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항원 항체 관련 자료출처: 

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항원 항체 관련 자료

출처: https://kosen.kr/know/whatis/00000000000000762972?page=358

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항원 항체 관련 자료

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면역약학

1. 항원 1.1 항원 및 면역원의 정의
- 항원: 면역반응을 불러일으키는 물질 중 특이 항체와 결합할 수 있는 물질

- 면역원: 면역반응을 유도할 수 있는 모든 물질

- 완전 항원: 항체의 생산을 유도할 수 있고, 항체와 반응성도 갖고 있는 항원

- 불환전 항원, 합텐(hapten): 항체의 생산은 유도하지 못하지만 항체와의 반응성은 있는 항원

(1) 불완전 항원 및 운반 단백질

- 일반적으로 완전 항원보다 분자량이 작은 물질이다.

- 그 자체로는 항체의 생성을 유도하지 못하기 때문에 운반체 단백질과 결합하여 주사한다.

- 운반체와 결합된 불안전 항원은 세 가지 종류의 항체를 유도할 수 있다.

① 불완전 항원에 대한 항체(생산량이 가장 많음)

② 운반체에 대한 항체

③ 운반체 및 불완전 항원에 대한 항체
1.2 면역원성 결정 요인
(1) 외래성

- 일반적으로 두 종 간 계통학적 거리가 멀수록 구성 분자 간 구조적 차이가 크게 나타나 외래성이 크다.

- 예를 들면 BSA는 염소보다 닭에서 강한 면역반응을 일으킨다.

(2) 분자량

- 일반적으로 분자량이 클수록 여러 개의 항원결정기를 가져 면역원성이 크게 나타난다.

- 예를 들면 분자량이 45,000Da인 ovalbumin은 5~6개의 항원결정기를 갖는 반면, 분자량이 660,000Da인 thyroglobulin은 약 40개의 항원결정기를 갖는다.

(3) 화학적 조성 및 이질성

- 이온성이 강한 물질이나 D형 아미노산 중합체 등은 항원성이 낮다.

- 같은 물질이라도 미립자형으로 만들 경우 가용성형 보다 면역원성이 크다.

- 단백질 > 탄수화물 > 핵산 > 지방의 순으로 면역원성이 크다. 지방의 경우 유동성이 커서 일정한 구조를 형성하지 못해 항원성이 작다.

- 면역원성이 작은 물질도 운반체와의 결합체 형태로 투여하면 특이적인 항체를 얻을 수 있다.

(4) 항원제시능력

- 일반적으로 크기가 크고 불용성안 물질이 탐식세포에 의해 쉽게 탐식되고 분해되기 때문에 면역원성이 강하다.

- 고분자 물질이라도 분해되지 않으면 면역원성이 없다.
1.3 면역원성에 영향을 미치는 생물학적 요인
(1) 반응 주체의 유전자형

- 유전자형의 차이에 따라 면역반응의 종류 및 반응의 정도가 다르게 나타난다.

(2) 면역원의 투여량 및 투여방법

- 불충분한 용향의 면역원은 충분한 양의 림프구를 활성화시키지 못해 면역반응을 유발하지 못한다.

- 일정 범위의 저농도 항원 혹은 과도한 용량의 항원은 면역관용을 유도할 가능성이 있다.

- 반복적인 항원 투여를 booster라고 하는데, 이는 항원에 특이적인 B, T세포의 클론성 분열을 유도하여 특정 면역원에 특이적인 림프구 집단의 수를 증가시킨다.

(3) 면역증강제

- 면역증강제를 사용하면 항원제시 시간이 늘어나고 공동자극신호가 증대되며, 국소적 염증이 증가하고 림프구의 비특이적 세포분역이 촉진되는 등의 효과가 나타날 수 있다.

- 면역증강제: aluminum potassium sulfate, Freund's complete adjuvant, Freund's incomplete adjuvant 등

- 항원 용액을 mineral oil과 혼합할 경우 서방성 방출의 효과를 준다.
1.4 항원결정기(에피토프, epitope)
- 림프구는 거대 분자상에서 항원결정기 또는 에피토프라 불리는 불연속적인 부위를 인식한다.

- B세포와 T세포는 같은 항원이라도 다른 항원결정기를 인식한다.

- T세포와 B세포 간 항원 인지능력의 비교
1.5 혈약형 항원
- ABO식 혈액형에서 적혈구 표면에 존재하는 항원은 다당체이다.

- 항-A 및 항-B 항체는 동종적혈구응집소라고 불리며 주로 IgM 형이므로 태반을 통과할 수 없다.

