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UNIVERSIDAD NACIONAL AUNTONOMA DE HONDURAS 

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUNTONOMA DE HONDURAS 

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Facultad de Ciencias Químicas y                        Farmacia

Laboratorio de Farmacotecnia III                             LTF513
Dra. Clara Celenia Nuñez

Sección:  Lunes 1300-1600

Grupo #2

Integrantes:

1. Rudy Eduardo Vásquez Gómez                   20142300189

2. Joan Roxana Castejon Flores                     20151000852

3. Yessenia Carolina Lopez
20151003200

4. Teresa María Torres Moreno                       20152000366

5. Vilma Ivania Ordoñez
20151003114

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Fabricación de Comprimidos                   Granulación Húmeda

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Fabricación de Comprimidos Granulación Húmeda

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Contenido de Fármaco Fuera de Especificaciones. 

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Contenido de Fármaco Fuera de Especificaciones. 

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La uniformidad de Unidades de Dosificación se define como el grado de homogeneidad en la cantidad de principio activo de las unidades de dosificación.

la unidad de dosificación está constituida por una forma farmacéutica monodosis o la fracción a administrar de una forma farmacéutica multidosis provista de sistema dosificador.

La especificación de la uniformidad de unidades de dosificación no es aplicable a suspensiones, emulsiones o geles en envases de dosis única destinados para administración tópica.⁽⁹⁾

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La forma y el diseño puede también jugar un rol en la fuerza y friabilidad del comprimido. Las formas redondas se mueven más uniformemente y son expuestas a menor estrés durante el proceso de recubrimiento que las formas más alargadas con bordes más planos/afilado.
Es importante que se realice una inspección regular y mantenimiento de los punzones gastados, ya que estos pueden afectar negativamente la fuerza en los comprimidos lo que causaría el quebrado o descascarado en los bordes. (3)

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Parámetros Importantes  en el Método de la Granulación Vía Húmeda 

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Parámetros Importantes  en el Método de la Granulación Vía Húmeda 

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Parametros del Metodo Granulacion Via Humeda.PNG

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La prueba de variación de peso nos ayuda a encontrar la uniformidad de dosis, estando el contenido del fármaco de los comprimidos que comprende del 50%-100% del peso de las tabletas. Esta variación puede manifestarse por problemas en la granulación, problemas mecánicos, y debido a la falta de uniformidad de los gránulos ya que el llenado siempre es volumétrico. El peso de los comprimidos se determina por la geometría de la matriz y los punzones además de la capacidad del flujo del granulado.

Causas:
-El tamaño y forma irregular del granulado
-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresión
-Punzón inferior flojo

USP:
Según la USP la uniformidad de dosis puede demostrarse por medio de los ensayos de variación de peso y uniformidad de contenido (requerido para comprimidos recubiertos).
para lo cual la especificación establece que el valor de aceptación (AV) calculado no debe ser mayor a L1 = 15, donde L1 hace referencia a la primera etapa del análisis donde se aplica el criterio de cumplimiento con diez dosis ensayadas. Si las primeras diez dosis no cumplen con el criterio de aceptación, se ensayan veinte dosis más y al final se procede con la estimación del valor de aceptación según se indica en el capítulo general 905 de la USP 38, en donde para el total de las treinta dosis analizadas el valor de aceptación (AV) calculado no debe ser mayor a L2 = 25

Acciones a tomar en cuenta:
-Todos los procesos de fabricación de comprimidos buscan una producción con un peso constante, sin embargo, como resultado de la variación en la densidad del material de alimentación y el llenado parcial o incompleto de las matrices siempre hay variaciones de peso. Esta variación de peso puede minimizarse si el material de alimentación se produce por granulación o compactación, la composición de este material debe determinarse según las características de las partículas.

-Similar al capping la variación de contenido es más pronunciado con una alta velocidad de la tableteadora. Como método podemos optar por imponer una velocidad circunferencial máxima para cada tasa de fluidez de los polvos a fin de garantizar un llenado uniforme de las matrices.

-Debemos tener presente la importancia de granular el material con la máxima energía mecánica posible y minimizar la formación de grumos y endurecimientos.

