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órgão vestibulococlear

estrutura óssea (+externa) - labirinto ósseo

estrutura interna - labirinto membranoso

lab. membranoso - imerso na perilinfa e possui endolinfa

labirinto ósseo: cóclea, vestíbulo e canais semicirculares (anterior, posterior e lateral)

labirinto membranoso - ductos semicirculares (anterior, posterior e lateral), anmpolas, sáculo, utrículo, ducto endolinfático, ducto coclear e aqueduto coclear (conduz a perilinfa até o espaço subaracnóide)

Cóclea

continuidade a transmissão das ondas sonoras

rampas

órgão de corti

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percepção consciente de um som que se origina nos ouvidos ou cabeça do paciente, sem a presença de uma fonte externa.

Incidência

18% da população geral

15-25% destes têm repercussões na qualidade de vida (piora)

maioria não se incomoda ou associa com outros hábitos como o uso de fones ou ir frequentemente em shows.

na qualidade de vida - há associações inclusive com suicídio e é necessária uma intervenção multidisciplinar.

Etiologias

zumbido gerado no sistema auditivo

gerado por estruturas para-auditivas (muscular, vascular, ..)

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qualquer causa de perda auditiva/surdez

pode afetar qualquer região do ouvido (externo, médio, interno)

relacionado ao VIII par craniano - vestibulococlear

vias centrais

Na Orelha Externa - causas

cerume

corpos estranhos

otites externas

é facilmente resolvido

Na Orelha Média - causas

otite aguda

otite crônica

perfurações na membrana timpânica

alterações na cadeia ossicular

otosclerose

São alterações que geram um zumbido na parte neurossensorial.

A correção as vezes não cura. Geralmente só traz um alívio ou nem interfere.

Na Orelha Interna - causas mais frequentes

presbiacusia - perda auditiva normal da idade

ménière - labirinto - tríade: vertigem, pressão e zumbido

trauma acústico

schwannoma vestibular

SNC - esclerosa múltipla e trauma craniano

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acidental ou ocupacional (trabalho)

recreacional - fones, festas, shows

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metabólicas

cardiovasculares

neurológicas

psiquiátricas

odontológicas

Metabólicas

abuso de cafeína

glicose - diabetes, intolerância

lipídeos - colesterol alto, isquemia

hormonal

deficiência de vitaminas e minerais, principalmente zinco.

Neurológicas

tumores

AVE

esclerosa múltipla

traumas

Psiquiátricas

ansiedade

depressão

Odontológicas

zumbido somático

disfunção ATM (45%)

Cardiovasculares

anemia

IC

HAS

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anti inflamatórios

AAS

antibióticos

cloroquina

antidepressivos

antineoplásicos

anticoncepcionais orais

medicações ototóxicas

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Segundos a minutos

vertigem posicional paroxística benigna - cristais, postural dependente

vestibulopatia central - postural independente

Horas (entre 20 min a horas)

ménière - recorrente

Dias

neuronite vestibular - inflamação do nervo vestibular, não recorrente

Variável

neuroma acústico

labirintite - incomum, inflamação do labirinto

enxaqueca (com aura)

esclerosa múltipla

AVE

fístula

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A vertigem de origem central está relacionada a problemas no sistema nervoso central e frequentemente surge associada a sintomas neurológicos, como incoordenação e alterações na marcha, na visão e na fala.

enxaqueca vestibular basilar

insuficiência vértebro-basilar

AVE

esclerose múltipla

tumor do ângulo ponto-cerebelar

epilepsia vestibular

mal formação de arnold chiari

atrofia cerebelar

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Dra Nathália Prudencio - Especialista em tontura e zumbido

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Vertigem de origem central e periférica: causas e sintomas

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A vertigem pode ser causada por alterações ou doenças vestibulares (periféricas) ou neurológicas (central). Saiba mais!

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A vertigem de origem periférica é causada por distúrbios no sistema vestibular periférico, localizado no ouvido interno, resultando em sensações intensas de rotação e desequilíbrio associadas à náusea e vômitos.

labirintite viral/bacteriana

neuronite vestibular

vertigem posicional paroxística benigna

doença de Ménière

Fístula perilinfatica

ototoxicoses

labirintopatias metabólicas

presbivertigem - degeneração das estruturas do sistema vestibular decorrente do processo de envelhecimento

cinetose - enjoo de movimento

trauma

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Dra Nathália Prudencio - Especialista em tontura e zumbido

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Vertigem de origem central e periférica: causas e sintomas

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A vertigem pode ser causada por alterações ou doenças vestibulares (periféricas) ou neurológicas (central). Saiba mais!

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origem cervical

medicamentos

drogas

hiperventilação

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Vertigem posicional paroxística benigna (VPPB) é um distúrbio comum, que causa curtos episódios de vertigem (uma sensação falsa de movimento ou giro) em resposta a mudanças na posição da cabeça, que estimulam o canal semicircular posterior do ouvido interno.