- 항-A 및 항-B 항체는 수혈 전에도 자연적으로 생기는데, 세균 표면의 유사한 항원에 노출되어 생산하는 것으로 생각된다.

- RH식 혈액형에서는 Rh-인 경우 항체가 자연적으로 생기지 않고 Rh+인 태아를 출산하는 경우 생성될 수 있다. Rh 항원에 대한 항체는 IgG형이므로 두번째 Rh+ 태아를 임신할 경우 태반을 통과할 수 있어 태아적형모구증을 유발할 수 있다.
2. 항체 2.1 항체의 기본 구조
(1) 이종이량체(heterodimer)

- 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 중쇄인 4개의 펩티드로 이루어진 분자이다.

- 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화결합, 수소결합, 소수성결합 등의 상호작용을 하며 이종이량체를 형성한다.

- 가변영역(V region): 경쇄 또는 중쇄 아미노 말단의 첫 110여 개 아미노산 영역으로 항체별로 다양한 배열을 갖는 부위

- 상보성결정지역(Complementarity Determining Region, CDR): 가변영역 내에서 가장 변화가 큰 지역으로 실제 항원이 결합하는 자리

- 불변영역(C region): 같은 class의 항체 내에선 아미노산 서열이 거의 일정한 영역
[출처: 감염미생물·면역약학분과학회, 최신면역학 제2판 , 라이프사이언스, p.50 ]
(2) 화학물질 및 효소에 의한 항체의 분해

- IgG를 단백질분해효소인 파파인(papain)으로 처리할 경우 2개의 Fab 단편과 Fc 단편이 생긴다.

- IgG를 단백질분해효소인 파파인(pepsin)으로 처리할 경우 2개의 Fab 유사체인 F(ab)' 단편 하나가 생긴다. Fc 단편의 경우 매우 많은 수의 작은 펩티드로 분해된다.

- 이황화결합만 끊는 mercaptoethanol로 처리하면 2개의 중쇄와 2개의 경쇄로 분리된다.
[출처: 감염미생물·면역약학분과학회, 최신면역학 제2판 , 라이프사이언스, p.50 ]
(3) 경쇄

- 경쇄(light chain)는 구조적으로 가변 영역 및 불변 영역으로 나뉜다.

- 가변 영역은 아미노 말단에 있는 약 100~110개의 아미노산을 일컫는 부위로 항원이 결합하는 자리이다.

- 불변 영역은 크게 2종류의 아미노산 서열을 갖게 되는데, 이는 kappa(κ) 사슬과 lambda(λ) 사슬이다.

(4) 중쇄

- 아미노 말단에 약 100~110개의 아미노산으로 이루어진 가변 영역과 카르복시 말단까지 이어지는 불변 영역으로 구성되어 있다.

- 가변 영역은 아미노산 서열이 매우 다양하며 경쇄의 가변 영역과 함께 실제로 항원에 결합을 한다.

- 불변 영역은 항체의 class를 결정한다.(IgA, IgM, IgD, IgG, IgE)

- 인간의 α 및 γ 사슬은 아급(subclass)으로 더 나눌 수 있다.

① α 중쇄: α1(IgA1), α2(IgA2)

② γ 사슬: γ1(IgG1), γ2(IgG2), γ3(IgG3), γ4(IgG4)

- 다섯 종류의 인간 면역글로불린의 사슬 조성
2.2 항체결합부위
- 항체 분자는 항원에 결합하는 것과 작용 기전을 매개하는 것, 두 가지 역할을 수행한다.

- 항원과의 결합은 아미노 말단 부분에 의해 이루어지며 작용기전은 카르복시 말단에 의해 수행된다.

- 아미노산 배열의 변화는 몇 개의 부위에 국한되어 나타난다. 이러한 서열 변화의 양상은 각 아미노산 위치별로 변화성을 계산하여 정량할 수 있다.

- 초가변 영역(hypervariable region): 변화성 값이 현저히 높게 나타나는 지역으로 항체마다 아미노산이 아주 다르게 나타나는 부분을 말한다. 중쇄에 3곳, 경쇄에 3곳 존재하며, 항원이 항체와 결합할 때 직접적으로 항원과 결합하는 부위로서 에피토프구조와 상보적이기 때문에 상보성결정지역이라고도 부른다.

- 구조형성지역(freamework region, FR): 항원과 직접적으로 결합하기보다는 항체의 전체적인 구조 유지에 필요한 부분

(1) 상보성결정지역

- CDR과 항원은 서로 상보적인 구조를 이루며 열쇠와 자물쇠 모양으로 결합한다.