-Otra solución a tener en cuenta es el llenado forzado, el punzón inferior estará a nivel de la mesa de matrices, empuja a su posición objetivo debajo de la unidad de llenado. El material es absorbido dentro de la matriz como resultado del vacío lo cual permite utilizar altas velocidades de prensado, aunque el material no fluya de manera óptima. (6)

-Vídeo explicativo de la variación de peso.
https://youtu.be/O0w9WAwW4rM

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Comprendemos que la dureza es la que condiciona el desgaste de lo comprimidos al encontrarse bajo la acción de tensiones mecánicas, a las que se someten en el momento de transporte, almacenamiento, grageado y recubrimiento.
La dureza de los comprimidos se encuentra directamente ligada a la naturaleza de la interpretación de sus componentes (gránulos o partículas cristalinas) y depende de distintos parámetros que no son fácilmente controlados durante la práctica: Fuerza y velocidad de compresión, tamaño y forma de los gránulos, concentración y naturaleza de los aglutinantes.

Se ha demostrado que la resistencia a la fractura esta condicionada en parte por la velocidad a la cual se aplica la fuerza de durómetro, en consecuencia, es preferible utilizar para la medición dispositivos mecánicos o electromagnéticos en lugar de dispositivos manuales, esto con el fin de obtener una mejor reproducibilidad de los resultados.
Los ensayos de dureza siempre se realizan sobre los comprimidos no recubiertos debido a que los comprimidos recubiertos su resistencia mecánica puede aumentar dependiendo del tipo de agente de recubrimiento.

Para obtener un comprimido con buena dureza es importante tener en cuenta la elección de los excipientes. Una buena práctica también es inspeccionar regularmente el mantenimiento de los punzones, ya que si los punzones están gastados pueden afectar de manera negativa la fuerza en los comprimidos lo cual causaría el quebrado o descascarado de los bordes. (5)

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TEST DE FRIABILIDAD y TEST DE ABRASIÓN.
Consisten en un motor que genera un movimiento de rotación horizontal sobre su eje se colocan unos tambores, en los que se introducen los comprimidos, que se pesan antes y después del ensayo para conocer el peso perdido.
TAMBOR DE FRIABILIDAD: (300mmØ) de metacrilato transparente, posee en su interior un nervio en forma de "COMA", que obliga a los comprimidos a que efectúen continuamente y de una forma constante, un movimiento de rodadura y caída.
TAMBOR DE ABRASIÓN: (200mmØ) de metacrilato, tiene en su interior 12 álabes con orientación angular de 10º, los cuales arrastran los comprimidos, haciéndolos subir, resbalar y al final caer, por efecto de la gravedad, haciendo que se desmoronen. (3)

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Tiempo de Desintegración Superior al Especificado. 

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Tiempo de Desintegración Superior al Especificado. 

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Desintegración.

Se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida  para desintegrarse en un fluido de prueba. Que una forma farmacéutica se desintegre en un tiempo superior al especificado se debe a factores externos tales como: Temperatura, humedad, oxígeno y la luz, pero también se pueden desintegrar por factores propios como el pH, tamaño de las partículas y al tipo de envase en que se almacenan.

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Contenido de Fármaco Fuera de Especificaciones.  

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Contenido de Fármaco Fuera de Especificaciones.  

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Uniformidad de Dosis USP 28 y posteriores- Variación de Peso - ejemplo 10 Tabletas (cumple L1)

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Según la farmacopea para realizar este test se emplean 2 métodos:    -Método 1 trata una primera etapa ácida y una etapa reguladora.
-Método 2 trata sólo con etapa ácida. El método que se emplee dependerá de la monografía de especificación.

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Tiempo de desintegración superior al especificado                                                                                         

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Tiempo de desintegración superior al especificado                                                                                         

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Esta prueba sirve para determinar si las tabletas o cápsulas se desintegran dentro del tiempo establecido cuando se las coloca en un medio líquido en las condiciones experimentales requeridas, si esto no sucede , se presenta un impedimento al momento de realizar su fin como fármaco, por lo que se requiere un cumplimiento con los límites de desintegración establecidos en las monografías individuales excepto cuando la etiqueta indica que las tabletas o cápsulas están destinadas para su uso como trociscos (troches) o para ser masticadas o están diseñadas como formas farmacéuticas de liberación prolongada o formas farmacéuticas de liberación retardada.
A los efectos de esta prueba, la desintegración no implica la disolución completa de la unidad ni de su ingrediente activo.
Se define como desintegración completa al estado en el cual los residuos de la unidad, excepto la cubierta insoluble de una cápsula o los fragmentos del recubrimiento insoluble, que permanezcan en el tamiz del aparato de prueba o se adhieran a la superficie inferior del disco, constituyen una masa blanda sin un núcleo firme y palpable. (4)

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La probabilidad de que se produzca "capping" en un comprimido depende del tipo de deformación de sus componentes individuales, también se debe a la descompensación entre las fuerzas elásticas de recuperación del material comprimido, tras la eyección y las fuerzas de deformación plástica la cual contribuye a la cohesión del sistema.

