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O Caso Jiankui He: A Primeira Edição de Embriões Humanos com CRISPR

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O Caso Jiankui He: A Primeira Edição de Embriões Humanos com CRISPR

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Jiankui He utilizou CRISPR/Cas9 para modificar o gene CCR5 nos embriões antes da implantação em uma mãe. O CCR5 codifica uma proteína usada pelo HIV para infectar células do sistema imunológico. Algumas pessoas possuem uma mutação natural chamada CCR5-Δ32, que impede a entrada do vírus e confere resistência ao HIV.

A intenção de He era criar essa mutação nas gêmeas para protegê-las da infecção. No entanto, os resultados não foram os esperados:

Em Nana, ambas as cópias do CCR5 foram alteradas, mas de forma desconhecida, sem replicar exatamente a mutação CCR5-Δ32.

Em Lulu, apenas uma das cópias do gene foi modificada, o que não garante resistência ao HIV.

Além disso, outras mutações não intencionais podem ter sido introduzidas, representando um risco para a saúde das crianças.

Argumento contra:

Edição Incompleta – Em uma das gêmeas, apenas uma das cópias do gene CCR5 foi modificada, enquanto a outra permaneceu inalterada. Isso significa que ela não teria a imunidade completa ao HIV, o que tornaria o experimento falho em seu objetivo principal.

Mutações de Tamanhos Diferentes – Nenhuma das gêmeas apresentou a deleção de 32 pares de bases que ocorre naturalmente em algumas pessoas resistentes ao HIV. Em vez disso, desenvolveram mutações de tamanhos diferentes, cujos efeitos são desconhecidos e podem ser prejudiciais.

Risco de Mosaicismo – As gêmeas podem ter células editadas e não editadas simultaneamente, um fenômeno chamado mosaicismo, que pode levar a efeitos imprevisíveis. Isso significa que algumas células do corpo podem conter a mutação desejada, enquanto outras não, resultando em uma resposta biológica inconsistente.

Risco de Doenças – A mutação do CCR5 pode ter consequências adversas. Estudos sugerem que pessoas com essa mutação têm maior susceptibilidade ao vírus do Nilo Ocidental e a infecções graves por gripe. Isso significa que, ao tentar proteger as gêmeas contra o HIV, o experimento pode ter deixado-as mais vulneráveis a outras doenças perigosas.

Uso de Técnica Não Testada em Humanos

O CRISPR ainda não é seguro para aplicação em embriões humanos, pois pode causar mutações imprevistas no genoma.

Podem ocorrer efeitos fora do alvo, alterando genes importantes e potencialmente causando câncer ou outras doenças.

Edição Germinativa e Riscos Hereditários

Modificações em embriões afetam todas as células do corpo, incluindo espermatozoides e óvulos, sendo passadas para futuras gerações.

Como a mutação não foi bem controlada, futuras gerações podem herdar alterações genéticas perigosas.

Possíveis Efeitos Colaterais Desconhecidos

O CCR5 tem outras funções no organismo, incluindo um papel no sistema imunológico e na cognição.

Estudos sugerem que pessoas com mutação CCR5-Δ32 podem ter maior risco de infecções como gripe e vírus do Nilo Ocidental.

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Embasar a parte em que a mutação do gene ccr5 pode ter impactos significativos no sistema imune

Comprometimento da Resposta Imune – O gene CCR5 desempenha um papel essencial na resposta imunológica, regulando a migração de células T e contribuindo para a resposta Th1. A mutação CCR5-Δ32 reduz a expressão dessa proteína, o que pode afetar negativamente a capacidade do corpo de combater infecções.

Maior Suscetibilidade a Doenças – A ausência do receptor CCR5 pode aumentar o risco de infecções virais, incluindo o vírus do Nilo Ocidental e gripes severas. Isso ocorre porque o receptor também auxilia no combate a certas doenças além do HIV.

Associação com Doenças Autoimunes – O estudo sugere que a mutação CCR5-Δ32 está associada à colangite esclerosante primária (PSC), uma doença inflamatória crônica do fígado. Pacientes portadores dessa mutação têm maior risco de desenvolver formas graves da doença, exigindo até transplante hepático.

