de thérapies géniques.

Les différentes stratégies de thérapie génique

Suppléer un gène " malade "

Cette première stratégie consiste à importer la copie d'un gène fonctionnel dans une cellule cible, pour qu'elle s'y exprime et aboutisse à la production de la protéine qui fait défaut. Le gène est acheminé grâce à un vecteur (voir plus loin).

Il s'agit de la première stratégie développée en thérapie génique, pour traiter les maladies monogéniques. Le gène thérapeutique importé ne modifie pas le gène malade : il vient simplement s'ajouter au patrimoine génétique des cellules pour compenser la fonction déficiente. Selon les indications, ce travail peut être effectué :

in vivo directement dans l'organisme le patient

ex vivo, afin de modifier génétiquement les cellules en laboratoire avant de les réinjecter au malade

Les deux principales stratégies de thérapie génique. La thérapie génique consiste à modifier génétiquement des cellules d'un patient, pour soigner ou prévenir une maladie. Les protocoles utilisés varient en fonctions des indications et des objectifs thérapeutiques. Les cellules peuvent être modifiées in vivo, directement dans l'organisme du patient, ou ex vivo. Dans le second cas, des cellules souches sont prélevées chez le patient, modifiées en laboratoire, puis réinjectées. © Inserm, F. Koulikoff

Travailler ex vivo permet de mieux contrôler les étapes, d'utiliser moins de vecteurs et d'éviter la dispersion du traitement dans des organes non ciblés. Cette solution est la plus souvent utilisée pour le traitement des maladies sanguines, car il est possible de prélever les cellules à corriger par une simple prise de sang. Par exemple, le premier médicament de thérapie génique ex vivo (Strimvelis, arrivé sur le marché en 2016) correspond à des cellules hématopoïétiques CD34+ prélevées à des patients atteints d'un déficit immunitaire sévère (ADA-DICS), modifiées au laboratoire pour qu'elles expriment le gène qui leur fait défaut, puis réadministrées.

Pour d'autres maladies, telles que des maladies musculaires, respiratoires, oculaires, cardiaques ou encore neurologiques, le transfert du gène se fait in vivo, par injection du gène vectorisé directement dans l'organisme ou dans l'organe à traiter, comme un médicament. De nombreux essais cliniques sont en cours avec cette technique et plusieurs produits ont atteint le stade de la mise sur le marché (Glybera, Luxturna).

Eliminer ou réparer un gène altéré directement dans la cellule

Cette technique, appelée édition génomique, permet de réparer des mutations génétiques de façon ciblée. Elle nécessite d'importer plusieurs outils dans la cellule :

des enzymes spécifiques (nucléases) qui vont couper le génome là où c'est nécessaire

un segment d'ADN qui sert à la réparation du génome et permettra de retrouver un gène fonctionnel

Parmi ces outils, on trouve les nucléases à doigt de zinc, les TALEN et surtout les outils CRISPR. Ces approches sont encore très expérimentales, mais la révolution apportée par la simplicité du système CRISPR suscite des espoirs extrêmement importants. Plusieurs essais cliniques sont déjà en cours aux Etats-Unis et en Chine.

En savoir plus sur l'édition génomique

Modifier l'ARN pour obtenir une protéine fonctionnelle

Cette technique consiste à faire produire par la cellule une version modifiée de la protéine qui lui fait défaut. Cela nécessite l'injection de petits oligonucléotides anti-sens qui se fixent sur l'ARN messager transcrit à partir du gène muté et en modifient l'épissage, une étape importante avant sa traduction en protéine.

Dans la maladie de Duchenne, causée par des mutations dans le gène de la dystrophine, les approches de " saut d'exon " consistent à faire omettre les séquences du gène qui portent la mutation à l'origine de la maladie. On obtient alors une dystrophine plus courte que la protéine normale, mais fonctionnelle. Dans l'amyotrophie spinale, l'approche est de bloquer un site inhibiteur d'épissage, afin de " réinclure " un exon dans l'ARN pour obtenir une forme normale du gène SMN2.

Schéma de la technique du saut d'exon. © Inserm, F. Koulikoff

Ces approches de modulation d'épissage ont fait leurs preuves dans des essais cliniques et deux médicaments, l'Eteplirsen et le Nusinersen, ont récemment obtenu une autorisation de mise sur le marché pour traiter respectivement la myopathie de Duchenne et l'amyotrophie spinale.

