# data[].attributes.body
¿Cuál es el rol de la hepcidina en los diferentes tipos y causas de anemia?

# data[].attributes.body
1. Interacción Hepcidina-Ferroportina Regula la homeostasis del hierro

La hepcidina es una hormona peptídica secretada por los hepatocitos, circula en el plasma y se excreta en la orina. La hepcidina tiene como función la homeostasis del hierro y la desregulación de su producción produce muchos trastornos del hierro. El exceso de hepcidina causa anemia con restricción de hierro, mientras que su deficiencia produce una sobrecarga de hierro con deposición de hierro en el hígado. La hepcidina regula a la ferroportina, exportador de hierro celular, se expresa en tejidos del bazo y el hígado que reciclan el hierro de los eritrocitos viejos, los hepatocitos que almacenan y liberan hierro según las necesidades corporales y el trofoblasto placentario que transporta el hierro de la circulación materna a la fetal. Cuando la ferroportina se encuentra en la membrana celular, permite la salida de hierro de las células hacia el plasma. La unión de hepcidina a la ferroportina desencadena la internalización y la degradación del complejo ligando-receptor, detiendo la exportación de hierro celular, lo que reduce el suministro de hierro al plasma. Sin la constante afluencia de hierro, el depósito de hierro plasmático se agota rápido por las células que consumen hierro.

2. Regulación de la Hepcidina

La Hepcidina es regulada por el hierro y la actividad eritropoyética. Cuando aumenta el plasma y tenemos hierro almacenado se estimula la producción de hepcidina, que al mismo tiempo bloquea la absorción de hierro y la sobrecarga de hierro. La hepcidina se inhibe en la deficiencia de hierro, lo que aumentará la absorción de hierro en la dieta y reposición de esas reservas. La retroalimentación entre el hierro y la hepcidina garantiza las concentraciones de hierro en plasma. La producción de hepcidina también está regulada por el proceso que consume la mayor parte del hierro, la eritropoyesis. El aumento de actividad eritropoyética permite la producción de hepcidina, permitiendo la liberación de hierro almacenado de macrófagos y hepatocitos, y aumento de la absorción de hierro, todo lo que resulte en una oferta mayor de hierro para la síntesis de hemoglobina. La producción de hepcidina también aumenta la inflamación e infección. La hipoferremia limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos, pero también conduce a la desregulación del hierro y anemia con restricción de hierro en enfermedades inflamatorias.

3. Mecanismos moleculares de Regulación de Hepcidina

3.1. Hierro. La hepcidina se regula por el hierro-transferrina y reservas de hierro intracelular. Ambos usan la vía de la proteína morfogenética (BMP) para alterar la expresión de hepcidina, la BMP6 es el principal endógeno BMP que regula la hepcidina. La Hemojuvelin (HJV), actúa como antagonista. La regulación de la hepcidina por el hierro extracelular se entiende mejor, y un modelo tentativo está surgiendo pero necesita más apoyo experimental. La detección de las concentraciones de hierro-transferrina aparentemente depende de receptor de transferrina 2 (se expresa principalmente en el hígado, el sitio de expresión de hepcidina) y HFE.

3.2. Eritropoyesis. La actividad eritropoyética en aumento, inhibe la producción de hepcidina. Los mediadores incluirían la producción de factores solubles por los precursores eritroides en el hueso médula ósea, una disminución del hierro circulante o almacenado e hipoxia. Dos proteínas precursoras son la GDF15 (factor diferenciado de crecimiento 15) y proteína retorcida de gastrulación (TWSG1), se han propuesto para mediar en la hepcidina supresión en anemias con eritropoyesis ineficaz. Las dos proteínas suprimirían el ARNm de hepcidina in vitro. Los niveles muy altos de GDF15 se detectaron en β-talasemia y congénita, anemia diseritropoyética tipo I. por otro lado, una elevada expresión de Twsg1 se encontró en un modelo de ratón de talasemia. La actividad eritroide inbhibe la hepcidina, al menos en parte, modulando la ruta BMP. La regulación de la hepcidina por la hipoxia es aún incierta, es posible que el efecto principal sea aumentar la producción de eritropoyetina en el riñón, lo que conduciría a la proliferación de eritroblastos y a la supresión de la hepcidina.