Episódios de tontura e falsa sensação de que você ou o ambiente ao redor está em movimento ao mover a cabeça.

A vertigem posicional paroxística benigna (VPPB) é desencadeada por certas mudanças na posição da cabeça, como o tombamento da cabeça para cima ou para baixo. Raramente é grave, a menos que aumente o risco de queda.

As pessoas podem sentir tonturas, vertigem, instabilidade, perda de equilíbrio e náuseas.

O tratamento inclui uma série de movimentos da cabeça que deslocam partículas nos ouvidos.

canais semicirculares - endolinfa

otocônias se desprendem e vão para algum canal

frequente em adultos e idosos

rara na infância

vertigem a mudança de posição da cabeça

naúsea e vômitos

vertigem de posicionamento

nistagmo de posicionamento - manobra de dix-halpike

nistagmo torcional - manobra de epley

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Vertigem posicional paroxística benigna (VPPB) é um distúrbio comum, que causa curtos episódios de vertigem (uma sensação falsa de movimento ou giro) em resposta a mudanças na posição da cabeça, que estimulam o canal semicircular posterior do ouvido interno.

As pessoas sentem momentaneamente (geralmente por menos de um minuto) como se elas ou seu ambiente estivessem se movendo ou girando, quando elas movem a cabeça.

As pessoas também podem se sentir nauseadas e vomitar e seus olhos podem se mover anormalmente.

Os médicos baseiam seu diagnóstico em sintomas e situações em que ocorrem e nos resultados de um exame físico.

A manobra de Epley, realizada uma ou duas vezes, alivia os sintomas na maioria das pessoas.

Pessoas com têm uma falsa sensação de que elas, seu ambiente, ou ambos estão se movendo ou girando. A maioria das pessoas descreve essa sensação desagradável como "tontura", embora as pessoas frequentemente também utilizem a palavra "tonto" para outras sensações, como estando atordoado. A vertigem "posicional" significa que a vertigem ocorre quando a pessoa muda a posição; por exemplo, estar deitada na cama e virar a cabeça. "Benigna" significa que o distúrbio não é perigoso.

A VPPB afeta as pessoas de maneira cada vez mais frequente à medida que envelhecem e podem afetar gravemente o equilíbrio em pessoas mais velhas, o que pode levar a e possivelmente lesões. Às vezes, a VPPB ocorre depois de um .

Causas da vertigem posicional paroxística benigna

Sintomas da vertigem posicional paroxística benigna

Diagnóstico da vertigem posicional paroxística benigna

Tratamento da vertigem posicional paroxística benigna

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Vertigem posicional paroxística benigna - Vertigem posicional paroxística benigna - Manual MSD Versão Saúde para a Família

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Vertigem posicional paroxística benigna - Aprenda sobre causas, sintomas, diagnóstico e tratamento nos Manuais MSD - Versão Saúde para a Família.

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é um distúrbio caracterizado por um ataque súbito e grave de vertigem (uma falsa sensação de movimento ou giro), causado por uma inflamação no nervo vestibular, o ramo do 8.º nervo craniano que ajuda a controlar o equilíbrio. O vestíbulo é uma parte do ouvido interno.

inflamação do nervo auditivo

vertigem súbita, incapacitante

episódio único

etiologia viral aguda

infecção de vias aéreas precede o quadro de vertigem

sem sintomas auditivos

duração de 24 horas ou vários dias

medicações para sedar

menor função labiríntica a longo prazo

readaptação

sequelas

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Neuronite vestibular é um distúrbio caracterizado por um ataque súbito e grave de vertigem (uma falsa sensação de movimento ou giro), causado por uma inflamação no nervo vestibular, o ramo do 8.º nervo craniano que ajuda a controlar o equilíbrio.

O vestíbulo é uma parte do ouvido interno. Ele abriga órgãos que controlam o equilíbrio (consulte também Considerações gerais sobre o ouvido interno ). Ele é conectado ao cérebro pelo nervo vestibular. É provável que a neuronite vestibular seja provocada por um vírus.

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Neuronite vestibular - Neuronite vestibular - Manual MSD Versão Saúde para a Família

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Neuronite vestibular - Aprenda sobre causas, sintomas, diagnóstico e tratamento nos Manuais MSD - Versão Saúde para a Família.