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Enfoques para establecer especificaciones

Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica, y la sección de química, fabricación y controles. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco pueden ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen: 1. casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y 2. casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

Prueba de disolución de dos puntos
Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo. Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.
Pruebas de disolución de dos etapas
Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

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Si se utilizan materiales que se deforman plásticamente o que sufren fractura por fragilidad, el riesgo es bajo. Sin embargo, si la formulación del comprimido contiene sustancias que se deforman elásticamente o que demuestran deformación viscoelástica, hay un algo riesgo de "capping", particularmente si las cargas se aplican con rapidez. La situación se ve exacerbada si el ingrediente farmacéutico activo (API) también muestra este comportamiento y es necesario incorporarlo al comprimido en altas concentraciones.
En casi todos los demás casos, el capping se puede evitar si se seleccionan los excipientes farmacéuticos adecuados. Por otra parte, siempre se producirá un capping si, después de la compresión, se acumula en el comprimido más energía elástica de la que puede absorber su estructura interna.
Aparte de la selección de excipientes, los procesos que preceden a la fabricación también influyen en la tendencia del comprimido al capping. En el caso de compresión directa, las propiedades de compresión de las sustancias que se utilicen definirán el potencial de capping. Otro problema que se asocia a la compresión directa es que hay una proporción más alta de finos, que también incrementan la tendencia al capping.

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Presencia de fármaco o excipiente colorido, mezclado inadecuado, contaminación de la formulación o del punzón, manchas de aceite por lubricante oleoso.

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Tiempo de Desintegración Superior al Especificado.  

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Tiempo de Desintegración Superior al Especificado.  

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Probador Automático de Desintegración.

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El laminado es el término empleado para una fractura en la tableta en cualquier parte menos en la superior. El laminado es esencialmente lo mismo que la bipartición y tiene unas causas parecidas. En cualquier caso, es importante diagnosticar el problema del laminado correctamente para garantizar que se tomen los pasos adecuados para resolver el problema. El laminado suele ocurrir debido a una compresión excesiva de la tableta. Esto puede hacer que el granulado se aplane y evite que se una. Esto también puede ocurrir cuando las partículas ligeras o finas no se combinan, ya que estas partículas no se comprimen bien. Para prevenir este problema, el grosor de la tableta debe ser reducido y/o aumentar el tiempo de exposición para permitir que las partículas finas se unan. Para aumentar el tiempo de exposición, puede emplearse la pre-compresión o reducir la velocidad de la tableteadora. Otra opción sería utilizar una matriz cónica en lugar de una matriz cilíndrica. Las matrices cónicas no suelen tener problemas de bipartición o laminado.

Pasos para eliminar la bipartición o el laminado

1.Penetración del punzón. Revisa si la prensa para tabletas tiene una penetración del punzón ajustable. Ajustar la profundidad de penetración del punzón superior puede permitir una evacuación de aire mejorada, la cual a menudo solucionará el problema inmediatamente. Los ajustes de penetración del punzón para la pre-compresión no tienen porqué ser los mismos que los ajustes para la fase principal de compresión.

2.Pre-compresión. Los nuevos modelos de prensas rotativas de alta velocidad incorporan la pre-compresión, un paso de compresión inicial que ocurre antes de la compresión principal. La pre-compresión es una manera de comprimir el polvo pero con menos presión que en la fase principal. Se utiliza especialmente cuando hay polvos o partículas secas; une las partículas utilizando una fuerza más ligera, para que no puedan migrar hacia fuera durante la fase final de compresión. Si la tableta necesita más tiempo de exposición, la pre-compresión puede realizarse dos veces con una fuerza mayor para la segunda fase de pre-compresión.