Produire des cellules thérapeutiques par thérapie génique

Pour certaines pathologies complexes, il n'y a pas un gène unique à réparer ou à remplacer. Mais il est possible de concevoir des stratégies indirectes : en associant thérapie cellulaire et thérapie génique, on peut obtenir des cellules qui possèdent de nouvelles propriétés thérapeutiques.

C'est par exemple le cas des CAR T cells dans le domaine du cancer : des lymphocytes T de patients atteints de leucémies B sont prélevées et génétiquement modifiées pour les armer d'un récepteur chimérique (CAR). Ce récepteur reconnait l'antigène CD19 présents sur les cellules malignes, ce qui permet de les éliminer une fois que les CAR‑T réinjectés au patient. De nombreux essais cliniques de thérapie génique et cellulaire utilisant des lymphocytes anti-tumoraux redirigés sont en cours. Les premiers produits de ce type ont obtenu récemment l'autorisation de mise sur le marché (Kymriah et Yescarta).

Utiliser des virus génétiquement modifiés pour tuer des cellules cancéreuses

Ces virus sont appelés oncolytiques. Ils sont modifiés génétiquement pour infecter spécifiquement les cellules tumorales qu'ils détruisent. Un premier virus oncolytique, issu d'une souche d'herpès, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2015 (Imlygic). Il est indiqué dans le traitement du mélanome.

Les vecteurs, clés du succès de la thérapie ex vivo et in vivo

Une des difficultés associées au développement de la thérapie génique est qu'il faut faire pénétrer un acide nucléique à visée thérapeutique dans les cellules d'un patient. On utilise le plus souvent un vecteur viral, qui assure ce transport en exploitant les propriétés exceptionnelles des virus pour livrer leur cargo génétique. Les vecteurs viraux sont impliqués dans plus de 75% des essais cliniques de thérapie génique.

Les débuts de la thérapie génique ont été marqués par quelques accidents liés à l'utilisation de vecteurs viraux. Ceux-ci ont entrainé des réactions inflammatoires incontrôlables ou provoqué des cancers liés à l'intégration du gène thérapeutique à proximité d'oncogènes. Bien que rares, ces accidents ont incité les chercheurs à mieux comprendre le fonctionnement de ces vecteurs viraux et la façon dont ils intègrent leur ADN dans les chromosomes de l'hôte. Surtout, de nouvelles générations de vecteurs sécurisés ont été mises au point. Les vecteurs adéno-associés et lentiviraux ont largement remplacé les premiers vecteurs adénoviraux et gamma-rétroviraux.

Il existe des vecteurs viraux :

intégratifs : l'ADN du vecteur viral s'intègre dans l'ADN de l'hôte

non intégratifs : le gène thérapeutique demeure dans la cellule sans s'intégrer au génome de l'hôte)

Dans tous les cas, les vecteurs utilisés font l'objet d'une ingénierie importante pour annuler leur potentiel toxique et leur capacité de réplication, pour les diriger plus spécifiquement et, lorsque cela est nécessaire, pour les rendre les plus silencieux possibles vis-à-vis du système immunitaire de l'hôte afin de permettre une correction thérapeutique à long terme.

Les vecteurs viraux intégratifs

Les vecteurs viraux intégratifs insèrent leur ADN (qui contient le gène thérapeutique) dans le génome de l'hôte. En conséquence, le gène thérapeutique est transmis aux cellules filles en cas de divisions cellulaires. C'est le cas des vecteurs lentiviraux, dérivés de virus humains comme le VIH mais rendus inoffensifs.

Les vecteurs non intégratifs

Quand il s'agit de faire pénétrer un transgène dans des cellules qui ne se divisent plus (cellules post-mitotiques), les vecteurs non intégratifs sont privilégiés car ils sont considérés comme plus sûrs in vivo. Avec ces vecteurs, le gène thérapeutique reste dans la cellule de l'hôte, mais sans s'insérer dans son génome. Il s'exprime pendant la durée de vie de la cellule et disparaît avec la mort de celle-ci.