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"não somos ratos de laboratórios, muito menos algo como um milho transgênico. Somos uma espécie única na natureza, com características próprias que nos trouxeram onde estamos. Quando discutimos a modificação de embriões, estamos refletindo sobre a alteração permanente da espécie. Por décadas, os países desenvolvidos debateram a modificação de genes em células reprodutivas e se posicionaram contra isso"

A edição de genomas em embriões humanos usando tecnologias atuais pode ter consequências imprevisíveis e indesejáveis sobre as gerações futuras. Eticamente é inaceitável.

técnica ultrapassa uma linha ética de grande perigo, pois mudanças da linha germinal são hereditárias e poderiam ter um efeito imprevisível sobre as gerações futuras, além da ameaça sempre presente da prática da eugenia e da criação de ‘super-raças’. Os processos científicos que interferem no genoma humano devem ser feitos com segurança, prudência, ética, transparência e controle social da sociedade. Além disso, os cientistas nunca devem perder a capacidade de se perguntar se o que estão desenvolvendo é realmente necessário de ser realizado e de ser implementado.

A ‘Declaração universal sobre o genoma humano e os direitos humanos’ da Organização das Nações Unidas para a Educação, a Ciência e a Cultura (Unesco), ainda nos anos 1990, deixa claro que todas as pesquisas com o genoma humano devem levar em conta suas implicações éticas e sociais. Em um dos seus artigos, essa importante declaração internacional expõe algumas condições fundamentais para o exercício da atividade científica: [...] incluindo o cuidado, a cautela, a honestidade intelectual e a integridade na realização de suas pesquisas, e, também na apresentação e na utilização de suas descobertas, devem ser objeto de atenção especial no quadro das pesquisas com o genoma humano, devido a suas implicações éticas e sociais. Os responsáveis pelas políticas científicas, em âmbito público e privado, também incorrem em responsabilidades especiais a esse respeito.

os riscos ainda são de tal monta que nem sequer podemos falar em benefícios, afirmam muitos pesquisadores da área, por isso do apelo à moratória internacional. Embora a moratória possa dar a impressão de censura ou limites ao progresso científico, com ela também podemos evitar a prática de aventureiros. É como se disséssemos que, no momento, somos livres para pensar, mas ainda não temos a liberdade para realizar. Esse processo, Jonas classifica-o como “freio voluntário”

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Entre os riscos a que se referem, destacam-se mutações aleatórias que ocorreriam no genoma modificado, consequências danosas às gerações futuras, extrapolação do procedimento para fins não terapêuticos e impacto negativo na percepção social acerca da edição de células somáticas. Diante desse cenário, os autores recomendam o estabelecimento de moratória voluntária com o objetivo de desencorajar modificações germinativas humanas.

A iniquidade no acesso à tecnologia pode acentuar, como advertiu Ruha Benjamin 31, a discriminação e estigmatização de determinados grupos populacionais. Preconceitos profundamente enraizados em nossa cultura seriam reproduzidos em nova e amplificada escala como resultado da corrida pelo aperfeiçoamento biológico ilimitado

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A reação inflamatória que a proteína Cas9 pode gerar no corpo humano, por conta da interação com o sistema imune ( artigo de Carsten et al. Publicado na Nature Medicine em 2019 )

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A reação inflamatória que a proteína Cas9 pode gerar no corpo humano, por conta da interação com o sistema imune ( artigo de Carsten et al. Publicado na Nature Medicine em 2019 )

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A proteína Cas9 é originária de bactérias ( especialmente pela Streptococcus pyogenes) e pode acabar sendo reconhecida pelo sistema imune humano como um corpo estranho. Caso um indivíduo tenha sido exposto anteriormente a essas bactérias, podem existir anticorpos e células T que irão reagir contra a proteína Cas9. Essa resposta do sistema imune podem desencadear reações inflamatórias e outros efeitos adversos no corpo, além de também poder comprometer a própria edição gênica em si

