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Os erros inatos do metabolismo são doenças causadas por uma deficiência em uma ou mais enzimas causando o bloqueio ou ausência de uma determinada via metabólica, que trazem diversas consequências se não forem diagnosticadas, como deficiência intelectual, grave comprometimento cognitivo e até a morte. Essas doenças são hereditárias e normalmente são diagnosticadas na infância, principalmente em recém nascidos.

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Erros inatos do metabolismo: uma visäo panorâmica | Pediatr. mod;23(1): 29-30, 32-3, 35-8, passim, fev. 1988. tab | LILACS

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Erros inatos do metabolismo: uma visäo panorâmica / Inborn errors of metabolism: a panoramic vision

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epub_All_Artigo2

Os EIM erro inato do metabolismo s são considerados a causa das doenças metabólicas hereditárias (DMH doença metabólica hereditária s) e alteram alguma via metabólica envolvida na síntese, no transporte ou na degradação de uma substância; assim, a ausência de um produto esperado, o acúmulo de substrato da etapa anterior à interrompida, bem como o surgimento de uma rota metabólica alternativa, levam ao comprometimento dos processos celulares, provocando sintomas que envolvem diversos órgãos e sistemas orgânicos.1

Os EIM erro inato do metabolismo s representam cerca de um terço das doenças genéticas de etiologia conhecida e raramente ocorrem de forma isolada na prática clínica. Entretanto, apesar de raros, os EIM erro inato do metabolismo s representam, em conjunto, importante problema de saúde, e seu diagnóstico, frequentemente, constitui desafio para o profissional.1

Os EIM erro inato do metabolismo s são considerados uma especialidade pediátrica porque parte das doenças ocorre de forma aguda no recém-nascido () ou como distúrbios de crescimento, ou atraso no desenvolvimento em crianças; no entanto, podem se manifestar em qualquer faixa etária. O aumento no número de pacientes adultos com EIM erro inato do metabolismo s é um fenômeno relativamente recente e se deve à melhoria nos cuidados médicos e nos avanços terapêuticos para muitas condições.

A prevalência dos EIM erro inato do metabolismo s em adultos não é conhecida em razão do pouco acompanhamento sistemático dos pacientes em longo prazo e da falta de diagnóstico estabelecido. Contudo, eles requerem atenção médica e nutrição especializada para prestação de cuidados adequados, em especial, aos déficits bioquímicos relacionados às suas especificidades,2 como a deficiência de fenilalanina na fenilcetonúria (PKU deficiência de fenilalanina na fenilcetonúria , de phenylketonuria).

Por meio da identificação precoce e do início do tratamento, muitos efeitos adversos dos EIM erro inato do metabolismo s podem ser atenuados ou evitados. À medida que se aprofunda o conhecimento médico, aumenta-se o número de erros inatos conhecidos, que atualmente ultrapassa 500.3

Para a maioria dos EIM erro inato do metabolismo s, estratégias de tratamento contam com o fornecimento de alimentos e suplementos nutricionais específicos, sendo, ainda, a nutrição a principal conduta terapêutica. Assim, é fundamental que o nutricionista se atualize e se aprofunde nesse tema.

Ao final da leitura deste artigo, o leitor será capaz de:

identificar os principais EIM erro inato do metabolismo s;

diferenciar a epidemiologia, a etiologia e a fisiopatologia dos principais EIM erro inato do metabolismo s;

distinguir diferentes aspectos alimentares dos pacientes com EIM erro inato do metabolismo s;

indicar o tratamento nutricional para os EIM erro inato do metabolismo s de acordo com seus diferenciais e suas peculiaridades;

reconhecer a importância da intervenção nutricional precoce nos EIM erro inato do metabolismo s.

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Confira o artigo: ERROS INATOS DO METABOLISMO - Secad

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Reprodução assistida são todos os tipos de tratamento que incluem a manipulação in vitro (laboratório). A técnica de reprodução assistida vem cada dia mais sendo estudada, isso ocorre pois por muitos motivos tanto os homens quanto as mulheres tem se tornado cada dia mais inférteis, dessa forma a reprodução in vitro ajuda na fertilização.

Essa técnica também tem ficado cada vez mais popular pois na reprodução in vitro é possível fazer a análise genética do embrião.

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Genética em Reprodução Assistida - Prof. Regis...

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How to cite

A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

ABNT

PIERI, Patrícia de Campos e HALLAK, Jorge e ARAP, Sami. Genômica e reprodução assistida. Genômica. Tradução . São Paulo: Editora Atheneu, 2004. . . Acesso em: 08 nov. 2023.

APA

Pieri, P. de C., Hallak, J., & Arap, S. (2004). Genômica e reprodução assistida. In Genômica. São Paulo: Editora Atheneu.

NLM

Pieri P de C, Hallak J, Arap S. Genômica e reprodução assistida. In: Genômica. São Paulo: Editora Atheneu; 2004. [citado 2023 nov. 08 ]

Vancouver

Pieri P de C, Hallak J, Arap S. Genômica e reprodução assistida. In: Genômica. São Paulo: Editora Atheneu; 2004. [citado 2023 nov. 08 ]

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How to cite A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas ABNT PIERI, Patrícia de Campos e HALLAK, Jorge e ARAP, Sami. Genômica e reprodução assistida. Genômica. Tradução . São Paulo: Editora Atheneu, 2004. . . Acesso em: 08 nov. 2023. APA Pieri, P.

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A genômica nutricional vem ganhando cada dia mais foco e importância no mundo de hoje, isso ocorre pois ao mesmo tempo em que temos de um lado pessoas cada vez mais preocupadas com a saude e alimentação, temos também dietas loucas e além disso uma população mais obesa. A nutrigenomica é uma ciência que propõe orientações nutricionais individualizadas pois esses podem afetar a expressão de genes e auxiliar na prevenção e manutenção de doenças.

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Nutrigenônica: revolução genômica na nutrição

Aline de Conti, Fernando Salvador Moreno
Thomas Prates Ong

A limentar-se adequadamente é uma das principais formas de se ter boa qualidade de vida. Em uma sociedade cada vez mais preocupada com a saúde, a nutrição tem sido assun-to recorrente na mídia. Dietas para emagrecer ou prevenir doenças, como as do coração, diabetes e câncer, são temas frequentes. Isso reflete o interesse das pessoas em saber que alimentos consumir e quais evitar.

À semelhança do que se observou em áreas como medicina e farmácia, também se verificou o impacto da conclusão do Projeto Genoma Humano na nutrição. A partir do sequenciamento do DNA humano, descobriu-se que nosso genoma contém aproximadamente 25 mil genes. Atualmente, o foco é entender o que fazem esses genes e como são afetados por fatores ambientais, como tabagismo, poluição, atividade física, estresse, medicamentos e a própria dieta. Pelo fato de estarmos expostos à alimentação ao longo de toda nossa vida, desde a fase intra-uterina, há particular interesse em como se dá a interação entre nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA) com o genoma e qual o impacto na saúde.

A nutrigenômica introduziu uma perspectiva inovadora na maneira de se propor recomendações nutricionais, que passam a ser individualizadas, de acordo com as necessidades específicas de cada pessoa, influenciadas pelas características genéticas. A partir de dados do sequenciamento do DNA humano, constatou-se que, apesar das profundas diferenças existentes entre os indivíduos quanto a seus fenótipos, como cor da pele, tipo de cabelo, peso e altura, seus genomas apresentam similaridade de cerca de 99,9%. A pequena variação interindividual de 0,1% se dá, principalmente, por meio de alterações discretas na sequência do DNA conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, pronunciam-se "snips"), que existem aos milhões no genoma humano. Muitas vezes, os SNPs podem levar a mudanças na estrutura, função, quantidade ou localização das proteí-nas codificadas, alterando inúmeros processos fisiológicos. Além de interferirem em características físicas, os SNPs também podem influenciar o risco para doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT), necessidades de nutrientes e resposta aos alimentos.

Um importante objetivo da nutrigenômica é, assim, o de estabelecer nutrição personalizada com base no genótipo para promover a saúde e reduzir o risco de DCNT. O uso de dietas restritas em fenilalanina por indivíduos fenilcetonúricos ilustra o princípio básico de aplicação do conceito nutrigenômico de individualização alimentar. Indivíduos com essa doença monogênica apresentam mutação (tipo de variação genética rara) que compromete o funcionamento de um gene responsável pela metabolização da fenilalanina. O consequente aumento das concentrações sanguíneas desse aminoácido frente a uma alimentação normal tem repercussões graves, que incluem deficiência mental. O teste do pezinho, obrigatório no Brasil, possibilita identificar os recém-nascidos que apresentam essa mutação e, assim, indicar a dieta específica necessária.