Vecteur viral AAV (en vert) au niveau de la barrière hémato-rétinienne. © Inserm/Ophélie Vacca

l s'agit par exemple des vecteurs dérivés de virus adéno-associés (ou AAV). Leur développement a fortement augmenté au cours de ces quinze dernières années pour en faire un des vecteurs les plus utilisés pour un transfert de gène in vivo dans le traitement des maladies monogéniques. Ces vecteurs sont efficaces et bien tolérés. Cependant, leur utilisation peut se trouver limitée en raison de l'exposition naturelle au virus AAV sauvage : un grand nombre d'individus possèdent des anticorps dirigés contre ces virus. En outre, le vecteur déclenchant une réaction immunitaire, son utilisation est souvent restreinte à une injection unique. Pour contourner ce problème, les chercheurs diversifient leur capside afin d'augmenter la variété des sérotypes et utilisent des traitements immunomodulateurs combinés à la thérapie génique.

Les vecteurs non viraux

En parallèle, la mise au point de vecteurs non viraux et de techniques non virales pour la délivrance de gènes et de complexes nucléoprotéiques pour l'édition génomique se poursuit, afin de répondre à des besoins de sécurité et de facilité. Ces approches restent généralement moins efficaces que celles utilisant des vecteurs viraux s'il s'agit de traiter de manière systémique in vivo. Mais les technologies non-virales se perfectionnent constamment.

Actuellement, près de 20% des essais de thérapie génique ont été réalisés par injection directe d'ADN, modifié et protégé des nucléases grâce à des modifications chimiques, ou intégré dans un plasmide. Une autre stratégie est la lipofection : le gène thérapeutique est associé à des lipides cationiques qui favorisent son entrée dans la cellule hôte. Pour des approches ex vivo, l' électroporation ou la nucléofection, par application d'un champ électrique, sont très utilisés, notamment pour la délivrance des protéines et oligonucléotides du système CRISPR.

Les médicaments de thérapie génique

Il existe deux sortes de médicaments de thérapie génique, avec des parcours distincts de développement et de réglementation pharmaceutique :

les molécules simples, de type oligonucléotides, qui existent depuis une vingtaine d'années

les produits biologiques innovants, bien plus récents

Les oligonucléotides utilisés (ADN ou ARN) incluent des nucléotides antisens, des aptamères, des petits ARN interférents (siRNAs) présentant diverses modifications chimiques. Ces molécules sont administrées sans vecteur viral et leur développement préclinique suit le parcours des médicaments classiques.

Les produits biologiques incluent quant à eux des virus ou des vecteurs viraux recombinants, des cellules hématopoïétiques ou des lymphocytes génétiquement modifiés. Le développement de ces produits de thérapie avancée est bien plus complexe. Guidé par une réglementation française et européenne spécifique, il est nécessaire de valider de nombreuses données biologiques et pharmaceutiques pour garantir la reproductibilité et la sécurité des prélèvements de cellules, de manipulation et d'adressage des vecteurs viraux, etc.

Les premiers oligonucléotides de thérapie génique ont été mis sur le marché dès 1998, mais peu d'entre eux se sont révélés efficaces pour traiter des maladies génétiques. Citons toutefois le Nusinersen (Spinraza) indiqué dans l'amyotrophie spinale et l'Eteplirsen contre la myopathie de Duchenne. Les médicaments biologiques de thérapie génique arrivent juste sur le marché (voir ci-dessous). Ils ont permis d'obtenir des résultats positifs, parfois spectaculaires, dans différents types de cancer et contre des maladies rares en immunologie, hématologie, neurologie, myologie, infectiologie ou encore en ophtalmologie. Plusieurs sont aujourd'hui disponibles en Europe, Amérique et Asie.

Généralement bien tolérée, la thérapie génique pourrait supplanter certains traitements de référence et être proposée en première ligne lorsque les études comparatives auront été réalisées. On voit donc aujourd'hui se mettre en place une nouvelle filière thérapeutique.

Des essais cliniques tous azimuts ponctués de succès majeurs

Environ 2 000 essais cliniques ont été menés ou sont en cours depuis 1989, dont 65% dans le domaine du cancer, 11% contre les maladies monogéniques telles que l'amaurose congénitale de Leber, l' hémophilie, la bêta-thalassémie ou encore la mucoviscidose. Le reste concerne des maladies infectieuses, cardiovasculaires, neurologiques ou encore ophtalmologiques.

L'immense majorité de ces essais sont des études de phase I ou II, qui évaluent la sécurité et l'efficacité des traitements testés. Les essais de phase III, qui permettent de statuer sur le rapport bénéfice/risque d'un nouveau traitement par rapport à un traitement de référence ou à un placebo, représentent moins de 4% des études cliniques. Néanmoins, ce chiffre progresse grâce au développement de nouveaux vecteurs dérivés de lentivirus et d'AVV, plus efficaces et plus sûrs.