"The CRISPR-Cas9 system is a powerful tool for genome editing, which allows the precise

modification of specific DNA sequences. Many efforts are underway to use the CRISPR-Cas9

system to therapeutically correct human genetic diseases1–6

. The most widely used orthologs of

Cas9 are derived from Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes

5,7

. Given that these two

bacterial species infect the human population at high frequencies8,9

, we hypothesized that humans

may harbor preexisting adaptive immune responses to the Cas9 orthologs derived from these

bacterial species, SaCas9 (S. aureus) and SpCas9 (S. pyogenes). By probing human serum for the

presence of anti-Cas9 antibodies using an enzyme-linked immunosorbent assay, we detected

antibodies against both SaCas9 and SpCas9 in 78% and 58% of donors, respectively. We also

found anti-SaCas9 T cells in 78% and anti-SpCas9 T cells in 67% of donors, which demonstrates a

high prevalence of antigen-specific T cells against both orthologs. We confirmed that these T cells

were Cas9-specific by demonstrating a Cas9-specific cytokine response following isolation"

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O USO DO CRISPR-CAS9 IN VIVO E EM CASOS CLÍNICOS: DA LIMITAÇÃO DA INFORMAÇÃO E DA AUTONOMIA AO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

caso de Olaghere é um exemplo de como o uso da biotecnologia pode ser transformadora e um ponto chave na melhora da qualidade de vida dos seres humanos. Contudo, a resistência da política mundial acerca da edição de genes humanos e a insuficiência da infraestrutura legislativa que permita um estudo mais aprofundado do sistema CRISPR-CAS9 para fins terapêuticos também gera desafios. Um deles é atinente ao consentimento informado21 do paciente e sua autonomia.22O Termo responsável pela coleta do consentimento livre e esclarecido deve conter, dentre outros requisitos, as informações atinentes ao procedimento a ser realizado, bem como os riscos e efeitos colaterais de sua prática. Porém, por se tratar de técnica recente, torna-se difícil delimitar e conhecer todos os efeitos da técnica de edição e modificação genética, seja no próprio ser modificado ou para suas gerações de descendentes. Dificulta-se a elaboração de um TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido) completo e nos termos estabelecidos pela Recomendação n. 1/2016 do CFM. Os pacientes sujeitos ao processo de edição genética seriam capazes de exercer sua autodeterminação crítica integralmente, mas neste caso está ela limitada à ausência ou insuficiência informacional. Esse fato pode confrontar com o princípio da autonomia, vez que o consentimento informado é sua expressão e que lhe confere instrumentos aptos a aceitar ou recusar determinados tratamentos ou intervenções com base nas informações prestadas acerca dos riscos e dos procedimentos a serem seguidos (Godinho, 2023, online).23 Como consequência, à míngua de informação ou sendo ela incompleta ou imprecisa apta a consolidar o consentimento devidamente esclarecido, pode-se afirmar que mesmo com a assinatura no Termo que lhe tiver sido apresentado, o consentimento do paciente poderá ser considerado inválido. Dessa forma, a conduta médica passa a ser tratada como um ato não autorizado, incidindo, a partir daí, as regras que imputem a ele a responsabilidade civil pela intervenção não permitida sobre a integridade física de terceiros (Godinho, 2023, online). Verifica-se que existe uma necessidade proeminente de normatização adequada proporcional ao investimento realizado nas outros ramos da ciência de modo evitar um efeito dominó lesivo para ambas as partes presentes na relação médico-paciente e viabilizar a intervenção terapêutica in vivo.