A aplicação da abordagem nutrigenômica no contexto das DCNT é, entretanto, mais complexa visto que sua origem é poligênica. Do ponto de vista genético, para se estimar o risco para essas diferentes doenças será necessário conhecer o impacto da combinação de milhões de polimorfismos distribuídos no genoma. Além disso, também deverão ser previstas interações dessas variações genéticas com fatores ambientais, sobretudo a alimentação.

A capacidade de nutrientes e CBA modular a expressão gênica deverá ser considerada na escolha de alimentos específicos com a finalidade de se evitar a ocorrência de DCNT. Diferentemente de fármacos, que foram desenhados para atuar em vias específicas, os componentes dos alimentos apresentam múltiplos alvos moleculares. Apesar de sua menor potência quando comparados a moléculas sintéticas, nutrientes e CBA podem atuar de forma sinérgica por se encontrarem em diferentes combinações nos alimentos.

O sulforafano, presente no brócolis, foi capaz de induzir a expressão de genes importantes para o mecanismo de defesa celular contra compostos químicos estranhos ao organismo, sendo considerado um CBA com potencial efeito anti-carcinogênico.

Pesquisadores que atuam na área de nutrigenômica estimam que nas próximas décadas poderemos encontrar o seguinte cenário: uma mulher de 20 anos preocupada com sua saúde procura orientação com equipe multidisciplinar, que, por sua vez, solicita o sequenciamento de seu genoma. Os dados são analisados com auxílio de um software específico e apontam alta probabilidade da paciente desenvolver diabetes por volta de seus 45 anos. Orientações são fornecidas quanto a mudanças de hábitos de vida, inclusive os alimentares. Uma dieta personalizada com base no DNA é prescrita para se reduzir o risco de desenvolvimento da doença. Essa mulher adquire no setor de alimentos personalizados do supermercado produtos específicos para seu genótipo. A efetividade da adoção dessas medidas é avaliada periodicamente por meio da análise de seu perfil global de expressão gênica e de metabólitos...

Apesar de parecer uma realidade distante, atualmente já existem empresas que realizam testes genéticos e os vendem diretamente ao consumidor via internet. Esses testes informam sobre o risco de desenvolver determinadas doenças, como por exemplo, doenças do coração, câncer, diabetes, Alzheimer, osteoporose, entre outras. Hoje em dia já é possível mapear 42 genes por US$400 e com os avanços crescentes da tecnologia envolvida com esse diagnóstico estima-se que esse preço irá diminuir tornando-se cada vez mais acessível à população. Da mesma maneira, a nutrigômica já está sendo comercializada por algumas companhias que vendem esses testes genéticos e ainda realizam aconselhamento nutricional e comercializam produtos como, por exemplo, suplementos vitamínicos.

Atualmente, diversas pesquisas em nutrigenômica estão sendo realizadas em diferentes países, envolvendo redes de pesquisadores. Um exemplo importante é a Organização de Nutrigenômica da União Europeia (Nugo), que engloba 22 organizações de 10 países europeus. Em 2007, foi criada a Rede Brasileira de Nutrigenômica que se propõe a estimular o desenvolvimento dessa disciplina científica em nosso país. O foco primário da rede consiste na promoção e coordenação de projetos integrados, realizados em nossa população, considerada como a mais miscigenada do mundo. Assim, os coordenadores da rede acreditam que além de incentivar a pesquisa com alimentos direcionados à variabilidade genética da população brasileira faz-se necessário a criação um banco de dados sobre estudos em nutrigenômica, originados de pesquisas realizadas com brasileiros. Pesquisadores interessados em atuar nessa área podem se cadastrar no site da rede ( www.nutrigenomicabrasil.org).

Como informações contidas no genoma serão fundamentais para se estimar risco de DCNT e estabelecer dietas personalizadas, surgem, do ponto de vista genômico, implicações sociais e éticas. Como garantir a confidencialidade da informação genética? Como proteger o cidadão de eventuais ações discriminatórias? Indivíduos que apresentem maior risco para desenvolver determinado tipo de doença poderiam ser preteridos em processos de contratação ou aquisição de seguros? Aspectos relacionados ao custo e acessibilidade a futuros serviços nutrigenômicos também devem ser levados em consideração. Serão limitados apenas ao setor privado ou o sistema público de saúde terá condições de oferecê-los para a população em geral? Além disso, paralelamente ao desenvolvimento de investigações científicas em nutrigenômica, devem-se formar profissionais qualificados, aptos a atuar na interface entre nutrição e genômica no contexto de pesquisa, ensino e clínica.

Aline de Conti é farmacêutica industrial e pós-doutoranda no Laboratório de Dieta, Nutrição e Câncer da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Universidade de São Paulo (USP). Email: deconti@usp.br
Fernando Salvador Moreno é médico, doutor em clínica medicina e professor titular do Laboratório de Dieta, Nutrição e Câncer, da FCF/USP. Email: rmoreno@usp.br
Thomas Prates Ong é farmacêutico-bioquímico, professor doutor do Laboratório de Dieta, Nutrição e Câncer, da FCF/USP, e integra a comissão organizadora da Rede Brasileira de Nutrigenômica. Email: tong@usp.br

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Nutrigenônica: revolução genômica na nutrição

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Nutrigenônica: revolução genômica na nutrição Aline de Conti, Fernando Salvador Moreno Thomas Prates Ong A limentar-se adequadamente é uma das principais formas de se ter boa qualidade de vida. Em uma sociedade cada vez mais preocupada com a saúde, a nutrição tem sido assun-to recorrente na mídia.

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Genômica nutricional na prática clínica | Especialistas | Dra Tatiane Fujii | VP Nutrição Funcional

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As vacinas gênicas são vacinas produzidas a partir de um gene que codifica uma proteína antigênica de um patógeno no núcleo da celula do hospedeiro.

Essas vacinas tiveram maior foco por causa do COVID-19 onde as vacinas da Pfizer e da Moderna foram desenvolvidas a partir do RNAm induzindo uma resposta imune do organismo ao vírus.

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DOSSIÊ BIOTECNOLOGIA

Biotecnologia aplicada ao desenvolvimento de vacinas

Mariana de Oliveira Diniz; Luís Carlos de Souza Ferreira

RESUMO

As vacinas representam a estratégia de intervenção com a melhor relação custo-benefício até hoje aplicada em saúde pública. Avanços biotecnológicos em diversas áreas de pesquisa têm contribuído para o desenvolvimento de formulações mais seguras e eficazes. Além disso, a aplicação de ferramentas biotecnológicas no desenvolvimento de vacinas tem provocado mudanças na maneira como pensamos e produzimos esses reagentes tanto para uso em humanos como em animais. Essas tecnologias trazem perspectivas de que, em futuro próximo, vacinas para o controle de doenças infecciosas e degenerativas ainda não passíveis de prevenção possam estar disponíveis. Em particular, vacinas com efeitos terapêuticos, embora representem um enorme desafio a ser vencido, tornam-se cada vez próximas da realidade e, certamente, terão um impacto enorme no tratamento de diversas doenças, como em algumas formas de câncer.

Palavras-chave: Vacinas, Biotecnologia, HPV, Câncer, Vacinas terapêuticas.

ABSTRACT

Vaccines represent the intervention strategy with the best cost-benefit ratio so far applied in public health. Biotechnological advances in various areas of vaccine research have contributed to the development of safer and more effective formulations. Moreover, application of biotechnology tools to vaccine development has caused changes in the way we think and produce these reagents both for use in humans and animals. Such technologies bring renewed perspectives that, in the near future, vaccines for the control of several non-preventable infectious and degenerative diseases will be available. In particular, the development of vaccines with therapeutic effects, although representing a huge challenge, are getting closer to reality and will have a tremendous impact in the treatment of several diseases such as some cancer forms.

keywords: Vaccines, Biotechnology, HPV, Cancer, Therapeutic vaccines.

