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Dexametasona

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1) náuseas na gravidez

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associação de fármaco + vitamina

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Lorazepam
Alprazolan

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suprimem a inflamação e liberação de PG

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quando os outros entieméticos não são eficazes

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Dronabinol
Nabilona

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náuseas e vômitos AGUDOS e TARDIOS

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Palonosetrona + Netupitanto + Dexametasona

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1) prevenção de náuseas e vômitos tardios devido a quimio

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Aprepitanto
Rolapitanto (2° geração)

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1) prevenção e tratamento da cinetose
2) náuseas e vômitos pós-operatórios

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Escopolamina

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1) cinetose
2) êmese pós-operatória

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Ciclizina
Meclizina
Prometazina
Difenidramina
Dimenidrinato (DRAMIN)

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1) náuseas e êmeses tardias devido a quimio.
2) náuseas e êmese refratários não associados a quimio.

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antipsicótico de 2° geração

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M: êmese tardia
T: náuseas e vômitos por gastrenterite e pós-cirúrgico

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Metoclopramida
Trimetobenzamida

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1) cinetose
2) náuseas de outras origens do TGI

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Proclorperazina
Clorpromazina

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1) náuseas por quimioterapia
2) náuseas 2°
3) hiperêmese gestacional
4) náuseas pós-operatórias
5) êmese tardia

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Ondansetrona
Granisetrona
Dolasetrona
Palonosetrona (2° geração)

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Forma indolente de lesão do enxerto que ocorre por meses ou anos e leva à perda progressiva de função do enxerto.

Pode-se manifestar como fibrose ou estenose gradual dos vasos do enxerto, chamada arteriosclerose do enxerto.

A rejeição crônica é refratária à maioria das terapias imunosupressoras e está tornando-se a principal causa de falha do enxerto.

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Caracterizada por uma resposta imunológica ativa do hospedeiro estimulada pelos aloantígenos no enxerto, e é a principal causa de falha precoce do enxerto

Mediada por células T e anticorpos específicos para os aloantígenos no enxerto.

A terapia imunossupressora atual é planejada principalmente para evitar e reduzir a rejeição aguda ao bloquear a ativação das células T alorreativas

É a base da prevenção e do tratamento da rejeição de transplante de órgãos.

Tem por finalidade inibir a ativação de células T e funções efetoras.

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Caracterizada pela trombose de vasos do enxerto e necrose isquêmica.

Mediada por anticorpos circulantes específicos para antígenos nas células endoteliais do enxerto, que estão presentes antes do transplante.

Não é um problema comum no transplante clínico, pois todo doador e receptor são testados para anticorpos contra as células de potenciais doadores (prova cruzada).

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Indução de respostas imunológicas contra transplantes

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Indução de respostas imunológicas contra transplantes

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APCs apresentam moléculas alogênicas do enxerto às células T.

Reconhecimento direto - células T reconhecem o MHC nas APCs do enxerto.

Reconhecimento indireto - MHC é antes processado nas APCs do receptador

Reação linfocítica mista

Teste laboratorial onde as células T de um indivíduo são cultivadas com leucócitos de outro indivíduo, e as respostas de células T são analisadas.

Também está claro que os aloanticorpos contribuem para a rejeição (apresentação indireta às células B)

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Os antígenos de aloenxertos que servem como os alvos principais de rejeição são proteínas codificadas no MHC.

O reconhecimento de moléculas alogênica do MHC em aloenxertos é um exemplo de uma reação cruzada imunológica.

Há, também, antígenos não MHC que induzem a rejeição do enxerto. Esses são chamados de antígenos de histocompatibilidade secundária.

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câncer

lesão pode invadir e disseminar-se -> metástase

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localizados

tratável com remoção cirúrgica

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Parênquima e Estroma

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locus CDKN2A -> codifica p16 relacionada com a idade cronológica

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encurtamento progressivo dos telômeros -> interrupção do ciclo celular

enzima telomerase

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Senescência Replicativa Progressiva

capacidade limitada de replicações --> células param em um estado final sem haver divisão

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- Que é um processo catabólico em que as organelas celulares são sequestradas do resto da célula por uma membrana (autofagossomo) e se fundem a um lisossomo, onde são degradadas e usadas para gerar energia celular.
- Na fase tardia do crescimento tumoral, pode ser útil para os tumores, com os metabolitos gerados por ela.

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- Divide-se em duas principais vias, uma que interpreta sinais extracelulares e outra que interpreta sinais intracelulares:
A extrínseca (receptor da morte); e

A via intrínseca (mitocondrial).

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- As células normais duram de 60-70 duplicações, e então entram em senescência, devido ao encurtamento dos telômeros.