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Epidemiologia

faixa etária entre 30 e 50 anos

proporção M/F: 1:1

rara na infância e em idosos

caucasianos

20% das labirintopatias

bilateral: 40%

acúmulo de endolinfa

hidropsia endolinfática

endolinfa se mistura com a perilinfa

Definido

2 episódios (recorrência) de vertigem durando entre 20 minutos e 12 horas

Perda auditiva neurossensorial documentada em frequências graves ou médias, antes, durante ou depois do episódio de vertigem

sintomas auditivos flutuantes na orelha afetada (vai e volta)

sem diagnóstico mais provável

Provável

sem audiometria documentando perda em graves

2 episódios de vertigem durando entre 20 minutos a 24 horas

sintomas auditivos flutuantes na orelha afetada

sem diagnóstico mais provável

Etiologia

distúrbios do metabolismo dos carboidratos

alergia

trauma

auto imune

otosclerose - doença hereditária, degenerativa do osso que forma o ouvido interno, levando à fixação de um ossículo do ouvido médio chamado estribo e dificultando a transmissão do som

otite média crônica (OMC)

sífilis

Distúrbios Metabólicos

resistência a insulina

hperinsulinismo

distúrbio na bomba de sódio e potássio

hidropsia endolinfática

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A doença de Ménière é um distúrbio caracterizado por crises recorrentes de vertigem incapacitante (uma sensação falsa de movimento ou giro), náuseas, perda de audição flutuante (nas baixas frequências) e barulho no ouvido (acufeno).

Os sintomas incluem crises súbitas não provocadas de vertigem incapacitante severa, náusea e vômito, geralmente com a sensação de pressão no ouvido e perda da audição.

O exames incluem testes auditivos e, às vezes, exames de ressonância magnética.

Uma dieta pobre em sal e um diurético podem diminuir a gravidade e a frequência das crises.

Medicamentos como meclizina ou lorazepam podem ajudar a aliviar os sintomas de vertigem, mas não previnem as crises.

Acredita-se que a doença de Ménière seja causada por uma quantidade em excesso do líquido que está normalmente presente no ouvido interno (consulte também Considerações gerais sobre o ouvido interno ). O líquido no ouvido é mantido em uma estrutura em forma de bolsa chamada de saco endolinfático. Esse líquido é secretado e reabsorvido de forma contínua, mantendo-se em uma quantidade constante. Tanto um aumento da produção de líquido do ouvido interno, quanto uma diminuição de sua reabsorção, resultam em excesso de líquido. Não se sabe porque isso acontece. Essa doença normalmente ocorre em pessoas entre os 20 e 50 anos de idade.

Sintomas da doença de Ménière

Esses sintomas geralmente duram de 20 minutos a 12 horas. Raramente, eles duram até 24 horas. Antes e durante uma crise, uma pessoa frequentemente sente um entupimento ou pressão no ouvido afetado. Às vezes, os sons parecem excepcionalmente altos ou distorcidos.

A audição no ouvido afetado pode ficar comprometida após uma crise de vertigem. Frequências sonoras mais baixas (vogais auditivas) são mais difíceis de ouvir. A audição tende a oscilar, mas piora progressivamente com o passar dos anos.

Normalmente, apenas um ouvido é afetado.

Inicialmente, os sintomas podem desaparecer entre os episódios. Períodos sem sintomas podem durar até um ano. No entanto, à medida que a doença progride, a deficiência auditiva piora gradualmente e o acufeno pode se tornar constante.

Numa variante da doença de Ménière, a perda de audição e o acufeno precedem a primeira crise de vertigem num período de meses ou mesmo anos. Depois que as crises de vertigem começam, a audição pode melhorar.

Diagnóstico da doença de Ménière

Os médicos também usam certas técnicas para verificar sintomas sugestivos da doença de Ménière. Por exemplo, eles podem pedir à pessoa para focar em um alvo enquanto giram a cabeça para um lado, depois para o outro e observam os movimentos dos olhos.

Prognóstico da doença de Ménière

Não há nenhuma maneira comprovada de interromper a perda de audição causada pela doença de Ménière. A maioria das pessoas tem perda auditiva de moderada a grave no ouvido afetado, dentro de 10 a 15 anos.

Tratamento da doença de Ménière

Prevenir crises limitando o uso de sal, álcool e cafeína e tomando um diurético

Medicamentos como meclizina ou lorazepam para aliviar crises súbitas de vertigem

Medicamentos como proclorperazina para aliviar o vômito

Algumas vezes, medicamentos ou cirurgia para reduzir a pressão dos líquidos ou destruir as estruturas do ouvido interno

Seguir uma dieta com pouco sal, evitar o consumo de álcool e cafeína e tomar um diurético (como hidroclorotiazida ou acetazolamida que aumenta a excreção de urina) diminui a frequência das crises de vertigem na maioria das pessoas com doença de Ménière. No entanto, o tratamento pode não impedir a perda auditiva gradual.

Quando as crises ocorrem, a vertigem pode ser temporariamente aliviada com medicamentos administrados por via oral, como meclizina ou lorazepam. As náuseas e os vômitos podem ser aliviados com comprimidos ou supositórios contendo proclorperazina. Esses medicamentos não ajudam a prevenir as crises, portanto não devem ser tomados regularmente, mas somente durante crises agudas de vertigem. Para aliviar os sintomas, alguns médicos também dão corticosteroides, como prednisona, por via oral ou, às vezes, uma injeção do corticosteroide dexametasona atrás do tímpano. Certos medicamentos usados para prevenir enxaquecas (como alguns antidepressivos) ajudam algumas pessoas com a doença de Ménière.