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DADO A COMPLEXIDADE DAS INTERAÇÕES GÊNICAS, alterar um só gene pode acabar interferindo na regulação de outros ( artigo de Michael Kosick et al. Publicado na Nature Biotechnology) 

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DADO A COMPLEXIDADE DAS INTERAÇÕES GÊNICAS, alterar um só gene pode acabar interferindo na regulação de outros ( artigo de Michael Kosick et al. Publicado na Nature Biotechnology) 

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O genoma humano é estritamente conectado, onde os genes estão interagindo entre si dentro de um complexo emaranhado. Logo, alterar um gene com o CRISPR/CAS9 pode acabar afetando a regulação de outros genes ou vias metabólicas de forma quase que completamente imprevisível. Mesmo se a edição for direcionada para uma mutação específica o reparo do DNA pode resultar em deleções ou rearranjos que ultrapassem o local desejado/marcado inicialmente

" CRISPR/Cas9 is poised to become the gene editing tool of choice in clinical contexts. Thus far,

exploration of Cas9-induced genetic alterations has been limited to the immediate vicinity of the

target site and distal off-target sequences, leading to the conclusion that CRISPR/Cas9 was

reasonably specific. Here we report significant on-target mutagenesis such as large deletions and

more complex genomic rearrangements at the targeted sites in mouse embryonic stem cells, mouse

hematopoietic progenitors and a human differentiated cell line. Using long-read sequencing and

long-range PCR genotyping, we show that DNA breaks introduced by single-guide RNA/Cas9

frequently resolved into deletions extending over many kilobases. Furthermore, lesions distal to

the cut site and cross-over events were identified. The observed genomic damage in mitotically

active cells caused by CRISPR/Cas9 editing may have pathogenic consequences. "

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Lista de apontamentos que a defesa pode fazer de nosso repertório E A RESPOSTA PARA CADA UM DESSES APONTAMENTOS 

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Lista de apontamentos que a defesa pode fazer de nosso repertório E A RESPOSTA PARA CADA UM DESSES APONTAMENTOS 

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Efeitos Off‐Target (Edições Fora do Alvo)

Acusação (nosso argumento contra o CRISPR/Cas9): A técnica frequentemente causa cortes em locais indesejados do genoma, gerando mutações imprevisíveis e potencialmente perigosas.

Defesa da técnica CRISPR/Cas9: Defensores podem afirmar que, com o desenvolvimento de variantes de Cas9 (como SpCas9-HF1, xCas9 e HypaCas9) e melhorias no design do RNA guia (por exemplo, truncamento ou otimização), os efeitos off-target foram significativamente reduzidos. Além disso, técnicas de detecção (como GUIDE-seq) e modelos computacionais já permitem identificar e minimizar esses riscos.

Como refutar: Embora essas melhorias reduzam a taxa de erros, nenhuma estratégia alcançou 100% de precisão. Mesmo um número pequeno de eventos off-target em regiões críticas do genoma pode ter consequências catastróficas – especialmente em terapias que modificam células germinativas, onde o erro se perpetua em todas as gerações. Portanto, a redução relativa dos off-targets não elimina o risco intrínseco de consequências indesejadas.

Mosaicismo (Células Editadas e Não Editadas no Mesmo Organismo)

Acusação: O mosaicismo, ou seja, a presença de células editadas e não editadas no mesmo organismo, gera resultados imprevisíveis e compromete a eficácia da terapia.

Defesa do CRISPR/Cas9: Os defensores podem afirmar que, com ajustes na sincronização do ciclo celular, injeções no momento correto (por exemplo, no estágio do zigoto) e aprimoramento dos métodos de entrega, é possível reduzir significativamente o mosaicismo. Eles também destacam que o mosaicismo não é exclusivo do CRISPR – ele ocorre naturalmente em muitos processos de desenvolvimento.

Como refutar: Mesmo que as taxas de mosaicismo sejam reduzidas, elas nunca se eliminam completamente. Em terapias, especialmente na edição de células germinativas, mesmo uma fração de células não editadas pode comprometer a eficácia e gerar riscos imprevisíveis ao longo da vida do paciente e de seus descendentes. Assim, o fato de que o mosaicismo pode ser atenuado não garante a uniformidade e segurança necessárias para uma aplicação clínica.

Falta de Dados de Segurança e Eficácia a Longo Prazo

Acusação: Ainda não existem dados suficientes que comprovem que as intervenções com CRISPR/Cas9 sejam seguras e eficazes a longo prazo, o que pode acarretar consequências imprevisíveis no futuro.