3.3. Inflamación. La síntesis de hepcidina aumenta la infección e inflamación, causando retención de hierro en los macrófagos y disminución de la absorción de hierro. La hipoferremia resultante es presumiblemente un componente de la respuesta inmune innata que priva a los microbios invasores de hierro y otros nutrientes esenciales. Se encontró que la hepcidina sérica estaba muy aumentada en pacientes con inflamación definida, pacientes con sepsis, quemaduras, enfermedad inflamatoria intestinal y mieloma múltiple. El IL-6 estimula la transcripción de hepcidina a través de un mecanismo dependiente de STAT-3. Otras citocinas, como IL1, también pueden regular directamente la producción de hepcidina, al menos en ratones. También la regulación directa de la síntesis de hepcidina en células mieloides por moléculas microbianas que actúan a través de receptores tipo toll, pero aún no está tan claro.

# data[].attributes.headline
A: ¿Qué es la hepcidina? Describa el tipo de molécula, su función, lugares de producción, etc.  (Claudia)

# data[].attributes.subject
A: ¿Qué es la hepcidina? Describa el tipo de molécula, su función, lugares de producción, etc.  (Claudia)

# data[].attributes.body
La hepcidina es una una hormona peptídica hepática y su antagonista es la “hemojuvelina”. Su forma bioactiva es una proteína de 25 aminoácidos que se produce principalmente en el hígado. Regula la absorción de hierro en la dieta, las concentraciones de hierro en plasma y la distribución de hierro en los tejidos, evitando su acumulación principalmente. Funciona causando la degradación de su receptor, la ferroportina que es transportador basolateral del hierro, la inhibe. La pérdida de esta disminuye el flujo de hierro en plasma desde los enterocitos absorbentes, desde los macrófagos que reciclan el hierro de los eritrocitos senescentes, y desde los hepatocitos que almacenan hierro, lo que reduce las concentraciones plasmáticas de hierro. La baja síntesis de hepcidina provoca una sobrecarga de hierro en las anemias tal como la beta-talasemia, dando a entender que al haber un exceso de ferroportina, esto contribuiría al desarrollo de la anemia en trastornos inflamatorios y enfermedades crónicas renales, y podría causar una resistencia a la eritropoyetina (estimula la producción de GR).

# data[].attributes.headline
A: ¿Cuáles son y en qué consisten los mecanismos moleculares de regulación de la hepcidina? (Claudia)

# data[].attributes.subject
A: ¿Cuáles son y en qué consisten los mecanismos moleculares de regulación de la hepcidina? (Claudia)

# data[].attributes.body
- La hepcidina es estimulada por aumento de plasma y el hierro almacenado, de tal forma se bloquea la absorción de hierro en la dieta y la carga adicional de este. Esta se inhibe cuando hay bajo hierro, eso ayudaría en una mayor absorción de hierro y reposición de las reservas de hierro.

- La producción de hepcidina también se regula por la eritropoyesis, al aumentar se suprime la síntesis de hepcidina que permite la liberación de hierro almacenado de macrófagos y hepatocitos, y una mayor absorción de hierro, todo lo que resulta en un mayor suministro de hierro para la síntesis de hemoglobina. La síntesis de hepcidina también aumenta la inflamación y la infección.

La hepcidina se regula por el hierro-transferrina y reservas de hierro intracelular. Ambos usan la vía de la proteína morfogenética (BMP) para alterar la expresión de hepcidina, la BMP6 es el principal endógeno BMP que regula la hepcidina. La Hemojuvelin (HJV), actúa como antagonista. La regulación de la hepcidina por el hierro extracelular se entiende mejor, y un modelo tentativo está surgiendo pero necesita más apoyo experimental. La detección de las concentraciones de hierro-transferrina aparentemente depende de receptor de transferrina 2 (se expresa principalmente en el hígado, el sitio de expresión de hepcidina) y HFE.

La actividad eritropoyética en aumento, inhibe la producción de hepcidina. Los mediadores incluirían la producción de factores solubles por los precursores eritroides en el hueso médula ósea, una disminución del hierro circulante o almacenado e hipoxia. Dos proteínas precursoras son la GDF15 (factor diferenciado de crecimiento 15) y proteína retorcida de gastrulación (TWSG1), se han propuesto para mediar en la hepcidina supresión en anemias con eritropoyesis ineficaz. Las dos proteínas suprimirían el ARNm de hepcidina in vitro. Los niveles muy altos de GDF15 se detectaron en β-talasemia y congénita, anemia diseritropoyética tipo I. por otro lado, una elevada expresión de Twsg1 se encontró en un modelo de ratón de talasemia. La actividad eritroide inbhibe la hepcidina, al menos en parte, modulando la ruta BMP. La regulación de la hepcidina por la hipoxia es aún incierta, es posible que el efecto principal sea aumentar la producción de eritropoyetina en el riñón, lo que conduciría a la proliferación de eritroblastos y a la supresión de la hepcidina.