Encontram-se disponíveis vários procedimentos para as pessoas incapacitadas devido a crises frequentes de vertigem, apesar dos tratamentos não invasivos. Esses procedimentos têm como objetivo a redução da pressão dos líquidos no ouvido interno ou a destruição das estruturas do ouvido interno responsáveis pela função do equilíbrio. O menos destrutivo desses procedimentos é chamado descompressão do saco endolinfático. (O saco endolinfático contém o líquido que circunda as células ciliadas no ouvido interno.) Nesse procedimento, um cirurgião faz uma incisão atrás do ouvido e remove o osso sobre o saco endolinfático para que ele possa ser visto. Uma lâmina ou um laser são usados para fazer um orifício no saco, permitindo que o líquido seja drenado. O cirurgião pode colocar um dreno de plástico fino e flexível no orifício para ajudar a mantê-lo aberto. Esse procedimento não afeta o equilíbrio das pessoas e raramente prejudica a audição.

Se a descompressão do saco endolinfático não funcionar, os médicos podem precisar destruir as estruturas do ouvido interno que estão causando os sintomas injetando uma solução de gentamicina no ouvido médio, através do tímpano. A gentamicina destrói seletivamente a função do equilíbrio antes de afetar a audição, mas a perda auditiva ainda é um risco. O risco de perda auditiva é mais baixo se o médico injetar a gentamicina apenas uma vez e esperar quatro semanas antes de repetir, se necessário.

Pessoas que continuem tendo episódios frequentes e graves, apesar desses tratamentos, podem precisar de um procedimento cirúrgico mais invasivo. Cortar o nervo vestibular (neurectomia vestibular) destrói permanentemente a capacidade do ouvido interno de afetar o equilíbrio, geralmente preserva a audição e alivia com sucesso a vertigem em cerca de 95% das pessoas. Esse procedimento é geralmente feito para tratar pessoas cujos sintomas não diminuem após a descompressão do saco endolinfático ou pessoas que não querem passar por outra crise de vertigem.

Quando a vertigem é incapacitante e a audição se deteriorou no ouvido afetado, os podem ser removidos através de um procedimento denominado labirintectomia. Às vezes, a restauração da audição nesses casos é possível com um .

Nenhum dos procedimentos cirúrgicos que tratam a vertigem é útil no tratamento da perda de audição que frequentemente acompanha a doença de Ménière.

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Doença de Ménière - Doença de Ménière - Manual MSD Versão Saúde para a Família

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Doença de Ménière - Aprenda sobre causas, sintomas, diagnóstico e tratamento nos Manuais MSD - Versão Saúde para a Família.

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Orelha Interna (OI) - amplificador, analisador de frequências, guia inercial tridimensional (labirinto)

Amplificação pelo sistema tímpano-ossicular da orelha média (OM)

som: meio aéreo p/ liquido

ganho de 28dB

Órgão de Corti

estereocilios

células ciliadas externas - 12-14 mil

células ciliadas internas - 3 mil

não regenera

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perda parcial ou total do sentido da audição

deficiência sensorial mais comum

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Início

pré-lingual

pós-lingual

Causa

genética

não-genética

Associação

sindrômica - associada com outros fatores

não-sindrômica - isolada

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25dB

um som precisa ser ouvido

acima disso, é perda

Perdas

Leve: 25-40 dB

moderado: 40-60 dB

Grave: 60-90 dB

Profunda: +90 dB

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Prevalência

250 milhões de pessoas no mundo

2/3 (aprox 165 milhões) vivem em países subdesenvolvidos

Surdez Congênita

3x mais frequente que síndrome de down

6x mais frequente que espinha bífida

50x mais frequente que fenilcetonúria

Surdez na infância

forma grave: 1:1000 crianças ao nascimento ou até o período pré-lingual

países desenvolvidos - 60% genéticas

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causa mais frequente de perda auditiva ambiental em neonatos (0,4% a 2,5%)

40 mil infectados/ano

mil tem deficiência auditiva (DA) ao nascer

entre 3-4 mil na infancia

10% doença sistêmica (50% DA)

90% doença silenciosa (8-10% DA progressiva)

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O citomegalovírus é um comum que normalmente causa poucos ou nenhum problema, mas que pode causar doença grave em bebês que são infectados antes ou na hora do nascimento.

A infecção pelo citomegalovírus é causada por um vírus.

A maioria dos recém-nascidos não apresenta sintomas, mas algumas apresentam sintomas a depender de quando foram infectados.

Os médicos diagnosticam a infecção identificando o vírus em uma amostra de urina, saliva, sangue ou tecido.

Os recém-nascidos podem desenvolver problemas neurológicos como perda auditiva.

A lavagem das mãos pode ajudar a prevenir a propagação do vírus.

A infecção pelo citomegalovírus não pode ser curada, mas alguns antivirais podem limitar os problemas causados pela infecção.

