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•Entre el 10 % y el 30 % de los individuos con síndrome de Leigh llevan mutaciones del ADN mitocondrial, de las cuales, las mutaciones más comunes son las 8993T>G o 8993T>C en el gen MT-ATP6.

•Otros genes mitocondriales mutados en el síndrome de Leigh pueden ser MT-CO3, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW.

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Imágenes de resonancia magnética cerebral en la adquisición axial ponderada por T2 que demuestran un signo anormal en los ganglios basales bilaterales, que es u

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- El síndrome de Leigh es considerado como el trastorno mitocondrial más común de la infancia.

- La prevalencia del nacimiento del síndrome de Leigh asociada al tipo mitocondrial es de 1:100.000 a 1:140.000 nacimientos, sin predilección por género o raza

- Puede alcanzar una frecuencia hasta de 1:2000 RN en ciertas poblaciones como en Canadá.

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ASPECTOS CLÍNICOS

- Suele presentarse en Infancia o la niñez temprana.

- Principales carácterísticas clínicas:

* Hipotonía, epilepsia, estrés respiratorio, retraso en el desarrollo neurológico, ataxia y acidosis láctica.

-Principales hallazgos en RM:

* Hiperintensidad simétrica en imágenes ponderadas en T2 en ganglios basales y/o tronco encefálico con un pico de lactato en las zonas afectadas en espectroscopia. Además, la materia blanca cerebral, el tálamo, la médula espinal y el cerebelo también pueden verse afectados.

- Principales manifestaciones oftalmológicas:

* Estrabismo, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ptosis y nistagmo.

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- La secuenciación de próxima generación (NGS) del genoma del ADN mitocondrial en muestras de leucocitos de sangre periférica para identificar deleciones.

- Si los análisis de sangre para KSS son negativos en pacientes que tienen una alta probabilidad previa a la prueba de tener KSS en función de su fenotipo, se debe secuenciar su ADNmt muscular, ya que a veces se pueden pasar por alto mutaciones específicas de tejido y los niveles bajos de heteroplasmia en la sangre pueden conducir a falsos -resultados negativos.

- En muchos pacientes con SK, hay una elevación de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, por lo que se debe realizar una punción lumbar con el análisis de su contenido.

- El valor de proteína del líquido cefalorraquídeo (LCR) es de más de 100 mg / dl

- Como la deficiencia de folato cerebral puede desarrollarse en el SK y puede contribuir a la leucoencefalopatía, así como a los síntomas cognitivos, deben obtenerse mediciones de 5-metil-tetrahidrofolato en el líquido cefalorraquídeo en todos los pacientes.

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- 90% de los casos de KSS son esporádicos

- Surgen de una deleción a gran escala de 1,1 a 10 kilobase de ADN mitocondrial

- Deleción más común etiquetada como la “deleción común de 4977 pb”, lo que representa más de un tercio de los casos.

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- KSS es muy raro

- Prevalencia de 1,6 casos por 100.000 en la población finlandesa

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- KSS se define por la siguiente tríada:

* Inicio antes de los 20 años

* Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO)

* Retinopatía pigmentaria

- Además puede presentar:

* Trastorno de la conducción cardiaca (prolongación del intervalo PR, bloqueo auriculoventricular de alto grado

* Debilidad muscular no ocular

* Disfunción neurológica no muscular (ataxia cerebelosa, hipoacusia neurosensorial, neuropatía y deterioro de      la función intelectual)

* Desordenes endocrinos (diabetes mellitus, talla baja, hipogonadismo hipogonadotrofico, insuficiencia      suprarrenal, hipoparatiroidismo primario)

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* Secuenciamiento del gen MT-TL1, que codifica para tRNA Leu (UUA/UUG), en sangre periférica para identificar mutaciones, de ser negativo, probar con otros tejidos (fibroblastos, folículo piloso, sedimento urinario, biopsia de músculo esquelético).
* Secuenciación de próxima generación (NGS) del genoma, para detección de mutaciones raras.
* Biopsia muscular con presencia de fibras rojas rasgadas.

* Hallazgo laboratorial de acidosis láctica.

* Imágenes cerebrales durante el accidente cerebrovascular que no se ajustan al territorio vascular.

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* El 80% de los casos se relaciona con un cambio de nucleótido de A-G en la posición 3243 del genoma mitocondrial, específicamente en el gen MT-TL1 del ADN mitocondrial.

* Aunque existen mutaciones específicas (m.3243A>G, m.3271T>C), en realidad es un desorden poligénico asociado por lo menos con más de 30 mutaciones en puntos específicos en el gen mitocondrial de ARNt (Leu).