En France une trentaine d'essais de thérapie génique a eu lieu ou est en cours, toutes pathologies et phases confondues.

Des succès et des espoirs réels contre plusieurs maladies monogéniques

Dans les maladies neuromusculaires

Le cas de l' amyotrophie spinale infantile illustre bien ce que la thérapie génique peut actuellement apporter dans des situations de carences thérapeutiques majeures. Cette maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire dès les premiers mois de vie. Autrefois incurable, notamment la forme de type 1 (la plus grave), la maladie pourrait perdre en sévérité grâce à plusieurs approches très encourageantes. Un oligonucléotide antisens déjà commercialisé (Nusinersen), administré par voie intrathécale répétée, permet d'augmenter la quantité de protéine qui fait défaut aux malades dans le système nerveux central. Il réduit les symptômes et la probabilité de mortalité chez les patients porteurs de mutations du gène SMN1. Une deuxième approche, en cours d'essais clinique, utilise un vecteur AAV9 contenant une copie du gène SMN1 sain, administré par une simple et unique injection intraveineuse. Les résultats présentés lors de congrès sont remarquables et montrent une récupération fonctionnelle stable chez les enfants traités.

D'autres essais se fondant sur des approches similaires, avec une seule injection de vecteur AAV, sont en cours dans d'autres maladies neuromusculaires. Des résultats positifs ont été obtenus chez de jeunes patients atteints de myopathies myotubulaires. Dans cette maladie, la structure de la fibre musculaire est modifiée. Un vecteur AAV est utilisé pour véhiculer le gène MTM1 dans les muscles. D'autres myopathies font également l'objet d'essais cliniques avec l'AAV, notamment la maladie de Duchenne.

Dans les maladies ophtalmiques

Un traitement (Luxturna) est déjà disponible contre l' amaurose de Leber, une dégénérescence rétinienne pigmentaire d'origine monogénique. Il s'agit d'un vecteur de type AAV avec une copie fonctionnelle du gène altéré chez les malades, injectable directement dans la rétine. Il permet de stopper l'évolution de la maladie.

Fort de ce succès qui fut l'un des premiers en thérapie génique, cette approche est également testée dans plusieurs autre maladies monogéniques ophtalmiques comme la neuropathie optique de Leber ou maladie de Stargardt. Des approches nouvelles, telles que l'optogénétique sont également essayées dans ce domaine, afin de rendre des neurones sensibles à la lumière.

Dans les maladies hématologiques

Les résultats de deux essais contre les hémophilies A et B parus fin 2017 sont extrêmement concluants : avec un recul d'un an, ils semblent avoir permis de guérir des patients, ces derniers ne présentant plus de symptômes. Le traitement a consisté en une injection unique d'un vecteur de type AAV transportant le gène codant pour le facteur IX dans le cas de l'hémophilie B, ou pour le facteur VIII dans le cas de l'hémophilie A. Le suivi à long terme devra confirmer la sécurité du traitement et la persistance de l'effet thérapeutique dans le temps.

La drépanocytose est une forme grave d'anémie chronique d'origine génétique due à une mutation dans le gène codant pour la β‑globine. Des équipes française et américaine ont développé un protocole pour corriger la maladie chez un patient de 13 ans atteint d'une forme sévère de la maladie. Cet essai clinique de phase I/II a consisté à prélever des cellules souches hématopoïétiques au niveau de la moelle osseuse du patient, les modifier génétiquement à l'aide d'un vecteur lentiviral contenant le gène thérapeutique et à les réinjecter chez le malade par voie veineuse. Il a permis une rémission complète après un suivi de 15 mois.

Une approche similaire a également donné des résultats très probants dans le traitement de la thalassémie. Chez 22 patients, elle a permis de réduire ou d'éliminer complètement le besoin de transfusion, et ce sans effet indésirable.

Dans les déficits immunitaires sévères

En 1999, les premiers essais sur les " bébés bulle " (atteints de SCID X1) ont démontré qu'il était possible de traiter des pathologies humaines par thérapie génique. Grâce à de nouveaux protocoles cliniques et des vecteurs améliorés (pour éviter les problèmes d'insertions aléatoires, à l'origine de plusieurs cas de leucémies), ces approches ont permis d'obtenir de nouveaux succès thérapeutiques.