A infecção provocada pelo citomegalovírus (CMV) é muito comum. Exames de sangue mostram que entre 60% e 90% dos adultos sofreram uma infecção por CMV em algum momento da sua vida. O vírus nunca desaparece completamente e permanece dormente (inativo) em vários tecidos por toda a vida. Às vezes, o vírus é reativado.

Gestantes que nunca tiveram CMV podem adquirir a infecção facilmente através do contato com pessoas infectadas, mais comumente crianças pequenas. A mulher também pode ter CMV ativo porque uma infecção anteriormente dormente foi reativada. Em qualquer dos casos, a mulher pode não apresentar nenhum sintoma.

Quando um bebê contrai a infecção por CMV dentro do útero, ela é chamada de infecção congênita por CMV. Quando um bebê desenvolve a infecção imediatamente antes, durante ou logo após o nascimento, ela é chamada de infecção perinatal por CMV. infecção por CMV é a infecção viral congênita mais comum.

Uma mulher pode passar o vírus para o feto durante a gravidez se o vírus atravessar a placenta (o órgão que fornece nutrição ao feto) e infectar o feto. Os recém-nascidos também podem ser infectados durante a passagem pelo canal de parto, leite materno contendo o vírus ou através de uma transfusão de sangue contaminado.

correm maior risco de desenvolver sintomas de infecção pelo CMV porque é menos provável que tenham anticorpos protetores da mãe.

A infecção pelo CMV pode causar problemas diferentes em recém‑nascidos, dependendo se eles foram infectados antes ou após o nascimento.

Sintomas de infecção por CMV em recém-nascidos

Diagnóstico de infecção por CMV em recém-nascidos

Prognóstico de infecção por CMV em recém-nascidos

Prevenção de infecção por CMV em recém-nascidos

Tratamento de infecção por CMV em recém-nascidos

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Infecção pelo citomegalovírus (CMV) em recém-nascidos - Infecção pelo citomegalovírus (CMV) em recém-nascidos - Manual MSD Versão Saúde para a Família

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Infecção pelo citomegalovírus (CMV) em recém-nascidos - Aprenda sobre causas, sintomas, diagnóstico e tratamento nos Manuais MSD - Versão Saúde para a Família.

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sindrômica (30%)

não-sindrômica (70%)

85% autossômicas recessivas (pré-lingual)

12% autossômicas dominantes (pós-lingual)

3% ligadas ao X

< 1% herança mitocondrial

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Síndromes mais conhecidas com genes isolados

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Síndromes mais conhecidas com genes isolados

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Alport

BOR

Jervell & Lange-Nielsen

Pendred

Usher

Waardenburg

Treacher-collins

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cabelo cresce até 1cm

intervalo 2q35

BCS1L

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What Are BCS1L-Related Disorders?

BCS1L-related disorders are a group of autosomal recessive disorders caused by mutations in the BCS1L gene. This gene is important for the energy-generating structures (mitochondria) in our cells to work properly. Since many cells in different parts of the body need energy to work properly, individuals with BCS1L-related disorders may have problems in many different parts of the body. BCS1L-related disorders are comprised of three different conditions described below.

GRACILE Syndrome

GRACILE syndrome is the most severe of the BCS1L-related disorders. "GRACILE" is an acronym which stands for the disease's main symptoms:

G rowth retardation - Newborns have trouble growing and are usually smaller than average.

A minoaciduria - There are increased levels of amino acids in the urine.

C holestasis - Newborns have trouble making digestive fluid (bile) or transporting it to the right place, which can lead to liver damage.

I ron overload - The body is unable to break down iron properly leading to high levels of iron in the liver.

L actic acidosis - There is too much lactic acid in the blood.

E arly death - Newborns with GRACILE syndrome usually pass away within the first few months of life.

Complex III Deficiency

Complex III deficiency can be relatively mild or can cause death in childhood. Individuals with complex III deficiency often feel weak and tired and can sometimes have problems with their liver, kidney, and brain. If the brain is affected, there can be issues with learning, movement, and muscle weakness. Some patients may also have a defect in their heart muscles (cardiomyopathy) which can cause heart failure. Hearing impairment or deafness can occur. Individuals with complex III deficiency can also have high levels of lactic acid (lactic acidosis), ketones (ketoacidosis), or sugar (hyperglycemia).

Björnstad Syndrome

Björnstad syndrome is characterized by hearing loss (sensorineural deafness) and dry, brittle hair (pili torti). Children with Björnstad syndrome usually have mild to severe hearing loss within the first two years of life. There can be hair loss (alopecia) due to their abnormally fragile hair, usually on the head, eyebrows, and eyelashes. Björnstad syndrome is the mildest BCS1L-related disorder.

How Common Are BCS1L-Related Disorders?

The prevalence of GRACILE syndrome is approximately 1 in 47,000 babies in Finland. GRACILE syndrome is very rare outside of Finland.

The prevalence of complex III deficiency is unknown.

Björnstad syndrome is estimated to affect 1 in 1,000,000 individuals in the world.

How Are BCS1L-Related Disorders Treated?

