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Características de las familias de isocoros en el genoma humano.

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La genómica compositiva busca obtener un mejor panorama acerca de la organización del genoma, evaluando la estructura, composición y función de las partes que lo conforman. Mediante la ultracentrifugación en gradiente de densidad empleando sulfato de cobre y ion plata se ha logrado separar fragmentos del ADN que se caracterizan por sus niveles de GC, formando parte de compartimientos celulares diferenciados, y que forman parte de los isocoros (tramos del ADN de composición homogénea). El genoma humano presenta 5 familias de isocoros, de estas, la familia L1, L2 y H1 presentan secuencias con los menores valores de GC, replicación tardía, pobreza en genes y cromatina condensada, por lo que se ubican en "el desierto del genoma"; por el contrario, las secuencias de las familias H2 y H3 son ricas en GC y genes, de replicación temprana y presentes en cromatina descondensada, por lo que se ubican en "el núcleo del genoma". El cromosoma 21 humano contiene en su secuencia a las 5 familias de isocoros. Los dos espacios del genoma definidos por los isocoros presentan propiedades estructurales y funcionales características, por ejemplo, "el núcleo del genoma" presenta mayor densidad de elementos LINE, mayor densidad de elementos SINE, menor tamaños de isocoros, mayor cantidad de translocaciones, entre otros; características contrarias a las del "desierto del genoma".

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Tipos principales de cromatina en Drosophila: Eucromatinas rojas y amarillas, las heterocromatina de azul y verde, y cromatina represiva de color negro.

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La correlación entre la estructura de la cromatina y las características de composición del genoma como objetivo de esclarecer los cambios de la arquitectura cromosómica durante el ciclo celular, comprender cinco criterios:
1)LAD, "dominios asociados a la lámina", representan aproximadamente el 35% del genoma. Los humanos y ratones, presentan los LAD constitutivos, cLAD, caracterizados por presentar tramos largos de ADN pobres en GC, mientras que los inter-LAD constitutivos, ciLAD, muestran propiedades opuestas, ambas características en gran medida coinciden con la distribución de isocoras.
2)Las células T humanas se caracterizaron muchos estados de cromatina diferentes: "Asociados con el promotor", "asociados con la transcripción", “intergénicos activos”, estos últimos comprendidos dentro de los isocoros H1, H2 y H3.
3)Comprender cinco tipos principales de cromatina: Las cromatinas rojas y amarillas son eucromatinas activas con altos niveles de modificaciones de histonas H3K4me2 y H3K79me3, las cromatinas azul y verde corresponden a tipos de heterocromatina, marcados por Polycomb / H3K27me3 y por HPI / H3K9me2, respectivamente, y la cromatina negra es tipo predominante de cromatina represiva.
4)Las células madre embrionarias de ratón, con 91% del genoma ocupado por dominios topológicos de tamaño medio, son enriquecidas por sitios de inicio de transcripción (TSS), genes de mantenimiento, genes de tRNA y retrotransposones SINES. Ademàs los límites están demarcados por CTCF, los "dominios de asociación topológica" (TAD) con un papel importante por tratarse de unidades reguladoras estables con tiempo de replicación.
5)Presencia de bucles con frecuencia unen promotores y potenciadores, correlacionados con la activación de genes y muestran conservación en todos los tipos de células y especies de mamíferos.

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(3) Cromatina de interfase a bandas de profase 

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(3) Cromatina de interfase a bandas de profase 

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PROCESO

1. Al comienzo de la mitosis, la organización tridimensional de la cromatina en interfase desaparece y es reemplazada por más de 3.000 bandas durante la profase temprana de los cromosomas

2. Seguidamente, existirá una disminución temprana en el número de bandas que aparecieron en la profase temprana, lo que indica una unión de los bucles de fibra que eran los que formaban las bandas. Para que este proceso de unión de bucles sea posible es necesario que exista primero una transición de los bucles de cromatina de la interfase a los bucles de fibra de 30 nm de la profase temprana, este proceso es denominado como apertura de la estructura.