La síntesis de hepcidina aumenta la infección e inflamación, causando retención de hierro en los macrófagos y disminución de la absorción de hierro. La hipoferremia resultante es presumiblemente un componente de la respuesta inmune innata que priva a los microbios invasores de hierro y otros nutrientes esenciales. Se encontró que la hepcidina sérica estaba muy aumentada en pacientes con inflamación definida, pacientes con sepsis, quemaduras, enfermedad inflamatoria intestinal y mieloma múltiple. El IL-6 estimula la transcripción de hepcidina a través de un mecanismo dependiente de STAT-3. Otras citocinas, como IL1, también pueden regular directamente la producción de hepcidina, al menos en ratones. También la regulación directa de la síntesis de hepcidina en células mieloides por moléculas microbianas que actúan a través de receptores tipo toll, pero aún no está tan claro.

Gracias a todo esto se asegura la estabilidad de las concentraciones plasmáticas de hierro.

# data[].attributes.headline
A: ¿Cómo se relaciona el tema revisado con el caso de Di Abetes? (Claudia)

# data[].attributes.subject
A: ¿Cómo se relaciona el tema revisado con el caso de Di Abetes? (Claudia)

# data[].attributes.body
Tenemos entendido que el hierro es un micronutriente importante para nuestro cuerpo, pero en el caso de que aumente o disminuya, alejandose de su rango normal, pueden ocurrir problemas. El hierro es pro oxidante y genera ROS (radicales libres de oxìgeno) cuando está en exceso, los cuales son altamente tóxicos para el organismo. Una forma de regular como ya hemos visto, es con la ayuda de la hepcidina, teniendo como función principal evitar la acumulación de hierro inhibiendo a la ferroportina. Teniendo en cuenta esos datos, la señora Di Abetes presenta inflamacion debido que tiene obesidad, esto generaría una mayor síntesis de hepcidina para inhibir a la ferroportina, de esa forma se impidiría el paso de hierro y lo regularía. Pero como ya vimos, al realizarse esta acción inhibimos a la ferroportina, al hacer esto no estaría llegando la cantidad necesaria de hierro, es decir, no se estaría absorbiendo lo que requiere su organismo y se produciría anemia en la paciente.

# data[].attributes.headline
B: ¿Cómo se relaciona el tema revisado con el caso de Di Abetes? (Nuria)

# data[].attributes.subject
B: ¿Cómo se relaciona el tema revisado con el caso de Di Abetes? (Nuria)

# data[].attributes.body
Como hemos visto en los análisis bioquímicos y antropométricos, la señora Di Abetes tiene sobrepeso, triglicéridos y colesterol elevado entre otros factores de riesgo que afectan su salud. Todas estas alteraciones conducen a un estado de inflamación constante en su organismo; y de esta manera se puede explicar los resultados de los últimos análisis de sangre en lo que se observan valores por debajo de lo normal en hemoglobina y ferritina (almacenamiento de hierro). Estos datos pueden ser útiles para diagnosticar anemia e indican una alteración en el metabolismo del hierro. Esto se evidencia por los recientes estudios que relacionan a la hepcidina, un péptido regulador en la homeostasia del hierro y su rol en diferentes tipos de anemia. Así, en un estado de inflamación o enfermedades crónicas como el sobrepeso u obesidad, aumentan sus concentración sérica lo que disminuye la absorción del hierro, como consecuencia se produce la hipoferremia y posteriormente se puede , lo cual se puede agravar si el estado malnutrición e inflamación persiste.