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* MELAS es la enfermedad mitocondrial más prevalente en la población mundial

* Prevalencia de 1 de cada 10 000 habitantes, no hay diferencias según el sexo

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-  Se presenta en infantes y en adultos jóvenes, antes de los 20

-  MELAS se define por la siguiente tríada:

*Episodios stroke-like antes de la edad de 20 años

*Encefalopatía caracterizada por crisis convulsivas, demencia o ambas

*Presencia de acidosis láctica, fibras rojas rasgadas o ambas

-  Además puede presentar:

* Manifestaciones cardíacas (cardiomiopatía dilatada, hipertrófica)

* Gastrointestinales (dolor abdominal, vómito ciclico, pancreatitis recurrente, malabsorción, pseudo-oclusión intestinal)

* Renales (proteinuria, glomeruloesclerosis focal y segmentaria)

* Desordenes endocrinos (diabetes mellitus, talla baja, hipertiroidismo)

* Dermatológicas (vitiligo, rash pruriginoso con eritema difuso)

* Musculares (miopatía inespecífica, fatigabilidad, intolerancia al ejercicio)

* Neurológicas (epilepsia,  migraña, trastornos cognitivos, hipoacusia neurosensorial)

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Es un trastorno genético neurometabólico poco frecuente multisistético y progresivo debido a una disfunción mitocondrial y que está caracterizado por encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios que simulan a apoplejías.

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ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO PARA PRESUNTAS PRESENTACIONES AGUDAS DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DEL ADULTO

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ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO PARA PRESUNTAS PRESENTACIONES AGUDAS DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DEL ADULTO

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El primer paso en el diagnóstico de adultos es típicamente la prueba del mtDNA, la alta profundidad de cobertura con dicha secuenciación proporciona una detección más sensible de variantes de mtDNA de un solo nucleótido que con métodos anteriores como Sanger secuenciación y cuantificación precisa de la carga mutante. También se detectan reordenamientos de ADNmt a gran escala, pero si se requiere una cuantificación precisa, se deben utilizar enfoques alternativos como la PCR cuantitativa. Las variantes patológicas del mtDNA se pueden detectar de forma robusta a partir de datos WGS y, con menor sensibilidad, a partir de datos WES. (Ng et al., 2021)

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Enfermedades mitocondriales pediátricas ordenadas por edad de aparición

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Enfermedades mitocondriales pediátricas ordenadas por edad de aparición

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La enfermedad mitocondrial que se presenta en la infancia se caracteriza por una complejidad clínica, bioquímica y genética. Algunos niños se ven afectados por síndromes canónicos, pero la mayoría tiene presentaciones de enfermedades multisistémicas no clásicas que afectan prácticamente a cualquier órgano del cuerpo. Cada niño tiene una constelación única de características clínicas y trayectoria de la enfermedad, lo que genera enormes desafíos en el diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos heterogéneos. (Rahman, 2020)

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Se ha estimado que la prevalencia de todas las formas de enfermedades mitocondriales de inicio en la infancia (<16 años de edad) varía de 5 a 15 por cada 100 000 personas. (Gráinne et al., 2016)

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Opciones reproductivas para mujeres con mutación en el mtDNA

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Opciones reproductivas para mujeres con mutación en el mtDNA

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a. El diagnóstico genético preimplantacional. Involucra a pacientes que se someten a fertilización in vitro y que todos los ovocitos se fertilizan. A continuación, se realiza una biopsia de los embriones en desarrollo (blastómeros individuales o en la etapa de blastocisto). Los embriones de alta calidad con el nivel más bajo de ADN mitocondrial mutado (ADNmt) se utilizan para la implantación. (Gráinne et al., 2016)
b. Técnica transferencia de huso meiótico entre ovocitos. Se aísla y aspira el complejo formado por el huso meiótico y respectiva placa metafásica (carioplasma) de un ovocito maduro afectado por mutación con el mtDNA, se transfiere el carioplasma de la paciente a un ovocito enucleado del donante (citoplasto), los cromosomas han sido previamente extraído. El nuevo ovocito, constituido por el carioplasto (cromosomas nucleares) de la paciente y el citoplasto sano de la donante, queda así listo para ser fecundado. El embrión obtenido estaría genéticamente relacionado con la paciente y sería portador de mtDNA y orgánulos sanos provenientes de la donante. (Nuno et al, 2013)
c. Transferencia pronucleares. Se produce después de la fertilización y los pronúcleos se transfieren del cigoto del paciente al cigoto del donante. (Gráinne et al., 2016)

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La transmisión de mutación del ADN mitocondrial heteroplásmico (mtDNA) de la madre a la descendencia se complica por el cuello de botella génico durante el desarrollo. Este cuello de botella genético se produce debido a una profunda dilución del mtDNA. Esto puede conducir a diferentes niveles de heteroplasmia en diferentes ovocitos maduros de mujeres con mutación del mtDNA. (Gráinne et al., 2016)