Most treatments for GRACILE syndrome are aimed at making infants comfortable until they pass away. There is no known treatment for GRACILE syndrome that extends lifespan.

Complex III deficiency syndrome treatment generally focuses on managing symptoms and slowing down the progression of the disease. There is no cure for complex III deficiency.

Individuals with Björnstad syndrome may use hearing aids or cochlear implants to improve their hearing. Otherwise, Björnstad syndrome does not usually require medical treatment.

What Is the Prognosis for Individuals with a BCS1L-Related Disorder?

Even with the best possible treatment, most babies with GRACILE syndrome will die within four months of birth.

Severe cases of complex III deficiency can be fatal in childhood while individuals with milder symptoms of complex III deficiency can survive into adolescence or adulthood.

Björnstad syndrome usually does not affect lifespan.

References

Fellman et al., 2011, Semin Fetal Neonatal Med, 16(4):222-8, PMID: 21680270

Fellman, 2002, Blood Cells Mol Dis, 29(3):444-50, PMID: 12547234

Fernandez-Vizarra et al., 2007, Hum Mol Genet, 16(10):1241-52, PMID: 17403714

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM [124000], 2016, https://www.omim.org/entry/124000

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM [262000], 2016, https://www.omim.org/entry/262000

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM [603358], 2016, https://www.omim.org/entry/603358

Visapää et al., 2002, Am J Hum Genet, 71(4):863-76, PMID: 12215968

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BCS1L-related disorders are a group of autosomal recessive disorders caused by mutations in the BCS1L gene. This gene is important for the energy-generating structures (mitochondria) in our cells to work properly. Since many cells in different parts of the body need energy to work properly, individuals with BCS1L-related disorders may have problems in many different parts of the body.

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20% das causas levadas a surdez

Prevalência das mutações no GJB2 em surdos

BR - 50% casos familiares, 11,5% casos esporádicos

Mediterrâneo - 49%, 37%

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ARTIGO DE REVISÃO

Investigação genética da surdez hereditária: mutação do gene da Conexina 26

Genetic investigation of hereditary deafness: Connexin 26 gene mutation

Paula Michele da Silva SchmidtI; Tania Maria TochettoII

I Pós-graduanda em Distúrbios da Comunicação Humana pela Universidade Federal de Santa Maria - UFSM - Santa Maria (RS), Brasil

II Doutora, Professora Associada do Departamento de Fonoaudiologia da Universidade Federal de Santa Maria - UFSM - Santa Maria (RS), Brasil

RESUMO

Nos últimos anos houve grande progresso na localização de genes associados à deficiência auditiva hereditária, possibilitando diagnósticos cada vez mais precisos e precoces. Mutações no gene da Conexina 26 (GJB2 - Cx26) causam deficiência auditiva. Pela facilidade e benefício do rastreamento de mutações no gene GJB2, o teste genético está se tornando um importante recurso na saúde pública. O objetivo foi realizar pesquisa bibliográfica sobre a mutação do gene da Conexina 26 e sua influência na audição. Foi realizado um levantamento bibliográfico por meio de busca eletrônica utilizando os descritores: perda auditiva, genética, triagem genética, Conexina 26, nas bases de dados MEDLINE, SciELO e LILACS, desde a década de 90 até os dias atuais. Concluiu-se que a mutação 35delG da Conexina 26 está potencialmente vinculada a alguns casos de perda auditiva não esclarecida. A pesquisa desta mutação poderia ser incluída na bateria de exames de investigação etiológica da surdez indeterminada, uma vez que esclarece a etiologia de alguns casos e a sua identificação possibilita o aconselhamento genético.

Descritores: Perda auditiva/genética; Surdez/genética; Triagem genética; Mutação; Conexinas/genética

ABSTRACT

In the last few years, great progress has been made in the search for genes associated to hereditary hearing impairment, allowing more precise and earlier diagnosis. Connexin 26 gene mutations (GJB2 - Cx26) cause hearing impairment. Due to the easiness and benefits of the screening of mutations on the gene GJB2, genetic testing is becoming an important resource in public health. The aim of the present study was to conduct a literature research about the mutation of the Connexin 26 gene and its influence in hearing. It was carried out a literature review through electronic search using the keywords: hearing loss, genetics, genetic screening, and Connexin 26, at the databases MEDLINE, SciELO and LILACS, from the 90s to the present days. The results indicate that the 35delG mutation of Connexin 26 is potentially associated to some cases of hearing loss that were not justified. The research regarding this mutation could be included in the battery of tests for etiologic investigation of undetermined deafness, possibly elucidating the etiology of some cases and allowing genetic counseling.

Keywords: Hearing loss/genetics; Deafness/genetics; Screening genetics; Mutation; Connexins/genetics

INTRODUÇÃO

O estudo das causas genéticas de surdez avançou significativamente nos últimos anos. Genes relacionados à surdez têm sido identificados e isolados.