UM DOS IMPACTOS causados pela revolução biotecnológica moderna foi uma mudança significativa na maneira como pensamos e desenvolvemos novas vacinas. Tais mudanças refletem avanços na descoberta de novos antígenos, adjuvantes, vetores ou sistemas de entrega. Embora boa parte das vacinas atualmente administradas em crianças e adultos ainda seja fruto de metodologias desenvolvidas em meados do século XX, espera-se que os próximos anos tragam um número cada vez maior de novas vacinas mais seguras e eficazes geradas a partir de técnicas de manipulação genética e produção de proteínas recombinantes em sistemas heterólogos. Neste breve relato, discutiremos alguns aspectos dessa mudança de práticas e conhecimentos aplicados ao desenvolvimento de vacinas. Em particular, enfatizaremos pesquisas voltadas para geração de vacinas terapêuticas para o controle de tumores e sua aplicação em tumores induzidos pelos vírus do papiloma humano.

A história das vacinas e sua aplicação na prevenção de doenças infecciosas acumulam mais de 200 anos de dedicação e muito trabalho. Iniciada pela genialidade e pelo empirismo direcionados de médicos e pesquisadores, como Edward Jenner e Louis Pasteur, observa-se nessa área um belo exemplo do reducionismo aplicado à prática médica. Desde as primeiras vacinas baseadas em patógenos, sejam eles bactérias ou vírus, atenuados ou inativados, muito reativos e, em alguns casos, pouco eficientes, a pesquisa vacinal moveu-se na direção de empregar frações cada vez menores desses patógenos na busca de aumentar a segurança sem comprometimento da eficácia. Dessa forma, é comum classificarmos as vacinas em três grandes grupos (ou gerações) em razão das estratégias ou dos conceitos utilizados na preparação do princípio ativo, os antígenos vacinais. As vacinas de primeira geração representam aquelas que empregam na sua composição o agente patogênico na sua constituição completa, mas submetido a tratamentos que levam à inativação ou à atenuação dos micro-organismos. Nessa categoria, também deve ser destacada a estratégia em que micro-organismos não patogênicos derivados de outros hospedeiros são utilizados como antígenos para vacinas voltadas para o controle de doenças causadas por patógenos assemelhados. Essa abordagem é bem exemplificada pelas vacinas da varíola, baseada em vírus vaccínia isolados de bovinos, e da vacina contra a tuberculose que também emprega uma bactéria originalmente obtida em bovinos, o Mycobacterium bovis (BCG). Nesse grupo, destacam-se também as vacinas voltadas para a prevenção da coqueluche ou pertússis (vacinal celular), as vacinas contra varíola, poliomielite, sarampo, rubéola, adenovírus, entre outras.

A segunda geração surgiu com a noção de que, em alguns patógenos, a proteção vacinal pode ser obtida após a indução de anticorpos voltados para um único alvo, como uma toxina, responsável pelos sintomas da doença, ou açúcares de superfície que permitem ao sistema imune do hospedeiro neutralizar e eliminar bactérias que de outra forma se propagariam rapidamente antes de serem notadas por nossas principais linhas de defesa imunológica. Nesse grupo, destacam-se vacinas acelulares que empregam toxoides (toxinas purificadas e inativadas por tratamento químico), proteínas e polissacarídeos purificados, como as antitetânica, antidiftérica, hepatite B e as vacinas voltadas para o controle da meningite meningocócica e da pneumonia.

Por fim, a terceira e mais recente geração de vacinas parte de um conceito inovador que a diferencia de uma forma radical das outras gerações vacinais. Nessas vacinais, emprega-se a informação genética do patógeno responsável pela codificação de proteínas que representem antígenos relevantes para a proteção. Em geral chamadas de vacinas de DNA ou gênicas, as vacinas de terceira geração foram descobertas de forma empírica no começo da década de 1990 em testes inicialmente voltados para a pesquisa de terapias genéticas em que se introduzem no hospedeiro genes que substituirão a informação genética defeituosa originalmente presente no indivíduo.

O conceito vacinal surgiu da observação de que animais inoculados com plasmídeos que transportam genes que são expressos em células tranfectadas, ou seja, células em que o DNA injetado conseguiu penetrar as membranas citoplasmática e nuclear e utilizar o maquinário enzimático necessário à transcrição e tradução, produzem o antígeno, que irá desencadear uma série de respostas imunológicas como anticorpos, fundamentais para garantir a proteção contra patógenos que circulam na corrente sanguínea, células citotóxicas, com potencial de identificar e destruir células infectadas mesmo na ausência de patógenos circulantes, e memória, fundamental para um efeito profilático duradouro. Embora as perspectivas iniciais depositadas nas vacinas de DNA tenham sido frustradas pela baixa imunogenicidade de diversas vacinas submetidas a testes clínicos, os resultados indicam que essas vacinas podem ser instrumentos excelentes para a ativação de respostas imunológicas citotóxicas e, consequentemente, controle de patógenos de replicação intracelular como os vírus, algumas bactérias e certos tipos de câncer.

O advento da biotecnologia moderna, em particular a disseminação das técnicas de manipulação genética, alterou de diferentes maneiras a pesquisa e o desenvolvimento de vacinas, sejam elas de primeira, segunda ou terceira geração. Por meio de estratégias de clonagem gênica e mutagênese, podemos gerar micro-organismos atenuados (vírus e bactérias) de forma precisa e com mais segurança. Patógenos atenuados empregados nas vacinas de primeira geração podem reverter ao estado nativo virulento. Como, em muitos casos, não se conhece a natureza da alteração genética sofrida pelo microrganismo durante a atenuação, a possibilidade de reversão à virulência, embora pouco provável, é uma realidade. As técnicas atualmente disponíveis para manipulação genética permitem obter, com relativa facilidade, mutantes atenuados nos quais genes envolvidos com a patogenicidade ou metabolismo primário são inativados de forma a não comprometerem a viabilidade do organismo, mas torná-los incapazes de causar doença. No entanto, os custos elevados envolvidos nos testes clínicos e o uso consagrado de determinadas formulações, como os vírus da poliomielite, sarampo, febre amarela, a bactéria Mycobacterium tuberculosis, entre outros, diminuem o interesse de indústrias e laboratórios em investir nessas novas formulações vacinais ( Tabela 1).

A biotecnologia revolucionou as vacinas de segunda geração. Em uma fase inicial, essas vacinas se restringiam à utilização de toxinas inativadas, como na vacina para tétano e difteria, e em um segundo momento, polissacarídeos purificados. A utilização de proteínas purificadas a partir de vírus ou bactérias se limitava a situações em que era possível cultivar e purificar antígenos específicos, como algumas toxinas, ou obtê-los a partir do soro de pacientes infectados, como no caso do vírus da hepatite B. Com o aprimoramento das técnicas de produção de proteínas recombinantes por meio de sistemas de expressão heteróloga, bactérias, leveduras, células de mamíferos e insetos são usados como fonte para os antígenos a serem incorporados nas formulações vacinais. De fato, a fronteira da vacinologia que hoje recebe mais investimentos e desperta interesses tanto pela segurança de uso como no retorno financeiro está calcada na geração de vacinas de subunidades que utilizam antígenos recombinantes: a vacina voltada para o controle da hepatite B e, mais recentemente, a vacina preventiva para infecções com vírus do papiloma humano (HPV) ( Tabela 1).

As vacinas de DNA surgiram como resultado dos avanços biotecnológicos em DNA recombinante. A informação genética, responsável pela codificação de antígenos com aplicação vacinal, é clonada e propagada em linhagens de Escherichia coli, um habitante inofensivo de nossa microbiota intestinal. O procedimento de produção é relativamente simples e menos oneroso do que aquele envolvido na obtenção de proteínas recombinantes. Além disso, algumas características de modulação de resposta imune das vacinas de DNA tornaram-nas um instrumento valioso para o desenvolvimento de vacinas com características terapêuticas. Sem dúvida, mais do que uma vacina específica, as vacinas DNA representam uma forma alternativa de desenvolver imunoterapias viabilizadas graças à introdução das técnicas de DNA recombinante à pesquisa vacinal ( Tabela 1).