3.Ralentizar la prensa. Al disminuir la velocidad de la prensa, el tiempo de exposición, o el tiempo en el que la tableta está bajo presión es superior, el aire puede evacuar, dando tiempo a las partículas para que se junten entre sí, consiguiendo una dureza controlada una vez que las tabletas vengan liberadas. Sin embargo, es importante asegurarse que el tiempo de exposición no sea demasiado largo, ya que podría causar que las partículas se sequen demasiado y causen el problema del laminado en las tabletas. Sin duda, extender el tiempo de exposición es un método para solucionar el problema de la bipartición, pero necesita ser gestionado para que no presente un problema de laminado.

4.Diseño del herramental. El diseño del herramental pueden influir en la bipartición y laminado. Una herramiente cúpula puede extender el tiempo de exposición y cambiar la profundidad y radio de la copa pueden ayudar a que el aire venga evacuado más rápido durante la fase de compresión. Además, añadir un taper a la matriz puede ayudar a evacuar el aire atrapado durante la fase de compresión y reducir la tendencia de la tableta a decaparse. El tapering también puede reducir la fuerza que contribuye a la tendencia de las tabletas a romperse. Recuerda que el mantenimiento y el cuidado pueden eliminar otros problemas como el j-hook, anillos de desgaste de compresión dentro de la matriz y un desgaste prematura de la punta del punzón. (LFA, 2019).(7)

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Esta prueba está armonizada con la Farmacopea Europea y con la USP. Se determina en en comprimidos, cápsulas, jarabes, gránulos o píldoras. Se llevará a cabo dentro del tiempo prescrito. Para los fines de esta prueba, la desintegración no implica solución completa de la unidad o incluso de su constituyente activo.

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-- Uno de los problemas más comunes en la industria farmacéutica es lo que se conoce como "pegado", o sticking. Este fenómeno ocurre cuando el granulado de la tableta se pega en la matriz. Es el resultado de usar una formulación pegajosa y la incapacidad de las prensas de comprimir las tabletas. Es uno de los problemas más serios para los fabricantes, ya que puede pasar desapercibido durante las pruebas de compresión de tabletas y solo es visible cuando el producto está en producción.

En la fase de producción, el pegado puede afectar la eficiencia del proceso de producción de tabletas, lo cual puede conllevar pérdidas significativas de ingresos para la empresa. También puede afectar seriamente la calidad de las tabletas y la percepción del producto por parte de los clientes.
-- De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones, también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión, punzones rayados y uso de una muy baja presión de compactación.

Problemas relacionados con la formulación (ingredientes, granulometría del producto, contenido de agua, etc.)

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Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, generalmente de forma cilíndrica
obtenidas a través de procesos de compresión y que se administran mayormente por vía oral. Ya que también existen comprimidos diseñados para administrarlos por otras vías como la vaginal o rectal. Hoy en día en terapéutica es la forma farmacéutica más usada, en el siguiente video se explican algunos de los problemas y su causa, las cuales podrían presentarse al momento de su elaboración.

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Clase 2 - Elaboración de comprimidos o tabletas. Tecnología Farmacéutica.

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¿ Cómo resolver problemas en Comprimidos ?                                                                                                                    

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¿ Cómo resolver problemas en Comprimidos ?                                                                                                                    

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En este aporte se explican claramente los posibles problemas y como podemos evitarlos en la elaboración de comprimidos, como forma farmacéutica.

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PUNZONES Y EQUIPOS INDUSTRIA FARMACEUTICA

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¿ Cómo evitar el Taponamiento en los Comprimidos ?

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¿ Cómo evitar el Taponamiento en los Comprimidos ?

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La producción de comprimidos a partir de gránulos requiere que se aplique determinada cantidad de presión o fuerza de compresión. Una presión de compresión insuficiente hará que los gránulos no se consoliden en masas coherentes o en comprimidos que puedan manipularse y procesarse. Por otra parte, una presión de compresión excesiva producirá taponamiento o comprimidos demasiado duros con un tiempo de desintegración excesivamente prolongado. Para la formulación de paracetamol y almidón, se descubrió que en la producción la presión de compresión debía encontrarse en un rango de 108-140 N/mm2. Los comprimidos producidos con una presión de compresión superior a 140 N/mm2 se taponaban inmediatamente después de la compresión. Por contraste, el uso de una presión de compresión reducida (<100 N/mm2) producía comprimidos con una resistencia al aplastamiento mínima (<25 N).