Muitos pacientes com perda auditiva neurossensorial de causa indefinida podem apresentar alterações cromossômicas determinantes de sua patologia que não foram pesquisadas. Mutações em alguns desses genes podem causar deficiência auditiva de forma isolada, as chamadas formas não-sindrômicas ou configurar diversos quadros sindrômicos de surdez associada a outras anomalias⁽¹⁾.

Exames simples e acessíveis, capazes de investigar as mutações mais comuns associadas a perdas auditivas tornaram possível o esclarecimento etiológico de alguns casos⁽²⁾.

Calcula-se que mais de 100 genes estejam potencialmente envolvidos na deficiência auditiva não-sindrômica⁽³⁾.

O estudo da surdez de origem genética enumera possibilidades diagnósticas cada vez mais amplas. No final de 1997, foi isolado e clonado o gene GJB2, que codifica a proteína Conexina 26, o primeiro gene nuclear relacionado à surdez não-sindrômica⁽⁴⁾.

Uma mutação específica deste gene, a 35deIG (deleção de uma guanina na posição 35 do gene), está envolvida em 70% dos casos de surdez de herança autossômica recessiva. Acredita-se hoje que mutações no gene da Conexina 26 sejam responsáveis por 10 a 20% de todas as perdas auditivas neurossensoriais⁽⁵⁾.

A alta proporção de perda auditiva neurossensorial não-sindrômica, ocasionada pela mutação no gene Conexina 26, indica a relevância do estudo molecular desse gene na fisiologia da audição⁽⁶⁾.

Diante do exposto, este estudo teve como objetivo efetuar uma pesquisa bibliográfica sobre a perda auditiva genética resultante da mutação do gene que codifica a Conexina 26.

REVISÃO DE LITERATURA

No Quadro 1 são apresentados os principais estudos referentes às mutações genéticas relacionadas à perda auditiva genética hereditária não-sindrômica.

DISCUSSÃO

Recentes e contínuos avanços no campo da genética molecular têm proporcionado, cada vez mais, a identificação de genes responsáveis pelas formas hereditárias de surdez, permitindo sua detecção precoce⁽⁷⁾.

Nos países desenvolvidos, a perda auditiva neurossensorial acomete um em cada 1.000 recém-nascidos na fase pré-lingual. Em cerca de 60% dos casos a etiologia da perda auditiva é hereditária, 30%, adquirida e 10%, de etiologia idiopática⁽⁸⁻⁹⁾. Dentre as causas hereditárias, as formas sindrômicas representam 30% dos casos de perda auditiva em crianças e as formas não-sindrômicas, cerca de 70% dos casos⁽¹⁰⁾. Dentre as formas de herança, a autossômica recessiva é a mais frequente (75%-85%), seguida pela dominante (12-13%) e ligada ao X ou mitocondrial por 2%-3% dos casos de perda auditiva não-sindrômica⁽⁸⁻⁹⁾.

A perda auditiva decorrente da mutação do gene GJB2 se caracteriza por ser pré-lingual, não-progressiva, profunda, com limiares altos em todas as frequências⁽¹¹⁾. Nos casos em que a forma de herança é autossômica recessiva, para que se expresse a surdez, é necessário que o indivíduo herde dois alelos mutados, sendo um do pai e outro da mãe, isto é, que seja homozigoto. Sendo assim, há impossibilidade da Conexina 26 ser codificada pelo gene GJB2 alterado. Nos casos de heterozigose, quando o paciente apresentar a mutação em apenas um dos alelos, é possível que o outro alelo codifique a proteína, isso implica em um menor número de Conexina 26 codificada⁽¹²⁾.

O gene GJB2, localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q11-12), que codifica a proteína Conexina 26, é o primeiro gene indicado para análise molecular em famílias que apresentam perda auditiva neurossensorial⁽¹³⁾ e está envolvido tanto nas formas dominantes quanto recessivas de surdez não-sindrômica. Mutações no gene GJB2 são responsáveis por até 50% das perdas auditivas recessivas pré-linguais⁽¹⁴⁾. Uma mutação específica deste gene, a 35delG é a mais frequente e trata-se da perda de uma base guanina da sequência de DNA deste gene na posição 35. A pesquisa da mutação 35delG na etiologia da surdez é muito importante, pois 2 a 4% dos indivíduos são portadores dessa mutação, ou seja, são heterozigotos. Esta mutação corresponde de 75 a 80% daquelas encontradas no gene GJB2⁽¹⁵⁾.

Em um rastreamento molecular da mutação 35delG em crianças candidatas e usuárias de implante coclear que tiveram a surdez diagnosticada como supostamente idiopática foi encontrada homozigose em 12% dos casos, sendo considerada esta a causa da surdez, e heterozigose em 11% dos casos. A mutação 35delG em heterozigose não diagnostica a causa da surdez, apenas comprova que o paciente é portador da mutação. Portanto, neste estudo foi possível diagnosticar como genética a causa da surdez em uma parcela significativa de crianças⁽¹²⁾.