Vacinas com propriedades terapêuticas

Vacinas terapêuticas têm como objetivo controlar infecções crônicas ou doenças degenerativas instaladas no indivíduo a ser tratado. Nesse aspecto, a definição de vacina terapêutica se confunde com o conceito de terapia gênica, particularmente quando se lança mão de vacinas de DNA ou vetores vivos que, em última instância, introduzem informação genética nas células do hospedeiro que se encarregarão de produzir as proteínas que irão desencadear uma resposta imunológica capaz de reverter o quadro infeccioso ou degenerativo instalado. A base de qualquer vacina terapêutica é, portanto, reverter situações nas quais o sistema imunológico do indivíduo não foi capaz de ativar uma resposta imune na intensidade ou na qualidade adequada, o que, em geral, resulta na instalação de um quadro de tolerância imunológica. Evidentemente, a relevância do conceito vacinal terapêutico traz sentido apenas nos casos em que não existam opções terapêuticas disponíveis mais eficientes. Além disso, para que uma vacina terapêutica possa ter sucesso, deve haver evidências de que a doença e, consequentemente, o patógeno que a causou possam ser controlados pelo sistema imunológico do indivíduo, uma vez que ativado corretamente, como no caso de doenças crônicas como aquelas causadas pelos vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), herpes humano (HSV), da hepatite B (HBV) e do papiloma humano (HPV).

Avanços no conhecimento dos mecanismos da imunidade permitiram estabelecer parâmetros importantes para uma vacina com propriedades terapêuticas. Particularmente, a caracterização do papel funcional de linfócitos T citotóxicos, assim como de outras células minoritárias do sistema imunológico com funções semelhantes, representou um passo importante para o avanço de pesquisas voltadas para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas. Ao reconhecerem e destruírem células infectadas ou alteradas na sua composição antigênica, os linfócitos CD8+ T citóxicos representam uma formidável barreira contra patógenos que evadem outros mecanismos de defesa imunológica, como os anticorpos e o complemento, ao penetrarem e se multiplicarem no interior de células do hospedeiro.

Nos últimos anos, diversos grupos de pesquisa têm se dedicado à busca de formulações vacinais capazes de ativar de forma eficiente e duradoura linfócitos T CD8+ citóxicos, capazes de reconhecer e destruir células que expressem na sua superfície fragmentos de antígenos derivados de patógenos virais, bacterianos ou parasitários que se multiplicam em seu interior. De forma semelhante, vacinas com propriedades anticâncer têm sido investigadas há várias décadas na esperança de se encontrarem alternativas mais eficazes e menos invasivas para o tratamento de alguns tipos de câncer. Em alguns casos, o tratamento de alguns tipos de câncer se torna mais propício para uma abordagem vacinal terapêutica em função de uma origem infecciosa, como tumores associados à infecção com os vírus HBV e HPV. Nos dois casos, a disponibilidade de vacinas com características profiláticas voltadas para o controle da infecção pelos vírus torna a questão da viabilidade e relevância das vacinas terapêuticas mais complexa e, em determinadas situações, gera polêmicas interessantes sobre o papel de cada uma no controle de determinadas doenças. Nesse aspecto, a recente comercialização de vacinas profiláticas para o controle do HPV e a busca por uma alternativa vacinal com características terapêuticas para tumores associados à infecção por esse vírus representam um exemplo que merece ser analisado.

A busca por uma vacina terapêutica para o controle de tumores associados ao HPV-16

Atualmente, está bem estabelecido que o vírus do papiloma humano (HPV) é o principal agente etiológico do câncer cervical, além de outros tipos de câncer como tumores anogenitais e de cabeça e pescoço. Em relação ao câncer cervical, o vírus HPV está associado a praticamente todos os casos observados. Esse tipo de câncer apresenta grande relevância epidemiológica, representando a segunda causa de morte por câncer em mulheres no mundo, causando, aproximadamente, 270 mil mortes por ano, e cerca de 500 mil novos casos são diagnosticados anualmente (Zur Hausen, 2009).

Mais de 100 tipos de HPV foram descritos e podem ser classificados de acordo com seu potencial oncogênico. Alguns tipos de HPV podem causar verrugas genitais e lesões benignas de baixo grau, e são chamados de genótipos de baixo risco, sendo os HPV-6 e HPV-11 os mais prevalentes. Os tipos de HPV associados ao desenvolvimento de tumores do colo do útero são chamados de alto risco e os mais frequentemente encontrados são os HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 e HPV-45. Os vírus HPV-16 e HPV-18 são os tipos mais comumente associados ao câncer cervical, somando 75% da incidência dos casos desse tipo de câncer, sendo o HPV-16 o mais prevalente no Brasil e na maioria dos países (Bosch et al., 1995). Consequentemente, esses dois tipos de HPV, particularmente o HPV-16, têm sido usados como modelo para o desenvolvimento de estratégias vacinais, sejam elas profiláticas ou terapêuticas.

Compreender a biologia molecular do vírus HPV é essencial ao desenvolvimento de vacinas. Os HPV não são envelopados e seu genoma é representado por uma dupla fita de DNA. O genoma desse vírus codifica para duas proteínas de expressão tardia, L1 e L2 (L, do inglês late), que compõem o capsídeo viral, e seis proteínas com funções reguladoras: E1, E2, E4, E5, E6 e E7 (E, do inglês early). Em particular, as proteínas E6 e E7 dos HPV de alto risco atuam na malignização celular por ligação ou inativação dos produtos de genes supressores de tumores, as proteínas p53 e pRb, respectivamente (Dyson, 1998). Dessa forma, células infectadas por HPV de alto risco podem desenvolver instabilidade genômica e replicação descontrolada que podem progredir para um câncer.

Como o câncer cervical é causado por um tipo de infecção viral, há uma expectativa de que uma vacina capaz de gerar anticorpos neutralizantes dirigidos contra as proteínas do capsídeo viral L1 e/ou L2 bloqueie a entrada do vírus e, com isso, reduza a incidência de câncer em longo prazo. Duas vacinas profiláticas baseadas em VLP ( Virus Like Particles) formados pelas proteínas L1 de HPV-6, -11, -16 e 18 (Gardasil) ou HPV-16 e -18 (Cervarix) estão disponíveis no mercado. Essas vacinas têm se mostrado extremamente eficientes na indução de anticorpos neutralizantes para os vírus. Espera-se, portanto, que indivíduos imunizados com essas vacinas estejam protegidos contra a infecção pelos tipos virais usados no preparo das VLP e, consequentemente, não venham a desenvolver câncer de colo uterino no futuro. No entanto, em razão da grande variabilidade natural, a imunidade é específica para os vírus utilizados para gerar as VLP.

Mulheres que possuem lesões de alto grau ou tumores induzidos por HPV não geram partículas virais e, portanto, não seriam beneficiadas pela estratégia vacinal baseada em VLP. Ao penetrar na célula epitelial, o vírus se integra ao genoma celular e deixa de se replicar. A síntese das proteínas L é totalmente bloqueada, mas a síntese de algumas proteínas reguladoras, particularmente as oncoproteínas E6 e E7, permanece inalterada. Para esses casos, mostra-se necessária a busca de vacinas voltadas para o controle das lesões induzidas pelo HPV. Tais vacinas com características terapêuticas devem privilegiar a indução de respostas citotóxicas, de forma a levar ao reconhecimento e à morte de células infectadas. Os principais alvos para esse tipo de vacina são as proteínas E6 e E7, expressas constitutivamente nas células do carcinoma cervical.

Ainda não existem vacinas terapêuticas para tumores induzidos por HPV disponíveis no mercado, mas diversas formulações são investigadas em modelo animal e algumas já se encontram na fase de testes clínicos. Diversas abordagens foram empregadas para o desenvolvimento de uma vacina com tais características, como aquelas baseadas em peptídeos sintéticos, proteínas purificadas, vetores virais ou bacterianos, e mesmo células dendríticas ou tumorais, entre outras. Nesse contexto, as vacinas de DNA surgem como uma estratégia interessante para a geração de respostas imunes antígeno-específicas que, por sua capacidade de indução de respostas citotóxicas, atuariam somente sobre as células tumorais, evitando efeitos colaterais como os observados nos tratamento de radio e quimioterapia atualmente empregados.