- Para os tumores crescerem indefinidamente, as células tumorais devem desenvolver maneiras de evitar essa senescência celular.

- Se uma célula conseguir reativar a telomerase, ela é capaz de evitar a morte, mas durante esse período que precede a ativação dela, podem se acumular numerosas mutações, auxiliando a célula a se tornar maligna

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-  A E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas células malignas.
- O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da proteína citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição promotor de crescimento.

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Via do Fator B de transformação de crescimento: 

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Via do Fator B de transformação de crescimento: 

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- É um inibidor da proliferação nas células epiteliais, endoteliais e hematopoiéticas, e quando eles sofrem mutação que afetem sua sinalização, pode ocorrer o câncer.
- Em 100% dos cânceres pancreáticos ocorrem mutações na via de TGF-beta.

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                                Gene PT53

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                                Gene PT53

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- Guardião do genoma: o gene supressor de tumor TP53 é um dos genes mutados com mais frequência nos canceres.

- A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por três mecanismos: quiescência, senescência ou apoptose.
- Com perda do TP53, o dano ao DNA não é reparado, as mutações se tornam fixas e a célula é levada a transformação maligna

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- Governador do ciclo celular: é um gene supressor de tumor que pode sofrer mutação homozigótica;
- Pode perder seu efeito e causar retinoblastoma, câncer de mama, de pulmão e de bexiga;
- O produto do gene RB é uma proteína ligada ao DNA que se expressa em estado hipofosforilado ativo ou estado hiperfosforilado inativo, e ele regula o ponto de controle G1/S, o portal pelo qual devem passar as células antes de começar a replicação do DNA.

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Atualmente, quimioterapia e irradiação

Imunização passiva - anticorpos monoclonais contra vários antígenos tumorais (anticorpo específico para CD20 em tumores de células B)

Imunização ativa - uso de células dendríticas pulsadas com células tumorais como vacina

Bloqueio de sinais inibitórios normais para os linfócitos - anticorpo contra CTLA-4

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Evasão das Respostas Imunes pelos Tumores

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Evasão das Respostas Imunes pelos Tumores

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Capacidade de evitar destruição pelo sistema imune é um dos marcos do câncer

Variantes com perda de antígenos

Deixam de expressar MHC classe I

Inibição - fator transformante de crescimento B; indução de baixos níveis de B7 e ativação do receptor inibitório CTLA-4

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Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral

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Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral

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Principal mecanismo - eliminação de células tumorais por CTL

Maoria dos antígenos tumorais apresentados pelo MHC classe I, restrito aos CTL CD8+

Apresentação cruzada - APC apresenta antígeno da célula tumoral e ativa os linfócitos T CD8+

Importante coestimulação pelas APC e T CD4+

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Tumores malignos expressam antígenos estranhos

Podem ser produtos de oncogenes mutados (RAS mutada) ou genes supressores de tumores (p53 mutada)

Proteínas inteiramente normais expressas acima do normal

Proteínas desreguladas --> limitadas a tecidos/estágios específicos do desenvolvimento

Proteínas de vírus oncogênicos (E6, E7 do HPV)

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-Vírus RNA oncogênicos: apenas o HTLV-1 demonstrou causar câncer em humanos, uma linfoma de célula T. Esse vírus possui tropismo para células TCD4 e esse subgrupo é o principal alvo para a transformação neoplásica.
-Vírus DNA oncogênicos: São o HPV, EBV, Herpesvírus do sarcoma de kaposi (KSHV) e o HBV.
-O HPV tem seu potencial oncogênico relacionado com dois genes virais inicias que interagem com proteínas reguladoras do crescimento codificadas por proto-oncogenes e genes supressores de tumor, a infecção por HPV simula a perda dos genes supressores de tumor, ativa as ciclinas, inibe a apoptose e combate a senescência celular.
-O vírus EB causa proliferações de células B induzidas por EBV, que usa o receptor de complemento CD21 para se fixar as células B e infecta-las, e ocorre proliferação de células B por ativação de vias de sinalização. O HBV tem efeito oncogenico multifatorial, mas o efeito dominante é a inflamação crônica imunomediada, com lesão hepatocelular, estimulação de proliferação de hepatócitos e produção de espécies reativas de oxigênio que podem danificar o DNA.
H. pylori: é implicada no adenocarcinoma gástrico e linfoma MALT, e o mecanismo é multifatorial com inflamação crônica, estimulação de proliferação de celulas gástricas e produção de espécies reativas de oxigênio, como CagA, além de proliferação de células B policlonais que pode levar a tumores.