- 화학적으로는 항원-항체 간 특이적 결합을 위해 수소결합, 이온결합, 소수성결합 등이 관여한다.

- VL 도메인에 비해 VH도메인이 항원과의 결합에 더 큰 영향이 있다.

(2) 불변 영역 도메인

① CH1 및 CL1 도메인: 항체의 Fab 부위를 연장시킴으로써, 항체와 항원의 상호작용을 촉진하고 Fab가 회전하는 것을 용이하게 한다.

② 경첩 부위

- Proline이 많고 유연하여 IgG, IgD 및 IgA 항체 분자에 존재하는 2개의 항원결합부위 간 거리를 항원에 따라 적당히 조절할 수 있도록 함으로써 항체에 구조적 유연성을 제공한다.
2.3 항체가 매개하는 작용기전
- 항체는 단순히 병원균과 결합할 뿐 직접적으로 병원균을 죽이거나 제거하지 못한다.

- 혈청 단백질, 세포, 조직 등과 상호작용하여 체액성 면역의 작용기전을 나타내는 것은 중쇄 불변부위이다.

- IgG는 혈액 중에 있는 항체 중에서 그 양이 가장 많은 항체로서, 항원과 결합하여 그들의 작용을 중화(neutralization)시킬 수 있다.

- 보체 활성화(보체 고정): 항원과 결합된 IgG 항체의 Fc지역에 C1보체 단백질이 결합한다. 항원과 결합된 IgG는 보체를 활성화할 수 있고, 활성화된 보체에 의하여 항원이 제거될 수 있다.

- 옵소닌화(opsonization): 항체가 항원에 결합하여 탐식세포에 더 잘 탐식되게 하는 것

- 항체 의존 세포독성(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC): 항체가 결합된 항원세포가 NK세포에 의해 쉽게 사멸되는 것

(1) 옵소닌화

- 항원과 결합된 IgG 항체의 Fc 지역에 C1보체 단백질이 결합하여 그 항원이 탐식세포에 의해 더욱 잘 탐식되게 한다. 이는 탐식세포들이 세포표면에 Fc수용체를 가지고 있기 때문 가능하다.

- FcR은 면역글로불린의 불변부위에 결합하는 수용체로서, 탐식세포, 호중구 및 기타 세포들의 표면에 존재한다.

(2) 항체 의존 세포독성

- IgG급 항체가 결합된 항원세포는 NK 세포의 Fc수용체와 결합하여 쉽게 탐식된다.

(3) 보체의 활성화

- IgM과 대부분의 IgG 아급은 보체계라고 하는 일련의 혈청 단백질들을 활성화시킬 수 있다.

- 보체는 세포막에 구멍을 낼 수 있는 여러 단백질들로 구성되어 있다. (MAC, 막공격복합체)

(4) 세포통과에 의한 항체의 전달

- 세포통과: 항체를 점막 표면으로 운반하거나, 모유 내에 분비되게 하기 위해 상피층을 통과하는 것

- 인간과 마우스의 경우 IgA의 세포통과가 가장 많이 일어난다.

- IgM도 점막 표면으로 이동할 수 있으며 일부 포유류의 경우 상당량의 IgG를 모체에서 태아로 전달한다.
2.4 항체의 종류 및 생물학적 활성
- 인간 항체의 분자적 성질 및 생물학적 활성

- 다섯 종류의 분비형 항체의 일반적인 구조

① Ig G: 경첩부위 이황화 결합이 두 개

② Ig D: 경첩부위 이황화 결합이 한 개

③ Ig E: 경첩부위가 없다.

④ Ig A: dimer, J사슬

⑤ Ig M: pentamer, J사슬

(1) 면역글로불린 G (Ig G)

- 혈청내 가장 많이 존재 (전체 항체의 80%)

- 경첩 부위의 크기와 중쇄 간 이황화결합의 개수 및 위치에 따라 4개의 아군으로 구분

- 각 항체의 생물학적 활성

① IgG1, IgG3, IgG4은 태반을 통과하여 태아를 보호한다.(수동면역)

② IgG3, IgG1, IgG2순으로 보체를 활성화시키고 IgG4는 보체 활성화를 시킬 수 없다.

③ IgG1, IgG3은 고친화력을 가지고 탐식세포의 Fc수용체에 결합함으로써 옵소닌화를 매개한다.

④ IgG4는 Fc 수용체에 대해 중간 정도의 친화력, IgG2는 매우 낮은 친화력을 보인다.

(2) 면역글로불린 M (Ig M)

- 단량체는 B세포의 세포막에 결합된 형태로 발현되며 5개의 IgM이 이황화결합된 5량체이다.