Para cada presión de compresión seleccionada en el rango de 108-140 N/mm2, la resistencia de aplastamiento del comprimido se incrementaba, mientras que la fragilidad y el taponamiento se reducían al aumentar dicha presión. Con un límite de presión de precompresión de 34 N/mm2 y una presión de compresión principal de 108 N/mm2, era posible modificar el tiempo de permanencia si se ajustaba el grosor de precompresión del comprimido y la velocidad de la torreta. El compensador neumático en el rodillo de precompresión movería el rodillo hacia arriba si la fuerza de precompresión excediese la fuerza limitadora predefinida, manteniendo constante la presión de compresión sobre el comprimido mientras se incrementaba el tiempo de permanencia.

Al incrementar el tiempo de permanencia en la etapa de precompresión, se encontró que aumentaba la resistencia de aplastamiento y se reducía la fragilidad del comprimido (Figura 3). La deformación plástica y la fragmentación por fragilidad están comunicados como mecanismos de deformación del paracetamol.1,2 El incremento del tiempo de permanencia extendió el tiempo de contacto en que el comprimido se sometía a una fuerza aplicada capaz de causar taponamiento, lo cual permitía una posterior deformación plástica. Esto produjo como resultado tiempos de adherencia entre partículas más largos. La aplicación de la presión de compresión principal mejoró la interacción e incrementó la resistencia mecánica de los comprimidos.

Sin embargo, sin una intervención apropiada en la etapa de precompresión que permita la consolidación inicial del comprimido, una presión de compresión principal alta aplicada puede causar una posible ruptura elástica de los enlaces formados relacionada con la recuperación, causando áreas débiles en los comprimidos que los predisponen al taponamiento.

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La producción de comprimidos a partir de gránulos requiere que se aplique determinada cantidad de presión o fuerza de compresión. Una presión de compresión insuficiente hará que los gránulos no se consoliden en masas coherentes o en comprimidos que puedan manipularse y procesarse.

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1.Diaz F. [Internet]. Depa.fquim.unam.mx. 2020 [citado 28 Noviembre 2020]. Recuperado de : http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Tema2-parte3-tabletas_15418.pdf
2. Guía para la Industria:  Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. | FDA [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2020 [citado 28 Noviembre 2020]. Recuperado de: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guia-para-la-industria-pruebas-de-disolucion-de-formas-de-dosificacion-oral-solidas-de-liberacion
3.Ghimire M. Evitar las causas previsibles de alta friabilidad [Internet]. Colorcon. 2020 [cited 28 November 2020]. Available from: https://www.colorcon.com/es/connect-with-colorcon/chipping-away-at-the-preventable-causes-of-high-friability#:~:text=%20Evitar%20las%20causas%20previsibles%20de%20alta%20friabilidad,que%20los%20desaf%C3%ADos%20del%20recubrimiento%20se...%20More%20
4. Ugalde M. Ensayo de desintegración según FEUM, USP y farmacopeas japonesa y europea [Internet]. Slideshare. 2015 [cited 27 November 2020]. Available from: https://es.slideshare.net/joycehasselbuenaventura/desintegracin-48597816
5.Monografía. [Online]. [cited 2020 noviembre 25]. Available from: http://riul.unanleon.edu.ni:8080/jspui/bitstream/123456789/1813/1/199873.pdf
6.Control de calidad de medicamentos. [Online]. [cited 2020 noviembre 23]. Available from: https://www.academia.edu/9743503/FORMAS_FARMACEUTICAS_SOLIDAS_COMPRIMIDOS.
7.LFA. Defectos Comunes En Tabletas Que Se Pueden Evitar Fácilmente [Internet]. 2019 [revisado; consultado: 23/11/2020]. Disponible en: https://www.lfatabletpresses.com/es/articles/common-tablet-defects-that-can-be-avoided-easily
8.LFA. Problemas y soluciones comunes de las tabletas [Internet]. 2019 [revisado; consultado: 23/11/2020]. Disponible en: https://www.lfatabletpresses.com/es/articles/common-tablet-problems-solutions
9. Uniformidad de Unidades de Dosificación [Internet]. Farmacopea Argentina. pág 194. [revisado; consultado: 24/11/2020]. Disponible en http://www.anmat.gov.ar/webanmat/fna/flip_pages/Farmacopea_Vol_IV/files/assets/basic-html/page194.html