Alguns grupos que pesquisam vacinas de DNA para o controle de tumores induzidos por HPV buscam estratégias que aumentem a imunogenicidade das formulações vacinais. Nesse contexto, o uso de adjuvantes ou construções que expressem proteínas híbridas em que as oncoproteínas de HPV são fusionadas a antígenos que aumentem a imunogenicidade para respostas citotóxicas tem recebido particular atenção. Uma alternativa promissora é representada por vacinas de DNA que codificam proteínas de HPV geneticamente fusionadas à glicoproteína D (gD) do vírus herpes simplex tipo I (HSV). A proteína gD possui uma região transmembrana, e, dessa forma, as oncoproteínas do HPV-16 a ela fusionadas são direcionadas à membrana das células transfectadas, reduzindo drasticamente os riscos de interação com proteínas de ciclo celular e as expondo ao sistema imunológico de forma mais eficiente.

Outros papéis adjuvantes atribuídos à proteína gD foram descritos e estão associados à capacidade de ligar-se ao receptor HVEM ( Herpes Vírus Entry Mediator), pertencente à família dos receptores de fatores de necrose tumoral (TNFR). Pela interação com esse receptor, foi demonstrado que a proteína gD gera sinais de estímulo para células do sistema imune por meio da ativação de um fator transcional, o NF-κB (Cheung et al., 2009). Além disso, a proteína gD aumenta a imunogenecidade de proteínas a ela fusionadas por exercer uma competição com outra proteína de membrana denominadas BTLA ( B and T Lymphocyte Attenuator), um fator inibidor que suprime a ativação de linfócitos B e T por células apresentadoras de antígeno, para um mesmo sítio de ligação que as duas proteínas possuem em um outro receptor celular denominado HVEM ( Herpes Vírus Entry Mediator). Como resultado final, células que expressam a proteína gD na superfície reduzem os efeitos inibitórios de BTLA e promovem uma ativação mais eficiente de linfócitos B e T (Lasaro et al., 2008).

O uso de vacinas de DNA que codificam para oncoproteínas do HPV-16 fusionadas à proteína gD do HSV-1 foi proposto pelo nosso grupo como estratégia para o controle de tumores induzidos pelo HPV-16 (Lasaro et al., 2005). Essas vacinas foram testadas em camundongos ante sua capacidade de ativar células T CD8+ antígeno-específicas e evitar a formação de tumores após o implante de células epiteliais modificadas para expressar as proteínas E6 e E7 de HPV-16, chamadas de células TC-1. Os animais imunizados com essas vacinas apresentaram indução de células CD8+ E7 específicas e 40% de efeito antitumoral terapêutico à formação de tumores após receberem quatro doses das vacinas. Nesses ensaios, as células tumorais são implantadas no animal, e, algum tempo depois, inicia-se o tratamento com a vacina de DNA, caracterizando, dessa forma, o efeito vacinal terapêutico.

A estratégia vacinal contra os tumores causados por HPV-16 foi aprimorada com a construção de uma nova vacina de DNA que expressa as oncoproteínas E5, E6 e E7 do HPV-16 fusionadas à gD do HSV-1 (Diniz et al., 2010). Os ensaios para verificação da ativação de células T CD8+ específicas para as oncoproteínas do HPV-16 mostraram que apenas uma dose da vacina foi suficiente para gerar ativação significativa de células CD8+ específicas para E6 e E7- ( Figura 1A). A vacina foi capaz de gerar 100% de proteção contra tumores em animais que primeiramente foram imunizados e, subsequentemente, desafiados com as células TC-1. O efeito antitumoral da vacina foi associado à participação de células T CD8+, mas não o de células T CD4+, em ensaios nos quais essas populações celulares foram removidas diferencialmente com anticorpos ( Figura 1B). Além disso, com esse vetor foi possível obter 70% de proteção em camundongos desafiados com células TC-1 e, posteriormente, imunizados com três doses da vacina.

Citocinas relacionadas à ativação ou proliferação de células do sistema imune podem ser empregadas como estratégia alternativa para aumentar a resposta induzida por uma vacina de DNA. Tomando por base estudos anteriores, desenvolvemos uma terceira versão das vacinas de DNA para tumores induzidos por HPV-16, que emprega a coadministração de plasmídeos que expressam as citocinas IL-12 ou GM-CSF em combinação com os plasmídeos que expressam a E7 ou E7E6E5 de HPV-16 fusionados à gD de HSV-1. Utilizando esse sistema de imunização combinado, foi possível obter um efeito protetor terapêutico máximo, ou seja, 100% de camundongos livres de tumor, com a coadministração do plasmídeo que expressa IL-12 ou GM-CSF com o plasmídeo que expressa o antígeno alvo ( Figura 2). De forma marcante, o aumento do efeito antitumoral da vacina permitiu a redução do número de doses da vacina necessária à eliminação completa dos tumores, e, com apenas uma dose, foi possível conferir proteção terapêutica a todos os animais implantados com células tumorais.

As evidências geradas por esses estudos demonstram que a estratégia vacinal proposta se mostra muito promissora como uma alternativa imunológica para o controle de tumores induzidos por HPV-16, com resultados superiores aos publicados na literatura para outras formulações testadas em modelo animal. Estudos adicionais estão sendo realizados no sentido de viabilizar o teste das formulações em condições clínicas. Para isso, modificações adicionais serão necessárias de forma a permitir aumento de imunogenicidade em seres humanos e redução de reações inflamatórias pelo uso de material obtido em condições de boas práticas de produção.

Considerações finais

A biotecnologia tem contribuído de forma decisiva para o aprimoramento de processos relacionados ao desenvolvimento e à produção de novas vacinas ou ao aprimoramento de vacinas já existentes para que se tornem mais seguras e eficazes. A disponibilização de vacinas profiláticas e a perspectiva de desenvolvimento de vacinas com efeito terapêutico para tumores associados ao HPV ilustram de forma clara o impacto que a biotecnologia moderna traz para o campo da pesquisa vacinal. Dados epidemiológicos divulgados pelo Instituto Nacional do Câncer (Inca) revelam que, no Brasil, a cada 100 mil mulheres cerca de 20 desenvolvem câncer de colo uterino. Ao todo são diagnosticados 20 mil novos casos por ano, uma incidência duas vezes maior do que a registrada em países mais desenvolvidos. Esses dados destacam o impacto que vacinas voltadas para o controle de tumores associados ao HPV podem ter no país.

A disponibilização de vacinas profiláticas para a infecção com dois tipos de HPV criou uma grande expectativa sobre uma futura redução no número de vidas perdidas para a doença e na redução do custo econômico associado ao tratamento de pessoas com lesões em estágios mais avançados do câncer. A realidade, no entanto, demonstra que o maior impacto das formulações vacinais lançadas no mercado tem sido econômico, mas para as companhias farmacêuticas que as produzem. O custo elevado da vacina (aproximadamente US$ 1.000,00) por pessoa tem permitido aos fabricantes obter lucros superiores a US$ 3 bilhões anuais, fato que tem despertado o interesse de muitos laboratórios em investir em vacinas capazes de conferir retornos financeiros elevados. Por sua vez, a real contribuição dessas vacinas para a redução do impacto da doença no mundo é ainda uma dúvida, pois as pessoas atendidas são as menos propensas a sentir os desdobramentos mais sérios da doença.

O desenvolvimento de uma vacina com propriedades terapêuticas para controle do câncer associado à infecção pelo HPV traz perspectivas interessantes em relação ao real benefício em termos de controle da doença. Ao contrário das vacinas profiláticas, espera-se que as vacinas terapêuticas confiram proteção a diversos tipos de HPV e previnam o surgimento de tumores em indivíduos já infectados. A disponibilização do tratamento, assim que comprovada sua eficácia terapêutica em ensaios clínicos, para o sistema público de saúde poderá ter um impacto imediato na redução no número de mortes associadas à doença, além de reduzir drasticamente o custo e os traumas associados ao tratamento de tumores em estágios avançados de crescimento. No entanto, como toda pesquisa em estágio inicial de desenvolvimento, o aporte de recursos necessários à comprovação dos efeitos clínicos é fundamental para que tais perspectivas possam ser concretizadas.

Recebido em 6.10.2010 e aceito em 13.10.2010.

Mariana de Oliveira Diniz é professora no Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo. @ – mdiniz@usp.br

Luís Carlos de Souza Ferreira é professor no Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo. @ – lcsf@usp.br

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Biotecnologia aplicada ao desenvolvimento de vacinas

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As vacinas representam a estratégia de intervenção com a melhor relação custo-benefício até hoje...