- 각각의 5량체는 J사슬(Joining chain)을 갖는다.

- 1차면역반응에 의해 생성되는 최초의 면역글로불린 형태이며, 신생아에 의해 합성되는 첫 면역글로불린이다.

- 보체의 활성화 위해서는 근거리 내에 최소한 2개의 Fc 부위가 필요한데, IgM 오량체는 하나의 분자만으로 보체를 활성화시킬 수 있다.

- 상피세포에서 외분비되어 점막내에 존재할 수 있다.

(3) 면역글로불린 A (Ig A)

- 모유, 침, 눈물이나 기관지, 비뇨생식기 및 위장관 내 점막의 외분비물질에 주요하게 존재하는 항체이다.

- 혈청내에서 주로 단량체로 존재하나 J사슬을 갖고 있는 다량체(주로 이량체)도 관찰된다.

- 외분비에 존재하는 IgA는 분비성 IgA라고 하며, 2개의 IgA, J사슬, 분비요소로 구성되어 있다.

- 분비요소: IgA 이량체의 Fc 영역과 결합한다. 다량체 IgA가 세포막을 통과할 수 있도록 하는 역할

- 폴리-Ig수용체: FcR로 Ig A 이량체 중 하나의 Fc 영역과 결합한다.

- 분비성 IgA의 생산량은 다른 종류의 면역글로불린에 비해 월등히 많다. IgA를 분비하는 형질세포는 점막 표면을 따라 집중되어 있다.

​- 분비성 IgA와 항원의 복합체는 점액에 의해 쉽게 포획되며, 호흡기나 위장관의 성모상피세포에 의해 제거된다. 모유 역시 분비성 IgA를 함유하고 있으며 출생 후 수개월동안 감염으로부터 신생아를 보호한다.

① 이량체로 구성된 IgA(IgA 2개 + J사슬)가 폴리-Ig 수용체와 결합한다.

④ 분비성 IgA(IgA 2개 + J사슬 + 절단되고 남은 폴리-Ig 수용체)로서 내강으로 분비된다.

[IgA의 구조]

- 분비성 IgA는 최소 2개의 IgA 분자로 구성되어 있고, 이들 분자는 서로 J사슬 밒 분비요소에 의해 공유결합으로 연결되어 있다.

- 분비요소는 폴리-Ig수용체가 절단된 것으로, 단백질 분해효소에 의해 잘리기 쉬운 분비성 Ig A의 경첩부위를 보호함으로써 단백질 분해 효소가 많은 점막 내에서 분비성 Ig A의 수명을 늘린다.

- 폴리-Ig수용체는 다량체 및 다량체의 J사슬과 결합하고, 분비요소는 다량체 IgA 및 다량체 IgM의 J사슬과 결합이 가능하다.

(4) 면역글로불린 E (Ig E)

- IgE는 형청 내 농도가 0.3μg/mL로 극히 낮으나 매우 강한 생물학적 활성을 갖는다.

- IgE는 즉시형 과민반응(immediate hypersensitivity reaction, 제1형 과민반응)을 일으키며, 이는 건초열(hay fever), 천식, 두드러기 및 아나필락틱 쇼크 등을 동반한다.

- 기생충에 대한 방어 작용을 담당하며 조직 내 비만세포의 세포막에 존재하는 FcR에 결합하여 알러지 반응을 일으킨다.

- 수용체에 결합한 IgE와 항원이 교차결합을 하면 호염구와 비만세포 내에 존재하는 과립들이 원형질막으로 이동하게 되고 세포 외로 과립 내 물질들을 분비하는 탈과립(degranulation)현상이 시작되면서 알러지 증상을 일으키게 된다.

(5) 면역글로불린 D (Ig D)

- 성숙한 B세포가 발현하는, 세포막에 결합된 면역글로불린이다. 작용기전에 대해서는 아직 잘 알려지지 않았다.
2.5 면역글로불린의 항원결정부위
- 면역글로불린은 항체이기는 하나, 다른 종의 동물에게 주사할 경우 면역원으로 작용하여 항체반응을 일으킬 수 있다. 면역글로불린에 대한 항원결정부위, 즉 에피토프는 동형, 동종형, 이디오타입의 세 부류로 나눌 수 있다.

(1) 동형(isotype).

- 동형(isotype) 항원결정부위는 항체의 불변(heavy chain) 영역에 존재하며, 이 불변 영역에 따라 항체를 IgG, IgM 및 IgG1, IgG2등으로 나누는 것을 항체의 동형이라 한다.