Defesa do CRISPR/Cas9: Defensores podem argumentar que os resultados promissores em modelos animais e os ensaios clínicos iniciais demonstram o potencial terapêutico da técnica e que, como em qualquer nova terapia, o acompanhamento a longo prazo é parte integrante do desenvolvimento clínico.

Como refutar: Embora os primeiros estudos sejam encorajadores, as intervenções genéticas irreversíveis – especialmente as que afetam a linhagem germinativa – exigem um nível de segurança muito maior, pois os riscos podem se manifestar apenas após muitos anos ou mesmo gerações. A incerteza atual quanto aos efeitos a longo prazo torna imprudente avançar para uso clínico generalizado sem garantias robustas de segurança.

Potencial Imunogênico (Capacidade de resposta negativa do sistema imune)

Acusação: A proteína Cas9, derivada de bactérias, pode ser reconhecida pelo sistema imunológico humano como um invasor. Isso pode desencadear uma resposta imune que reduza a eficácia da terapia ou até cause efeitos adversos, como inflamação severa ou rejeição celular.

Defesa do CRISPR/Cas9:

Os defensores do CRISPR podem argumentar que alternativas já estão sendo desenvolvidas para minimizar esse risco. Algumas estratégias incluem:

Uso de variantes alternativas de Cas9 de outras bactérias menos comuns no organismo humano, reduzindo a chance de reconhecimento imunológico.

Métodos de entrega mais eficientes, como nanopartículas não virais, que permitem que a proteína Cas9 atue sem ser detectada pelo sistema imunológico.

Aplicação ex vivo (fora do corpo), onde células são editadas em laboratório e reintroduzidas no paciente, evitando um ataque direto do sistema imunológico.

Como refutar: Apesar dessas estratégias, ainda não há uma solução definitiva para eliminar a resposta imune ao CRISPR/Cas9. Estudos já identificaram anticorpos contra Cas9 em uma parcela significativa da população, o que sugere que a técnica pode ser ineficaz ou até perigosa para muitos pacientes.

Além disso, a manipulação genética ex vivo não resolve o problema para terapias que precisam ser aplicadas diretamente no organismo. Se houver uma forte resposta imune, as células modificadas podem ser eliminadas antes de exercerem qualquer efeito terapêutico.

Como o sistema imunológico varia entre indivíduos, não há uma forma universal de garantir que a edição genética será bem tolerada por todos os pacientes.

Complexidade das Interações Genômicas

Acusação: O genoma humano é um sistema altamente complexo, e a modificação de um único gene pode ter efeitos imprevisíveis em outras funções biológicas. A interação entre genes e proteínas pode ser afetada de maneiras inesperadas, causando consequências adversas a longo prazo, como mutações indesejadas ou impactos no desenvolvimento celular.

Defesa do CRISPR/Cas9: Os defensores da técnica podem argumentar que o avanço da bioinformática e das ferramentas de análise genética já permite prever muitos desses riscos. Além disso:

Técnicas de modelagem computacional ajudam a antecipar possíveis efeitos colaterais antes da edição ser realizada.

Estudos pré-clínicos detalhados são conduzidos para avaliar a segurança da edição antes de qualquer aplicação em humanos.

O CRISPR pode ser utilizado com técnicas como a edição de base (base editing), que não causa quebras na fita de DNA, reduzindo os riscos de rearranjos cromossômicos imprevistos.

Como refutar: Apesar dos avanços, nenhum modelo computacional consegue prever com 100% de precisão todas as interações genéticas dentro de um organismo vivo. Muitas funções genéticas ainda são desconhecidas, e pequenas mudanças podem gerar impactos imprevisíveis.

Mesmo em estudos pré-clínicos, efeitos adversos podem não aparecer imediatamente e só se manifestar anos depois – ou até mesmo nas gerações seguintes, se as edições forem feitas em células germinativas.

O mecanismo natural de reparo do DNA pode gerar deleções ou rearranjos genéticos inesperados, algo já observado em pesquisas, o que reforça a incerteza da segurança da técnica a longo prazo.

Questões Éticas e de Governança

Acusação: A edição genética, especialmente em embriões ou na linha germinativa, levanta graves questões éticas, como a falta de consentimento dos futuros indivíduos, o risco de eugenia e o agravamento das desigualdades sociais.