3. El proceso de plegado de las estructuras en los bucles de fibra de 30 nm no se realiza de manera aleatoria, sino que tiene lugar en ubicaciones donde existe la alternancia de bandas ricas y pobres en GC. Para realizar este proceso existen señales que indican cuales son las estructuras ricas o pobres de GC, estas señales son las proteínas arquitectónicas como las subunidades de CTCF y cohesina.

4. Las bandas de isocoro único comienzan a fusionarse en bandas de isocoro múltiple, lo cual se observa como disminución del número de bandas. Las bandas que se originan serán bandas G o R según una “regla de la mayoría”, es decir, según el número de bandas G o R en las bandas fusionadas.

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Transición de isocoros de profase a prometafase en el Chr21 (Bernardi, 2015)

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Mediante el proceso de coalescencia se reduce el número de las bandas de la prometafase durante la transición a la prometafase, de 3200 a 850 bandas en el Chr21 humano. Los colores indican casa una de las 5 familias de isocoros que existen en el genoma humano. En la prometafase del Chr21, el 75% de las bandas corresponde a isocoros múltiples y el 25% a isocoros simples.

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Transición de macroisocoros de prometafase a metafase en el Chr21 (Bernardi, 2015)

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Existen tres proporciones de transición de bandas entre estas fases: 1:1, 3:1, 5:1. Pero el ratio promedio que predomina es 2:1, ya que transición observada tiene un ratio 850:400 bandas. Aproximadamente la mitad de las bandas de prometafase (macroisocoros) coalescen para dar lugar a las bandas de metafase (megaisocoros). Se observa también que la regla de alternancia de GC se mantiene de fase en fase durante la mitosis a medida que prosigue la condensación cromosómica.

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Modelo "bucles en andamio". (Kleckner et al., 2014)

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(6) Modelos de estructura cromosómica en metafase

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(6) Modelos de estructura cromosómica en metafase

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Modelo más aceptado: "bucles en andamio".
Este modelo establece que los bucles se encuentran formados alrededor de un andamio formado por proteínas en la parte central del cromosoma.
La formación de esta estructura se explica en dos momentos:
1. Formación de una matriz lineal de bucles de cromatina de manera estocástica.
2. Compresión longitudinal de la matriz.

Problema del modelo: Al degradar los nucleosomas (por acción de la nucleasa microcócica) se desintegra el cromosoma por completo. Esta desintegración es un indicio de que la estructura de la cromatina depende de uniones ("linkers") en la cromatina y no de un andamiaje proteico.

Frente a esta situación, se propone el modelo de red, el cual adopta la hipótesis de que la estructura cromosómica depende de las proteínas que unen segmentos de la cromatina.

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MLL debe permanecer asociada durante la mitosis para que, luego de que esta termine, la célula pueda expresar los mismo genes que su célula madre.  

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Este proceso sigue los mismos pasos los ocurridos durante el cambio de interfase a metafase, pero de manera inversa.

La característica fundamental de este cambio de fase durante el ciclo celular es que existe una memoria mitótica, la cual se basa en proteínas arquitectónicas que permanecen asociadas con los cromosomas durante la mitosis.
Esta "memoria o retención mitótica" permite que las nuevas células adquieran los programas específicos que poseía la célula madre.

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Isocoros, bandas cromosómicas y arquitectura cromosómica (Bernardi, 2015).

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1. Existen cambios reversibles de la arquitectura cromosómica a través del ciclo celular.
2. Existe una conexión entre la organización del genoma y la arquitectura cromosómica.

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Isocoros, bandas cromosómicas y arquitectura cromosómica

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García Gómez, Bijaya
Inga Torres, Eliana
Manrique Palomino, Alid
Ñaupari Vega, Katia
Ramirez Ramos, Edith