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Quais são os tipos de vacinas? - Vacinas de DNA, RNA e Vetores Virais (Parte 3)

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O Alzheimer é uma das doenças neurodegenerativas mais famosas da atualidade, e tem a tendência de ficar cada vez mais comum pelo fato da população ter uma maior expectativa de vida, pois, a doença está diretamente ligada com a idade.

Muitos estudos são voltados a genética do alzheimer mas somente se sabe ainda que é uma herança multifatorial e complexa com várias mutações genéticas.

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Resumo

As doenças neurodegenerativas correspondem a um conjunto de disfunções no sistema nervoso central onde a principal característica é a extensa depleção neuronal, geralmente com início nas regiões focais do SNC, migrando para outras regiões ao longo da evolução da doença. Uma das opções de tratamento para doenças neurodegenerativas é a terapia gênica, que oferece grandes benefícios com o uso de plataformas virais para reparar diversas doenças. O presente estudo tem como objetivo realizar uma revisão bibliográfica sobre o uso da terapia gênica como alternativa de tratamento de doenças neurodegenerativas, evidenciando dados de testes em modelos experimentais e em ensaios pré-clínicos. Os dados foram selecionados a partir de consultas dos artigos científicos presente nas bases de dados: Scientific Eletronic Library Online, NBCI (Pubmed) e Google Acadêmico. Foram encontrados 14 artigos no período compreendido entre 2007 e 2019. Constatou-se um grande avanço de experimentos relacionados à terapia gênica no tratamento de doenças neurodegenerativas. Portanto, o uso da terapia gênica para tratar doenças neurodegenerativas é uma ferramenta promissora e de grande relevância visto que sua utilização nos testes realizados in vivo e ex vivo demonstraram resultados positivos, contribuindo, dessa forma, no tratamento do processo de neurodegeneração. Contudo, é necessário que haja mais estudos que permitam certificar a seguridade da terapia gênica em humanos.

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EFICÁCIA DA TERAPIA GÊNICA NO TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS POR MEIO DE MODELOS EXPERIMENTAIS

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As doenças neurodegenerativas correspondem a um conjunto de disfunções no sistema nervoso central onde a principal característica é a extensa depleção neuronal, geralmente com início nas regiões focais do SNC, migrando para outras regiões ao longo da evolução da doença.

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Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de indivíduos alcança uma idade avançada em que a manifestação de doenças neurodegenerativas é mais freqüente. Entre essas, a doença de Alzheimer (DA) é a causa mais freqüente de demência. Os achados mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, existe uma carência generalizada de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para a DA. Estudos de genética molecular permitiram identificar quatro genes consistentemente associados com o maior risco de desenvolvimento da doença: APP, apoE, PSEN1 e PSEN2. No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.

Doença de Alzheimer; APOE; PSEN1; PSEN2; APP

With the increase of the life expectancy that is seen today in the entire planet, a larger number of individuals reaches an advanced age when the manifestation of neurodegenerative illnesses is more frequent. Among these, the Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia. The most substantial findings in the brains of patients suffering from AD are the senile plaques, the neurofibrillary tangles and an extensive neuronal loss. However, a general deficiency of predictive biological markers for AD impairs the correct diagnosis and the better understanding of the disease. Studies of molecular genetics allowed the identification of four genes that are consistently linked to AD: APP, apoE, PSEN1 and PSEN2. However, diverse studies demonstrate that other genes also play important roles in the development of AD, strengthening the notion that it is a polygenic illness. Modern large-scale techniques can now be applied in the study of AD, permitting the study of a vast population of genes or molecular alterations that can explain the origin of the illness, offering the basis for the understanding of the pathogenesis of AD and enabling the delineation of new and more efficient approaches to treat and to prevent the sprouting of the disease.

Alzheimer's disease; APOE; PSEN1; PSEN2; APP

ARTIGO ORIGINAL

Alterações genéticas na doença de Alzheimer

Cintia Fridman; Sheila P. Gregório; Emmanuel Dias Neto; Élida P. Benquique Ojopi

Laboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo

RESUMO

Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de indivíduos alcança uma idade avançada em que a manifestação de doenças neurodegenerativas é mais freqüente. Entre essas, a doença de Alzheimer (DA) é a causa mais freqüente de demência. Os achados mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, existe uma carência generalizada de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para a DA. Estudos de genética molecular permitiram identificar quatro genes consistentemente associados com o maior risco de desenvolvimento da doença: APP, apoE, PSEN1 e PSEN2. No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, APOE, PSEN1, PSEN2, APP

ABSTRACT

With the increase of the life expectancy that is seen today in the entire planet, a larger number of individuals reaches an advanced age when the manifestation of neurodegenerative illnesses is more frequent. Among these, the Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia. The most substantial findings in the brains of patients suffering from AD are the senile plaques, the neurofibrillary tangles and an extensive neuronal loss. However, a general deficiency of predictive biological markers for AD impairs the correct diagnosis and the better understanding of the disease. Studies of molecular genetics allowed the identification of four genes that are consistently linked to AD: APP, apoE, PSEN1 and PSEN2. However, diverse studies demonstrate that other genes also play important roles in the development of AD, strengthening the notion that it is a polygenic illness. Modern large-scale techniques can now be applied in the study of AD, permitting the study of a vast population of genes or molecular alterations that can explain the origin of the illness, offering the basis for the understanding of the pathogenesis of AD and enabling the delineation of new and more efficient approaches to treat and to prevent the sprouting of the disease.

Key Words: Alzheimer's disease, APOE, PSEN1, PSEN2, APP

A Doença de Alzheimer

O dramático aumento da longevidade humana, visto ao longo do último século, fez com que um grande número de indivíduos viesse a atingir uma idade crítica para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Dentre essas, a doença de Alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da atualidade, atingindo proporções que a colocam com grande importância em termos de saúde pública. Na Europa, a doença ocorre em 0,02% dos indivíduos com 30 a 39 anos de idade, sendo mais freqüente nas faixas etárias mais avançadas, chegando a atingir 10,8% da população com 80 a 90 anos (Burns et al., 2002).

Atualmente, existe em todo o mundo cerca de 17 a 25 milhões de pessoas com a DA, que já acomete de 8% a 15% da população com mais de 65 anos. Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100, e 1:1000 em maiores de 60 anos (Federação Espanhola de Associações de Familiares de Enfermos de Alzheimer - AFAF). Nos países desenvolvidos, a DA já é a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e para o câncer.

Na década de 1960, com o advento da microscopia eletrônica, foi possível descrever as duas principais lesões cerebrais encontradas nos pacientes com DA: (1) placas neuríticas (ou senis), que contêm depósitos extracelulares de proteína b-amilóide (APP) e (2) um emaranhado neurofibrilar localizado normalmente no citoplasma perinuclear e composto de proteínas Tau hiperfosforiladas. Essas lesões clássicas podem ocorrer de maneira independente e, até hoje, não há um consenso se as mesmas seriam causas ou conseqüências do desenvolvimento da DA.

Nas duas décadas seguintes, a neuroquímica e a genética deixaram claro que a DA é uma doença altamente heterogênea, envolvendo alterações diversas, o que poderia explicar a dificuldade de se encontrar um tratamento eficaz. Já é sabido há muitos anos que a DA tende a se agrupar em algumas famílias, apresentando uma herança do tipo autossômica dominante na maioria dos grupos familiares estudados. As estimativas de prevalência de DA familial variam muito, indo de 5% a 10% até 50% em diferentes estudos (revisto em Selkoe, 2001). Os estudos de DA familial deixam claro que existe um componente genético bastante importante para o aparecimento da doença, fazendo com que o estudo de genes candidatos permita uma compreensão maior da mesma, abrindo caminho para futuros estudos terapêuticos.

A genética da DA

O estabelecimento da DA deve-se ao acúmulo de eventos genéticos e ambientais. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. Sabemos hoje que mutações nos genes codificadores para a APP [Amyloid b (A4) precursor protein], apoE (apolipoprotein E), PSEN1 (presenilin 1) e PSEN2 (presenilin 2) são consistentemente associadas com o estabelecimento da DA. Esses genes localizam-se em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles devem participar de uma via neuropatogênica comum, que culmine com o desencadeamento da doença. Esses quatro genes são, até o dia de hoje, os mais importantes e mais consistentes marcadores para a DA. No entanto, as alterações nos mesmos não são suficientes nem necessárias para explicar todos os casos de DA.

