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Der englische Biologe Charles Ernest Overton wollte herausfinden, welche Stoffe leicht, und welche weniger leicht in die Zelle eindringen können.

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Overton fiel auf, dass fettlösliche Substanzen und Stoffe viel leichter und schneller in die Zelle eindringen, als Wasserlösliche Stoffe.

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Seine Ergebnisse brachten ihn dazu, eine Hypothese aufzustellen: Eine dünne Zellmembran umschließt die Zelle. Diese besteht  aus Fett-ähnlichen Stoffen, da sie fettlöslichen Stoffe viel leichter in die Zelle lässt, als die Wasserlöslichen Stoffe.

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Overton stellte eine weitere Hypothese auf, nämlich dass die Fähigkeit eines Stoffes in die Zelle zu gelangen davon abhängt, wie die Löslichkeit in der Zellmembran ist. Auf Basis dieser Forschungen, stellte Overton die Narkosetheorie auf.

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In 1917, wies der Chemiker Irving Langmuir nach, dass Lipide, also Fett oder Fettlösliche Stoffe, sich auf einer Wasseroberfläche als Monolayer ausbreiten. Die hydrophilen, also Wasserliebenden Stoffe, liegen auf dem Wasser selbst während die hydrophoben Schwänze, also Wasserabstoßenden Stoffe, vom Wasser nach oben weg zeigen.

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Die beiden Wissenschaftler Evert Groter und François Grendel stellten eine Hypothese auf der Grundlage auf, dass sich in einem Organismus Zellen in einer wässrigen Umgebung befinden, und sie deshalb eine Zellmembran haben müssen, die aus zwei Lipidschichten besteht. Die Köpfe der beiden Lipidschichten sind dabei zum Wasser angezogen, da sie hydrophil sind.

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Um die Hypothese zu bestätigen, machten die beiden Wissenschaftler ein Experiment. Sie isolierten die Lipide von roten Blutzellen im Blut von verschiedenen Säugetieren. Sie erhielten das gleiche Ergebnis wie Langmuir in 1917. Sie kamen zu dem Entschluss, dass die Wasserfläche welche von Lipiden bedeckt war, Doppel so groß war wie die Oberfläche die von den Blutzellen. Die Hypothese wurde also bestätigt, und führte zum Bilayer-Modell der Biomembran.

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Hugh Devon und James Danielli stellten in 1935 eine weitere Hypothese auf: Die Eigenschaften der Biomembran lassen sich nur erklären, wenn auch Proteine am Bau der Biomembran beteiligt sind.

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Die beiden Wissenschaftler erweiterten dann das Bilayer-Modell so, dass beide Seiten der Lipidschichten jeweils von einem "Sandwich" von Proteinen abgegrenzt werden. Die Membran besteht also aus einer Proteinschicht mit der Lipiddoppelschicht innen, und eine Proteinschicht oben bzw. aussen.

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Biomembranen konnten nun mit Transmissionselektronenmikrosoen gesehen werden. Aufgrund von den Erkenntnissen die man daraus ziehen konnte, wurde die Theorie von Hugh Davon und James Danielli bestätigt.

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Larry Frie und Michael Edidin konnten mit Hilfe von Fluoreszenzmikroskopen die Flüssigkeit innerhalb des Zellplasmas nachweisen.

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Sie nahmen die Zellmembran von Menschlichen und von Mäuse Zellen, färbten sie verschieden und setzten sie zusammen. Sie erhielten das Ergebnis, dass sich die Proteine innerhalb den Membranen vermischten.

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Verbesserung und Fortschritt in der Mikroskopie ermöglichte den Wissenschaftlern ebenfalls zu erkennen, dass die Membran der beiden Zellen eine unterschiedliche Dicke haben. Diese Forschungsergebnisse führten zum Fluid-Mosaik-Modell.

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Zellen oder Zellmembranen die mit der Gefrierbruchtechnik hergestellt wurden, konnten kleine Erhebungen aufweisen, die aus den verschiedenen Lipidschichten herausragten. Diese "Beulen" heissen Membranproteine.

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Es gibt zwei Formen dieser Membranproteine: Membranproteine die sich auf der gesamten Membran auffinden lassen, heißen Transmembranproteine. Membranproteine die nur in einer der beiden Lipidschichten aufzufinden sind, werden periphere Membranproteine genannt. Beide zusammen nennt man integrale Membranproteine.

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Die Aufgabe der Transmembranproteine ist es, Transporttunnel zu bilden, in denen Stoffaustausch unter den ganzen Kompartimenten stattfindet. Aufliegende Proteine, sind meist nur für den Kontakt zu anderen Zellen zuständig.

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Als Verbindung zwischen anderen Zellen und Proteinen dienen Kohlenhydrate, sogenannte Glykoproteine und Glykolipide.

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Membranproteine sind in der Anordnung ähnlich wie Membranlipide. Die polaren Regionen der Proteine zeigen zum Wasser, und die unpolaren richten sich in die Luft und vom Wasser hinweg aus. Sie sind gleich mit den Membranlipiden nicht seitlich verbunden, und sind so stets bereit sich in kleinem Maße zu bewegen. Dadurch wirkt die Biomembran zäh und ist teilweise beweglich. Dieses Phänomen wird als Fluid-Mosaik-Modell benannt.

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In den 1990er Jahren sind Wissenschaftler zu der Erkenntnis gekommen, dass sich die Proteine und Lipide innerhalb der Zellmembran nicht gleichmäßig verteilen, sondern dass es Gebiete mit mehr Proteinen als Lipiden gibt, und andersherum. Gebiete mit vielen Proteinen werden Rezeptor-Inseln genannt, und die Gebiete in denen ein bestimmter Typ von Lipid sehr häufig aufkommen gleichen Flößen, die sich immer wieder umgruppieren und neu zusammensetzen können. Dies wird als Lipid-Raft-Modell bezeichnet.

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Laut dem Fluid-Mosaik-Modell, können sich die Proteine und Lipide innerhalb und durch eine Membran hindurch bewegen. Dies stellte sich aber nur als teilweise richtig heraus, da diese freie Beweglichkeit nur in manchen Teilen der Zellmembran möglich ist.

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Es gibt Bereiche, in denen das Zytoskelett so aufgebaut ist, dass es den Proteinen und Lipiden nicht möglich ist die Zellwand zu traversieren. Dieser "Zaun" wird von Transmembranproteinen gehalten, welche wie Pfähle in der Zellmembran fest verankert sind. Dieses Modell bekam die Bezeichnung Picket-Fence-Modell.

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Aufgrund der Erfindungen von besseren und Genauren Mikroskopen, konnte die Zellmembran noch besser untersucht und erforscht werden. Man konnte jetzt erkennen, dass die Proteine in kleine Proteininseln angeordnet sind, welche durch Proteinfreie Bereiche abgetrennt sind.