(2) 동종형(allotype)

- 같은 동형의 항체가 사람들 사이에 서로 다른 염기배열이나 아미노산 배열을 가질 수 있는데, 이러한 다양성을 항체의 동종형(allotype)이라고 한다.

(3) 이디오타입(idiotype)

- 독특한 아미노산 서열을 갖는 항체의 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위는, 항원을 인지하고 결합하는 항원결합부위가 되기도 하지만, 항원결정부위(epitope)도 될 수 있다. 이때, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 이디오타입이라고 한다.
2.6 B세포 수용체(B Cell Recepter, BCR)
- 항체는 혈청 내 존재하는 수용성 항체 외에 B세포의 표면에도 존재하는데 이를 표면 면역글로불린 또는 막결합형 면역글로불린(membrane-bound Ig, mIg)라 한다.

- 표면 면역글로불린은 B세포에서 특정 항원에 대한 수용체로 작용하여 이종이량(hetrerodimer) 단백질과 함께 B세포 수용체(BCR)를 구성하며, B세포는 BCR과 결합하는 동일 항원에 대한 특이성을 갖는 항체를 분비한다.

(1) B세포 수용체의 구조

- BCR은 막통과 단백질 복합체로 mIg 및 이황화결합으로 연결된 이종이량체인 Ig-α/Ig-β로 구성되어 있다.

(2) Fc 수용체와 항체의 Fc 부위 간의 결합

- Fc 수용체는 항체가 세포막을 관통하여 이동할 수 있도록 하고, 태반을 통과하여 모체의 항체가 태아에게 전달되로록 한다.

- 항원-항체 복합체와 FcR과의 결합은 대식세포 또는 호중구를 활성화시켜 항원-항체 복합체에 대한 세포의 탐식능력을 증가시킨다.

- 옵소닌화, ADCC 등은 면역 조절 신호를 생성하여 세포 활성화 및 분화 등에 영향을 미치기도 한다.

- 인간 neonatal Fc 수용체(FcRN): 모체에서 태아로 IgG가 전달되도록 도와주며 혈청 내 IgG 농도를 조절하는 역할

- 다양한 인간 Fc 수용체의 구조

① poly IgR

② FcRN

④ FcγRⅠ(CD64)

⑤ FcγRⅡ(CD32)

⑥ FcγRⅢ(CD16)

⑥ FcαR(CD89)

⑦ FcεRⅠ
2.7 단클론항체
- 다클론항체(polyclonal antibody): 각각 하나의 에피토프만을 인지하는 여러 항체가 섞인 이종

- 단클론항체(monoclonal antibody): 하나의 에피토프에 특이성을 갖는 단일 클론에서 유래

(1) 하이브리도마

- 항체를 생산하는 B세포와 골수종세포를 융합하여 얻은 세포

- 골수종세포의 무한히 증식하는 성질과 B세포의 항체 생산 능력을 결합한 것

(2) 하이브리도마 선택의 원리

- 하이브리도마 선별에 있어서 중요한 기술은 TK(thymidine kinase) 또는 HGPRT(hypoxanthine guanine phosphhoribosyl transferase)라고 하는 뉴클레오티드 생합성에 필요한 효소가 결핍된 골수종세포 및 HAT배지(hypoxanthine, aminopterine, thymidine이 함유된 배지)의 사용이다.

(3) 단클론항체의 응용

- 사용: in vitro 진단, 방사선동위원소가 표지된 단클론항체는 in vivo에서 종양항원의 위치를 찾는데 유용, 호지킨 임파종치료를 위한 Rituxan(rituximab), 류마티스성 관절염 치료를 위한 Humira(adalimab)

- 'umab'는 인간 단클론항체를, '-imab'은 인간과 다른 종에서 유래한 염기서열을 갖고 있는 키메라 항체를 의미한다.

- 마우스에서 유래한 단클론 항체는 외래 물질로 인식되어 항체에 대한 면역반응이 일어날 수 있다. 이를 극복하기 위해 가변 영역 내 CDR 부분만이 마우스나 기타 동물에서 유래하고 다른 부분은 모두 인간에서 유래한 인간화 항체(humanized antibody)가 개발되었다.

- 항체를 만드는 인간 유전자를 이식하여 인간 항체를 생산하는 제노마우스(xenomouse)도 개발되었으며, 파지 디스플레이법을 이용하여 인간단클론항체를 만드는 기술도 개발되었다.

<출처>

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면역약학 ~ 항원과 항체

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1. 항원 1.1 항원 및 면역원의 정의 - 항원: 면역반응을 불러일으키는 물질 중 특이 항체와 결합할 수 있는...