DA: Marcadores genéticos atuais

ApoE

Uma das primeiras alterações moleculares associadas com o estabelecimento da DA foi o polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante denominada E4 (Weisgraber et al., 1981). O envolvimento do alelo e4 com o desenvolvimento da DA em casos esporádicos e familiais, assim como o fator protetor do alelo e2, são achados sólidos repetidos em diversas populações, incluindo um recente estudo em amostra brasileira (Souza et al., 2003). O reconhecimento de que alelos polimórficos da apoE acarretam uma predisposição maior para o aparecimento da DA sugere que outros genes também possam atuar na patogênese da DA (Selkoe, 2001).

Enquanto as mutações em outros genes (tais como APP, PSEN1 e PSEN2) mostraram-se um tanto infreqüentes entre os indivíduos com DA, a associação entre o alelo e4 da apoE mostrou-se como principal fator de risco para desenvolvimento da doença (Strittmatter et al., 1993). Esse alelo está representado em excesso nos indivíduos com DA, quando comparados com a população em geral. A herança de um ou dois desses alelos eleva até cinco vezes a probabilidade de desenvolvimento da doença (Selkoe, 2001). Porém, devemos lembrar que a variante e4 do gene apoE é um fator de risco e não uma causa determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois alelos de apoE na forma e4 e não apresentam DA, e também indivíduos que apresentam apenas alelos e2 ou e3, mas encontram-se acometidos pela DA. A importância da apoE na DA é grande, e um dos artigos desta revista trata exclusivamente desse tema.

APP

Três genes foram identificados como responsáveis pela forma rara da DA de início precoce: o gene da APP, o gene da PSEN1 e o gene da PSEN2. Entretanto, mutações nesses genes são responsáveis apenas por 5% do total de casos de DA. Os 95% restantes são, na maioria, casos esporádicos de início tardio, com etiologia complexa devido a interações entre componentes ambientais e genéticos.

A primeira correlação genética mais consistente identificada para a DA foi a ocorrência de uma mutação "missense" (uma substituição de nucleotídeo que resulta em troca de aminoácido) em APP (21q21.3) (Goate et al., 1991). Apesar dos estudos extensivos, essa mutação só foi confirmada em alguns poucos pacientes clinicamente diagnosticados.

O processamento da proteína APP resulta em fragmentos de Ab de 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O fragmento de 42 aminoácidos é neurotóxico, e seu acúmulo resulta na formação de fibras amilóides e posterior acúmulo, formando as placas senis. Estudos sugerem que a redução no nível ou atividade dos fragmentos de APP, juntamente com o acúmulo de Ab, poderiam ter um papel crítico na associação da disfunção cognitiva associada à DA, particularmente em estágios precoces da doença. A partir desses dados, fica claro que fragmentos de APP, incluindo Ab, podem exercer uma poderosa regulação em funções neuronais básicas, como excitabilidade celular, transmissão sináptica e long-term potentiation. Assim, esses fragmentos devem estar relacionados à regulação também de comportamentos como aprendizado e memória (Turner et al., 2003). O peptídeo fibrilar Ab é depositado extracelularmente em forma de placas na amígdala, hipocampo e neocórtex de indivíduos afetados pela DA. Fragmentos intracelulares de APP ligam-se a fatores de transcrição e são transportados para o núcleo, onde passam a influenciar a transcrição. A regulação da proteólise de APP é dependente da atividade de um complexo protéico multimérico, cujos principais componentes são as presenilinas, a nicastrina, a PEN-2 e APH-1 (Gassen e Annaert, 2003).

PSEN1 e PSEN2

Uma das abordagens para a identificação de genes envolvidos com a DA consiste na busca de regiões cromossômicas que sejam constantemente herdadas junto com a doença, o que faz com que essas regiões estejam "ligadas" à doença, carreando genes de efeito causal. Os chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14 e, por clonagem posicional, um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3 (Schellenberg et al., 1992; Sherrington et al., 1995). Mutações na PSEN1 são responsáveis por 18% a 50% dos casos de DA com início precoce (Rogaeva, 2002). Algum tempo depois, um gene homólogo, denominado PSEN2, foi identificado no cromossomo 1 (1q31-q42) e apresentou-se mutado em alguns casos de DA (revisto em Hardy, 1997). Esses achados foram de extrema importância na elucidação da patogênese de DA, uma vez que é postulado que as presenilinas regulam o processo de formação de APP pelo seu efeito de gama-secretase, uma das enzimas que cliva APP.

Devemos reconhecer que mutações em APP, PSEN1 e PSEN2 são responsáveis por apenas 30% a 50% dos casos de herança dominante e início precoce e por apenas ~10% dos casos familiais. Essas mutações herdadas fazem apenas uma pequena contribuição para o risco de desenvolvimento da doença em geral (Holmes, 2002). A DA de início tardio soma mais de 95% dos casos e, embora já tendo sido relatados na literatura mais de 30 possíveis marcadores genéticos, até o momento, apenas o alelo e4 do gene apoE (19q13.2) mostrou uma associação consistente com a DA em muitos estudos independentes (veja revisão em Laws et al., 2003).

Outros genes envolvidos com a DA: S100b e cPLA2

A proteína S100b (21q22.3) é expressa no sistema nervoso central e periférico e parece estar relacionada com a manutenção neuronal, participando também no processo cognitivo cerebral e na síntese da proteína precursora de Ab. A resposta ao processo de injúria ou disfunção neuronal que ocorre na DA acarreta a ativação de astrócitos que, por sua vez, leva a um aumento excessivo de expressão de S100b, o que é tóxico para a célula. É sabido que astrócitos ativados são componentes reconhecidos nas placas senis. Assim, essa associação entre a expressão aumentada de S100b, quando da ativação de astrócitos, e placas Ab na DA, junto com o efeito neurotrófico da S100b, sugere que essa expressão abundante de S100b possa ser um fator patogênico importante no desenvolvimento e evolução das placas neuríticas na DA (revisão em Mrak e Griffin, 2001).

Evidências experimentais sugerem que os efeitos do acúmulo de Ab podem incluir o excesso de produção de radicais livres e danos peroxidativos de proteínas, lipídeos e outras macromoléculas. Assim, esse acúmulo resultaria em perturbação na membrana plasmática por agregados hidrofóbicos que podem alterar as propriedades funcionais de uma variedade de moléculas da superfície celular. Estudos do efeito do acúmulo de Ab em cultura postulam que uma das principais conseqüências seja uma alteração homeostática, mais particularmente um excesso de entrada de cálcio nos neurônios, o que poderia contribuir para disfunção e morte neuronal (revisão em Selkoe, 2001). É sabido que a enzima fosfolipase A2 (PLA2) influencia decisivamente o processamento e a secreção da APP. Uma inibição da PLA2 reduz a secreção da APP da membrana, enquanto que uma ativação da PLA2 aumenta a liberação da APP no meio extracelular (Emmerling et al., 1993). Uma vez que o aumento da secreção da APP diminui a formação do peptídeo b-amilóide (Caporaso et al., 1992; Fukushima et al., 1993), pode-se supor que uma redução da PLA2 contribuía para um aumento da produção do peptídeo b-amilóide. Essa suposição é apoiada pelos achados de uma correlação entre a diminuição da PLA2 e um número maior de placas senis no cérebro dos pacientes com DA, e pela correlação entre a diminuição da PLA2 e a maior severidade clínica da DA, já que a redução da atividade da enzima foi correlacionada com um início precoce da doença e menor idade ao óbito (Gattaz et al., 1995, 1996).

Um outro episódio patogênico importante na DA é a iniciação e proliferação da resposta inflamatória cérebro-específica, onde ocorre a ativação da fosfolipase A2 citosólica (cPLA2) (1q25); assim, existe uma correlação entre a DA e a diminuição da atividade da PLA2. A cPLA2 é expressa na maioria dos tecidos adultos, sendo o nível de expressão do mRNA mais elevado em cérebro, pulmão, fígado, coração, pâncreas e placenta (Pickard, 1999). A cPLA2 é uma enzima-chave na cascata de liberação do ácido aracdônico (AA), o qual produz vários eicosanóides (prostaglandinas) (Stephenson et al., 1996), sendo um importante modulador da função sináptica cerebral. Assim, o AA é transformado pelas lipoxigenases (LOX) para a biossíntese de leucotrienos, lipoxinas e ácidos hidroperóxidos (HPETE), ou pela ciclooxigenase 1 constitutiva (COX-1) e COX-2 para gerar produtos prostanóides, que incluem as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (revisão em Bazan et al., 2002). Estudos epidemiológicos e clínicos mostraram a existência da influência de drogas antiinflamatórias não-esteróides (NSAIDS) na evolução da DA, fortalecendo a noção de que as enzimas COX devem ter um importante papel nos mecanismos da DA (Lukiw et al., 2000; McGeer et al., 1996). Assim, o estudo da cPLA2 e de outras proteínas relacionadas à sua via metabólica e excitotoxidade são importantes para que se possa compreender melhor os múltiplos aspectos envolvidos no desenvolvimento da DA.