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-A forma mais importante de dano ao DNA por radiação é a quebra da dupla fita do DNA.
-A radiação UV natural do sol pode causar câncer de pele.
-A radiação UV tem vários efeitos biológicos sobre a célula, o principal é a capacidade de danificar o DNA ao criar dímeros de pirimidina, e esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de nucleotídeo, mas com extensa exposição, os sistemas de reparo podem ser demorados e o resultado é o câncer de pele.

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-Agentes de ação direta: não requerem conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos, em geral são fracos.
-Agentes de ação indireta: substâncias químicas que requerem conversão metabólica e alguns dos mais potentes são hidrocarbonetos cíclicos presentes em combustíveis fósseis, como os produtos de combustão de cigarro. Outros carcinógenos são as aminas aromáticas e os corantes azo.

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-Graduação tenta estabelecer alguma estimativa de agressividade ou malignidade com base na diferenciação citológica de células tumorais, assim como número de mitoses dentro do tumor, e é classificada em I, II, III e IV em ordem de anaplasia.
-O estadiamento baseia-se no tamanho da lesão primaria, extensão de sua disseminação para linfonodos regionais e presença ou ausência de metástases.
-Há dois sistemas, o TNM (Tumor primário, envolvimento de linfonodo regional e metástases) e o AJC.
No TNM, T1, T2, T3 e T4 descrevem o tamanho crescente da lesão primaria; N0, N1, N2 e N3 o avanço progressivo do envolvimento nodal e M0 e M1 a ausência e presença de metástases distantes.

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-A localização é crucial. A produção de hormônios ocorre em neoplasias benignas e malignas. Um tumor pode se ulcerar por uma superfície com sangramento ou infecção secundaria.
Caquexia do câncer: é a perda de gordura e massa corporal associada a fraqueza, anorexia e anemia. Essa caquexia não é causada por demanda nutricional do tumor, mas sim por ação de fator solúveis, como citocinas produzidas pelo tumor. Ocorre também taxa metabólica mais baixa como respostas a inanição.
Síndromes paraneoplasicas: as mais comuns são hipercalcemia, síndrome de Cushing, e endocardite trombótica não bacteriana. As neoplasias associadas com mais frequência são os canceres de pulmão e mama. Também pode ocorrer hipercoagulabilidade levando a trombose venosa. Outras manifestações são o baqueteamento dos dedos e a osteoartropatia hipertrófica em pacientes com carcinoma de pulmão.

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receptores de quimiocina, moléculas de adesão e receptividade

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proteção

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citocinas e quimiocinas

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Alteração da fixação das células tumorais ao MEC

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Alteração da fixação das células tumorais ao MEC

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enzimas proteolíticas

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perda de função da E-caderina

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Disseminação vascular e realojamento das células tumorais

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Disseminação vascular e realojamento das células tumorais

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mutação em tumores

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fator 1- alfa

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VEGF- fator de crescimento endotelial

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Oxigênio, nutrientes, remoção de resíduos, fatores de crescimento

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cél recrutadas da medula

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a partir de vasos pré-existentes

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Componentes à jusante da via de sinalização da tirosina cinase receptora.

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Componentes à jusante da via de sinalização da tirosina cinase receptora.

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Ativação de receptores tirosina cinase estimula a RAS e dois grandes “braços” de sinalização à jusante, a cascata MAPK e a via PI3K/AKT.

Quando as mutações de RAS estão presentes em um tumor, as mutações de ativação dos receptores tirosina cinase estão quase sempre ausentes.

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Os receptores tirosina cinases são os principais.

Um grande número de oncogenes codificam receptores de fatores de crescimento.

O receptor ativado recruta uma série de moléculas de sinalização, incluindo a RAS e a PI3K.

ERBB1, HER2, ERBB2...

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São produzidos por um tipo celular e agem em uma célula adjacente para estimular a proliferação (ação parácrina).

Células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento (alça autócrina).

Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)

Tirosinas cinases receptoras do PDGF,

Fator de transformação α (TGF-α)

Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

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Promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas.

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AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO

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AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO

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Tanto os tumores malignos quanto os benignos podem causar problemas decorrentes de: localização e compressão de estruturas adjacentes, atividade funcional, como síntese de hormônios, sangramento e infecções, sintomas de ruptura ou infarto e caquexia.

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- Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa, disseminando-se (metástases) e levando a morte, mas existem exceções para essa generalização.
- Alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres influenciados por hormônios, suprimento sanguíneo e pressão.
- A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com seu nível de diferenciação.
- Tumores maligno de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa celular em expansão.

Células-tronco Cancerosas e Linhagens Celulares
- Os canceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa, indicando que, como os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedade do "tipo tronco" , ou seja, uma célula que forma duas células filhas, uma como a capacidade de diferenciação terminais e a outra com manutenção do potencial de célula-tronco.
- Hipótese da leucemia mielogena crônica.