Alain Fischer, Unité Inserm 768, " Développement normal et pathologique du système immunitaire ", Département de Biothérapies et Unité d'Immunologie et d'Hématologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades AP-HP, Université Paris Descartes, Paris © AP-HP, J. Renard

Un médicament (Strimvelis) a été lancé à destination des patients atteints d' ADA-DICS, un déficit immunitaire sévère caractérisé par l'absence de la protéine ADA, nécessaire à la production de lymphocytes.

Des résultats sont par ailleurs très encourageants pour le traitement du syndrome de Wiskott Aldrich. Cette maladie due à une mutation sur le gène WAS est caractérisée par des dysfonctionnements des cellules sanguines et l'absence de plaquettes. Les essais menés en Europe et aux Etats-Unis confirment l'efficacité de l'approche pour améliorer l'état de santé des personnes traités et y compris chez un adulte.

Des approches ciblant d'autres déficits immunitaires sont actuellement en cours d'essais, notamment concernant la granulomatose septique chronique liée à l'X : les premiers résultats positifs viennent d'être présentés en congrès.

Dans les maladies neurodégénératives

Des progrès sont également importants contre certaines maladies neurodégénératives. Dans l' adrénoleucodystrophie, une maladie démyélinisante du système nerveux central, les cellules souches sanguines des patients sont corrigées ex vivo à l'aide d'un lentivirus, puis réinjectées. Une vingtaine de patients ont été traités et les résultats montrent une stabilisation ou une amélioration de leur état dans la plupart des cas.

Thérapie génique de l'adrénoleucodystrophie. Les cellules progénitrices CD34+ des patients ALD traités continuent à exprimer le gène thérapeutique plus de 2 ans après traitement. En rouge : expression de la protéine ALD ; en bleu : noyau de la cellule.© Inserm, P. Aubourg

Des résultats spectaculaires ont également été obtenus avec une approche similaire chez des enfants atteints de leucodystrophie métachromatique et d'autres travaux sont en cours dans la maladie de Sanfilippo. Un essai est mené en France chez quatre enfants atteints de cette maladie. Il vise à obtenir la production de l'enzyme manquante par les cellules cérébrales. Un vecteur de thérapie génique de type AAV est pour cela injecté dans différentes zones du cerveau des patients. Aucun effet secondaire notoire n'a été constaté durant les 30 mois qui ont suivi le traitement et une amélioration du développement intellectuel et comportemental a été constatée, ouvrant la voie à un essai de phase III.

Les approches de thérapie génique s'appliquent également à d'autres maladies neurologiques plus fréquentes telles que la maladie de Parkinson. Des résultats prometteurs sont obtenus dans des modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer.

Dans les maladies dermatologiques

Un résultat spectaculaire a été récemment obtenu dans l' épidermolyse bulleuse jonctionnelle : un enfant de 7 ans souffrant de cette maladie rare et grave a reçu plusieurs greffes autologues de cellules de peau génétiquement modifiées pour corriger la mutation à l'origine de la maladie, affectant le gène LAMB3. Cette mutation empêche la jonction entre le derme et l'épiderme. Face à une urgence vitale, des médecins allemands et italiens ont procédé à cette intervention avec succès sur 80% de la surface du corps.

Dans une autre forme de la maladie, un essai clinique est en cours aux Etats-Unis pour produire des feuillets épidermiques génétiquement corrigés afin de traiter les lésions cutanées qui apparaissent dans l' épidermolyse bulleuse dystrophique.

Cancers, maladies infectieuses et cardiovasculaires

Dans les cancers

En oncologie, une piste privilégiée consiste à stimuler le système immunitaire du patient contre sa propre tumeur, de manière à faciliter la reconnaissance des cellules cancéreuses et leur élimination. Pour y parvenir, des essais ont consisté à prélever des lymphocytes T aux patients et à les armer avec des récepteurs qui reconnaissent les antigènes tumoraux pour leur permettre d'éliminer les cellules cancéreuses. Deux médicaments de thérapie génique ont été développé sur cette base (Yescarta et Kymriah) contre les leucémies de type B. Ils comprennent un vecteur viral de type HIV‑1 qui s'intègre naturellement dans les lymphocytes T. Les chercheurs travaillent maintenant sur de nouveaux récepteurs (CAR ou T) qui permettraient de décliner cette stratégie pour un grand nombre de cancers. D'autres approches sont également à l'étude, notamment pour inhiber la molécule PD1 qui constitue un frein à l'activation de lymphocytes antitumoraux.