Os genes descritos acima, assim como alguns outros que se encontram potencialmente envolvidos com a DA, são apresentados na Tabela 1 que também relaciona a localização cromossômica e os principais trabalhos que relacionam estes genes à DA. Para diversos destes, as alterações em seus produtos gênicos têm sido relacionadas com aumento na produção e/ou deposição cerebral de peptídeos Ab (componentes das placas amilóides). Esses estudos têm dado enorme suporte para a hipótese de que o acúmulo de Ab é um evento necessário e invariante no desenvolvimento de DA (revisão em Selkoe, 1997).

Polimorfismos em genes humanos

Os SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) são a forma mais freqüente de variação na seqüência de DNA encontrada no genoma humano (Tailon-Miller et al. 1999) e podem ser definidos como regiões pontuais do DNA, onde a base nucleotídica seja variável na população. Os SNPs vêm ganhando grande popularidade nos últimos anos como um importante marcador utilizado nas pesquisas de doenças genéticas complexas (Kwok e Gu, 1999). De acordo com modelos teóricos, se forem estudados os genótipos de um grupo de indivíduos portadores de uma determinada doença e os genótipos de um grupo-controle, observaremos que certos genótipos estarão consistentemente associados com aqueles indivíduos afetados, indicando um possível gene candidato para a doença em questão (Kwok e Gu, 1999).

Como a maioria do genoma humano parece não ser codificador para proteínas, a pressão evolutiva nessas regiões é reduzida, resultando em maior possibilidade de variação de seqüência, sem prejuízo para o organismo. Como conseqüência, a maioria dos polimorfismos está localizada nessas regiões não codificantes e não estão ligados diretamente com as características fenotípicas mais importantes. Contudo, quando os polimorfismos estão localizados em regiões codificantes, a alteração de um nucleotídeo pode levar a uma variação de aminoácido. Em alguns casos, a alteração de um simples aminoácido pode modificar a proteína, tornando-a mais ou menos ativa, ou ainda abolir completamente a sua função biológica. Esta classe de SNPs que podem alterar a seqüência protéica, os SNPs não-sinônimos, é particularmente importante, sendo o foco de estudo de uma série de doenças.

A análise de SNPs pode ser realizada usando as técnicas de PCR ( Polymerase Chain Reaction) seguida de hidridização com sondas alelo-específicas, sequenciamento de DNA ( Figura 1), ou análise de polimorfismos de tamanho de fragmentos gerados pela digestão do DNA com enzimas de restrição específicas (RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphism). Nessas abordagens, podemos caracterizar os indivíduos como homozigotos, para o alelo selvagem ou para o alelo alterado, ou como heterozigotos.

Diferenças genéticas entre indivíduos têm um papel determinante na suscetibilidade a doenças, assim como na variabilidade de resposta a diferentes drogas. O grande desafio hoje é descobrir essa variabilidade genética na população e, então, definir as variantes genéticas ou alelos que contribuem para uma importante característica clínica. Essa diversidade genética na forma de SNPs tem sido bastante usada em farmacogenética. Desse modo, estudos farmacogenéticos baseados em genes candidatos permitirão melhor desenvolvimento de drogas, melhor triagem clínica e direcionamento do tratamento baseado no genótipo do indivíduo (Ring e Kroetz, 2002; Roses, 2001, 2002). Alguns estudos mostram que certos SNPs em determinados genes podem ser responsáveis pela resposta positiva ou negativa de um paciente a uma droga. Dessa forma, a análise genética poderia predizer a resposta do indivíduo a um certo tratamento, e aqueles indivíduos não-respondedores seriam conduzidos a um tratamento alternativo, sem que tivessem de passar semanas com um tratamento ineficaz.

Inúmeros estudos têm mostrado associação entre diferentes genes e a DA, corroborando a hipótese de uma doença poligênica. Assim, torna-se cada vez mais importante a identificação dessas associações. O achado de SNPs associados à DA permitirá compreensão maior da doença e, eventualmente, poderá possibilitar a adoção de tratamentos mais eficazes com uma redução do custo do tratamento e um melhor acompanhamento dos pacientes.

Perspectivas no estudo da DA

Acredita-se que o estabelecimento da DA, como tantas outras doenças complexas, não ocorra devido a alterações em um único gene, mas seja resultante de um acúmulo de alterações, cada uma contribuindo com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. Essas alterações podem ocorrer na forma de modificações em bases únicas e que levam à alteração na conformação e, algumas vezes, na atividade da proteína, tornando-a mais ou menos ativa ou então alterando a sua afinidade por um determinado sítio de ligação. Nesse caso, a análise de um grande número de polimorfismos (do tipo SNPs, microssatélites etc.) poderia ser de grande valia na busca de associações entre determinados genes e a DA.

Individualmente, esses genes podem ter pouca ou nenhuma influência e podem não estar envolvidos ativamente em todos os indivíduos que se enquadram nos critérios de diagnóstico para DA. No entanto, a identificação de um conjunto de genes consistentemente alterados nessa doença permitiria a eventual identificação de um conjunto mínimo de genes fundamentais para o desenvolvimento da DA.

A correta identificação de um grupo importante de genes que se manifesta antes do desenvolvimento da doença é enormemente dificultada pela indisponibilidade de material biológico adequado. Porém, a análise post mortem de cérebros de pacientes com DA tem levado a diversas teorias acerca das causas da patologia, sugerindo que esta doença envolva várias alterações fisiológicas. Uma das formas de se tentar entender a diversidade e a integração dessas alterações é a comparação do perfil de expressão gênica de regiões cerebrais afetadas e não afetadas e comparando-as entre casos e controles. Essa análise pode ser realizada através de técnicas de avaliação da expressão gênica em larga escala, como os microarrays de cDNA, ou a técnica de SAGE ( Serial Analysis of Gene Expression).

A falta de marcadores moleculares, celulares ou anatômicos quantitativos/qualitativos dificulta o entendimento da neurobiologia da DA. A busca de SNPs ou de genes com padrão de expressão alterado poderia contribuir na elucidação da patogênese da DA, além de identificar genes de suscetibilidade específicos e alvos terapêuticos potenciais.

Recebido: 17/11/2003

Aceito: 26/11/2003

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Endereço para correspondência

Instituto e Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n, 3( andar (LIM27)

CEP: 05403-010. São Paulo, SP - Brasil

Telefone: +55 (11) 3069 7267, Fax: +55 (11) 3062 4851

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Alterações genéticas na doença de Alzheimer

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Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de...

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Até hoje as chamadas doenças complexas não possuem um tipo de herança definido ou não possuem um erro metabólico específico que explique a sua causa. Apenas se sabe que são influenciadas por fatores genéticos e fatores extrínsecos.

As doenças mais comuns são Artrite Reumatóide e Esquizofrenia.

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Genetica da esquizofrenia | J. bras. psiquiatr;4(38): 184-193, jul./ago. 1989. | INDEXPSI

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A geriatria genômica estuda os fatores que aceleram ou retardam o envelhecimento, mas não só fatores genéticos mas também ambientais.

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Filipe Nogueira Franco Miriam Martins Chaves

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ESTRESSE OXIDATIVO UM FATOR CHAVE DO ENVELHECIMENTO: UMA REVISÃO NARRATIVA | PISTA: Periódico Interdisciplinar [Sociedade Tecnologia Ambiente]

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O envelhecimento é caracterizado como um declínio cognitivo na capacidade funcional, comprometendo o funcionamento de todo o organismo. Entretanto, é necessário levar em conta que o início de todas essas alterações tem origem dentro da célula. Dentre as teorias mais estudadas acerca do envelheciment…