Defesa do CRISPR/Cas9: Os defensores podem argumentar que, com uma regulamentação robusta e consensos internacionais, essas questões podem ser mitigadas. Eles afirmam que os benefícios terapêuticos – como a cura de doenças genéticas incuráveis – justificam o avanço da pesquisa, desde que acompanhados de rigorosos protocolos de consentimento e supervisão ética.

Como refutar:

Embora a regulamentação ética seja o objetivo, a implementação de normas globais é extremamente complexa e desigual entre países. Além disso, mesmo com regulamentação, o fato de que as alterações serão herdadas impede que os futuros indivíduos possam consentir com mudanças que afetarão toda a sua vida. Essa incerteza ética, aliada ao risco potencial de usos abusivos (como para aprimoramentos não terapêuticos que podem aumentar as desigualdades), mantém a preocupação alta e exige cautela extrema

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Defesa:”proteger o genoma humano não deve impedir intervenções genéticas que podem melhorar nossas vidas. O que traz valor real às nossas vidas é ter um código genético que nos permite viver livres de doenças graves, não ter um código genético não modificado, mas doentio.”

Acusação :” Alterações no DNA podem ter consequências imprevisíveis, afetando não apenas um indivíduo, mas toda a linha genética de uma família. E quem garante que essas modificações não resultarão em efeitos colaterais catastróficos no futuro?

Além disso, há um perigo real de desigualdade. Apenas os mais ricos terão acesso a essa tecnologia, criando uma divisão genética entre “aperfeiçoados” e “não aperfeiçoados”. Estamos prontos para viver em um mundo onde alguns têm genes melhorados e outros não? Isso pode levar a uma nova forma de discriminação biológica.

Por fim, quem decide o que é uma “melhoria”? Hoje falamos de eliminar doenças, mas amanhã pode ser a busca por inteligência superior, força extrema ou padrões estéticos idealizados. Isso não é apenas ciência—é ética, e devemos agir com responsabilidade.”

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Contra modificação genética suavizada (terapia gênica)

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Contra modificação genética suavizada (terapia gênica)

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Declaração de Helsinki (2013): Defende a pesquisa médica que vise melhorar a saúde humana, desde que respeite princípios éticos.

Pode ser usado no artigo eles em complemento com o uso do Crisp

Reecomendo usar em paralelo caso venham com Terapia gênica

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O dilema começa ao examinarmos os possíveis efeitos ambientais dos alimentos transgênicos.Se

microrganismos são usados como

"pontes" genéticas, (para câncer)

transmitindo material de uma planta a outra ou de um animal a outro,

como podemos nos certificar de que esse material não se espalhará para outras plantas ou animais?

Para responder a essa questão, virologistas dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA desenvolveram experiência em que um gene causador de câncer em ratos foi transplantado para uma bactéria, que foi então implantada em outros animais, para observar se estes também desenvolveriam câncer.

Em caso afirmativo, a experiência provaria que o câncer pode se tornar uma doença contagiosa por meio da manipulação genética. Os

cientistas começaram errando,

escolhendo uma bactéria frágil. Por quê? Porque eles

não tinham nenhum interesse em comprovar os perigos da manipulação genética;

existiam outros interesses em jogo -políticos, econômicos e também de controle da pesquisa científica. Mesmo assim, a bactéria infectou alguns animais com câncer, segundo os NIH.

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Os perigos da manipulação genética, artigo de Marcelo Gleiser - AS-PTA

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Folha de São Paulo, 03/09/2000. O Brasil deve desenvolver critérios e experiências que testem efeitos da manipulação genética dentro de seus vários ecossistemas

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legislações Respondam no comentário outras que precisem usar

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legislações Respondam no comentário outras que precisem usar

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A Lei de Biossegurança (Lei nº 11.105/05) no Brasil exige rigorosos controles para pesquisas envolvendo manipulação genética

o Relatório Belmont (1978) destaca o princípio da beneficência, que exige a minimização de danos, incluindo riscos ambientais