Des travaux portent également sur l'utilisation de virus oncolytiques génétiquement modifiés pour infecter et éliminer sélectivement les cellules tumorales. Un médicament (Imlygic) a déjà une indication contre le mélanome. D'autres virus oncolytiques sont en cours d'essai, dont un virus atténué de la rougeole ou encore un mélange de poliovirus et de rhinovirus en cours de développement contre les gliomes avancés. Outre l'efficacité directe du virus, la libération de débris cellulaires tumoraux issus de la destruction des cellules cancéreuses permet de stimuler le système immunitaire du patient contre sa propre tumeur en produisant de nouveaux lymphocytes T anticancéreux.

Dans les maladies cardiovasculaires

Dans le domaine cardiovasculaire, les chercheurs développent la thérapie génique pour favoriser la régénération des tissus vasculaires en cas d'ischémie artérielle ou pour lutter contre la resténose (rétrécissement d'une artère survenant après de l'implantation d'un stent) à l'aide de gènes codant pour des protéines qui freinent ou au contraire stimulent ces processus. Des résultats positifs ont été rapportés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique avec un vecteur adéno-associé codant pour Serca2, mais ils ne se sont pas confirmés dans les études ultérieures. Toutefois, des efforts sont en cours pour améliorer le tropisme cardiaque des vecteurs.

Dans les maladies infectieuses

Un traitement curatif par thérapie génique pourrait est envisagé en cas d' infection par le VIH. Plusieurs approches sont étudiées. L'une d'elles consiste à rendre les lymphocytes T CD4 des patients (cellules ciblées par le VIH) résistants au virus : des cellules souches hématopoïétiques sont prélevées chez le patient et génétiquement modifiées à l'aide de nucléases à doigts de zinc (édition génomique) de façon à altérer le gène codant pour un récepteur de surface CCR5. L'absence de ce récepteur empêche l'entrée du virus dans les cellules. Réinjectées chez le patient ces cellules modifiées se multiplient et se différencient en cellules immunitaires résistantes au virus, permettant de restaurer le système immunitaire du sujet. Un essai de phase I/II est en cours aux Etats-Unis.

Encore des freins à lever

Malgré tous les succès déjà obtenus, les chercheurs restent prudents quant à l'utilisation de la thérapie génique et de la survenue possibles d'effets indésirables dans le temps. Le suivi des patients traités, sur plusieurs années, permettra d'en savoir plus sur la sécurité et l'efficacité de ces médicaments. Reste également à poursuivre le développement de nouveaux vecteurs pour contourner le problème de la réponse immunitaire qui peut se développer chez des patients, en particulier avec les vecteurs AAV, et l'impossibilité de réinjecter le traitement une seconde fois. La multiplication des essais cliniques dans des indications variées devrait permettre d'en apprendre encore beaucoup dans les années à venir pour améliorer encore les procédés.

La bioproduction de produits vivants (virus, vecteurs, cellules autologues) à échelle industrielle reste par ailleurs un obstacle majeur pour le développement des médicaments de thérapie génique innovants. Les procédés sont issus de la recherche académique et ne sont pas toujours adaptés pour être déployés à grande échelle selon les bonnes pratiques de fabrication appliquées dans les usines de production pharmaceutiques. Des innovations technologiques et industrielles sont encore nécessaires pour améliorer les rendements de production. D'autant que les doses nécessaires au traitement d'un patient ne permettent parfois la réalisation d'essais cliniques que sur un petit nombre de personnes.

Le prix de ces médicaments est également un nouveau sujet de réflexion en santé publique. Le Glybera coûte environ un million d'euros, le Strimvelis plus de 600 000 euros par traitement et le Nusinersen est annoncé à plusieurs centaines de milliers d'euros par an, à vie. Un prix qui peut se justifier au regard du service médical rendu et de la réduction des coûts des soins continus administrés à des individus souffrant de maladies génétiques rares. Toutefois, les études économiques à coût complet restent à faire. Comment donner accès aux médicaments de thérapie génique à des populations défavorisées fait également partie des questions auxquelles il faut commencer à réfléchir.

Pour aller plus loin

Associations de patients

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Thérapie génique ⋅ Inserm, La science pour la santé

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La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie. Au départ, cette approche a été conçue pour suppléer un gène défectueux en cas de maladie monogénique (i.e. liée à la dysfonction d'un seul gène). Mais au cours des deux dernières décennies, l'évolution rapide...