# data[].attributes.headline
B: ¿Cuál es el rol de la hepcidina en los diferentes tipos y causas de anemia? Describa las distintas situaciones en las que la hepcidina se encuentra desregulada y cómo ello afecta a la salud de una persona? (Nuria)

# data[].attributes.subject
B: ¿Cuál es el rol de la hepcidina en los diferentes tipos y causas de anemia? Describa las distintas situaciones en las que la hepcidina se encuentra desregulada y cómo ello afecta a la salud de una persona? (Nuria)

# data[].attributes.body
• Anemia por déficit de hierro

La hepcidina es un indicador bioquímico sensible a ladeficiencia de hierro. Pese a esto, la concentración disminuida puede presentarse incluso en ausencia de anemia. Asimismo, esta disminución es directamente proporcional con las concentraciones de transferrina y ferritina sérica. Por este motivo, la detección de hepcidina en las personas es una excelente prueba para prevenir las deficiencias de hierro y su consecuencia a largo plazo como la anemia ferropénica, actualmente diagnosticada con pruebas de hemoglobina sérica. Adicionalmente, la prueba de hepcidina es de suma importancia en casos en los que las dosis de hierro como suplemento puede conllevar a consecuencias letales en pacientes con malaria, tal como explica “el ensayo de Pemba”.

• Anemia por deficiencia de hierro resistente al hierro

Así como el papel de la hepcidina tiene efectos positivos en algunos casos, también puede ser negativo. Esto se debe a que, elevadas concentraciones de hepcidina causa anemia ferropénica refractaria al hierro. Esta enfermedad es causada por una mutación genética lo cual aumenta su expresión e inhibe la absorción del hierro causando anemia.

• Anemia refractaria al hierro asociada con tumores productores de hepcidina

Esta alteración es causada por un adenoma hepático y la vez hay presencia de hipoferremia, la cual se reestablece en rangos normales luego a la resección tumoral.

• Anemia por carga de hierro: Talasemia y diseritropoyética: los diagnósticos de hepcidina

Son útiles para identificar casos con riesgo de toxicidad por sobrecarga de hierro. En dichas anemias, la supresión de hepcidina esta mediada por la alta actividad eritropoyética, lo cual disminuye su expresión. Actualmente, existen agonistas de hepcidina con efecto positivo en el tratamiento de estas alteraciones. Sin embargo, estos estudios han sido verificados en ratones.

• Anemia de inflamación

Se desarrolla a causa de procesos inflamatorios o infecciones. En tales alteraciones también existen altos niveles de hepcidina, esto inhibe el reciclaje de hierro y por ende, disminución en la disponibilidad para producir hb y glóbulos rojos. Por ejemplo, en la obesidad, un proceso de inflamación crónico puede existir anemia ferropénica por disminución de absorción de hierro intestinal pese a la ingesta de hierro y ausencia de perdida de sangre.

• Anemia por enfermedad renal crónica

Se da cuando hay un desequilibrio en cuanto a los niveles de excreción de hepcidina urinaria y la circulante. En la enfermedad renal hay una disminución de la funcionalidad, la hepcidina no se llega a excretar y se acumula en el organismo. Esto conlleva a los efectos ya mencionados por el aumento de hepcidina; asimismo, la deficiencia de hierro generada se agrava por el proceso de inflamación que acompaña esta enfermedad.

• Resistencia a la eritropoyetina

Esta hiporespuesta a la eritropoyetina es consecuencia de la inflamación y de otras enfermedades crónicas. Tal como se mencionó anteriormente, en estudios, se observó que la sobreexpresión de hepcidina disminuye la actividad eritropoyectica. Por tal motivo, las mediciones de hepcidina pueden ser útiles para predecir la respuesta de los pacientes a la eritropoyetina. Las inyecciones de Eritropoyetina (EPO) en ratones y humanos dieron como resultado la supresión de la producción de hepcidina y este puede ser el mecanismo por el cual los altos niveles de Epo superan la restricción de hierro.

*Usos de la hepcidina en diferentes tipos de anemia
cabe resaltar algunos puntos para tomar en cuenta acerca de los niveles de hepcidina:

- Concentraciones más elevadas por la tarde que en la mañana.

- La sensibilidad al hierro disponible en la dieta.

Aunque estas terapias de hepcidina aún no están disponibles, se espera que gracias a estos hallazgos se logre desarrollar tratamientos efectivos para dichas alteraciones.

Además, algunas terapias existentes pueden estar actuando al disminuir la producción de hepcidina. Por ejemplo, lasterapias con anticitoquinas como el anti-IL-6, suprimen la producción de hepcidina y mejoran la anemia.