A Conexina 26 está associada à comunicação celular, relacionando-se aos chamados gap junctions (junções intercelulares), canais que têm como função promover a remoção rápida de íons potássio das células ciliadas sensoriais permitindo a reciclagem de íons potássio nos fluidos cocleares, a fim de se manter a capacidade auditiva⁽⁶⁾, realizando assim um papel crucial na função fisiológica relacionada à homeostase iônica coclear e no processo fisiológico do potencial endococlear⁽¹⁶⁾. Pela formação desse canal intercelular, é que estas proteínas foram denominadas de Conexinas, sendo sua produção regulada pelo gene Conexina 26⁽⁶⁾. Portanto, mutações no gene da Conexina 26 ocasionam alterações na estrutura protéica dessas junções prejudicando a remoção dos íons potássio das células ciliadas e impedindo sua excitação a novos estímulos sonoros, resultando em perda auditiva⁽¹⁷⁾.

A Conexina 26 influencia a função da estria vascular, membrana basilar, limbus e proeminência espiral da cóclea humana. A perda de função desta Conexina neste complexo contribui para alterar a permeabilidade das células de suporte e fibroblastos do órgão de Corti, permitindo que o potássio presente em grande concentração no ducto coclear se difunda no órgão, modifique o transporte e permeabilidade deste íon nas sinapses das células ciliadas e acarrete a perda auditiva⁽¹⁸⁾.

Avaliação microscópica do osso temporal de um paciente com surdez que apresentava mutação 35delG heterozigótica revelou ausência de degeneração neural, células do gânglio espiral preservadas, degeneração quase total das células ciliadas do órgão de Corti, membrana tectorial desconectada, agenesia da estria vascular e um grande cisto na escala média na região da estria vascular⁽¹⁹⁾.

Nos países em desenvolvimento, ainda há poucos estudos sobre a prevalência da perda auditiva genética. No Brasil, foi determinada a prevalência de 0,97% de portadores da mutação 35delG, aproximadamente 1:103 heterozigotos, em um rastreamento realizado em 620 neonatos, na região de Campinas (SP)⁽²⁰⁾. Em outro estudo brasileiro foram encontradas mutações no gene GJB2 em 22% das famílias com surdez neurossensorial não-sindrômica. A mutação 35delG foi identificada em 84,2% dos alelos. Mais uma vez fica claro que a análise molecular desse gene em pacientes com perda auditiva não associada a quadros sindrômicos pode ser o primeiro passo na determinação das causas de perda auditiva em nosso país. Isto é particularmente verdadeiro para os casos familiais, nos quais a frequência de mutações nesse gene foi de 50% e também para os casos esporádicos, entre os quais a frequência foi de pouco mais de 11% (aproximadamente 1:9)⁽²¹⁾.

Outro estudo nacional, com 223 recém-nascidos evidenciou a mutação 35delG em cinco heterozigotos, sendo portanto a prevalência de 2,24% (1:44,6)⁽²²⁾. Esse resultado é concordante com estudos já realizados e descritos na literatura em diferentes populações. A prevalência de portadores, em amostras de 53 a 560 indivíduos (recém-nascidos, crianças ou adultos), com audição normal, variou de 0% (EUA, afro-americanos, Inglaterra, França, Egito) a 4,4% (Estônia)⁽²³⁾. No estado de Nova Iorque (EUA), em rastreamento realizado em uma população de 2089 neonatos, foi encontrada a prevalência de 1,29% de portadores da mutação 35delG⁽²⁴⁾. Entre as famílias com perda auditiva não-sindrômica estudadas no Mediterrâneo 49% dos casos com padrão de herança autossômico recessivo apresentaram mutações no gene GJB2. Nessa população, porém, essas mutações foram observadas numa proporção muito maior de casos esporádicos (37%)⁽²⁵⁾.

De acordo com a literatura, as análises do gene da Conexina 26, em pacientes com perda auditiva demonstram heterozigose em aproximadamente 10 a 42% dos casos, a despeito de a maioria das mutações, especialmente a mutação 35delG, ter caráter recessivo⁽²⁶⁾. Em sintonia com esses dados estão os resultados encontrados em pacientes com perda auditiva neurossensorial não-sindrômica, no Hospital de Base de São José do Rio Preto, em que a prevalência foi de 12,12% em heterozigotos⁽²⁷⁾.

Em outras investigações brasileiras a prevalência de indivíduos heterozigotos, com perda auditiva foi de 6,45%⁽²¹⁾ e 2,66%⁽²⁴⁾, inferior à referida pela literatura, talvez por diferenças na amostra ou pelas características étnicas e regionais da população brasileira⁽²¹⁾.

Para verificar se a composição étnica das diferentes regiões do Brasil causa variação da frequência da mutação 35delG, um rastreamento desta mutação realizado em 1.856 recém nascidos de dez cidades em diferentes regiões do Brasil. A mutação 35delG foi encontrada em 25 indivíduos (1,35%, 1:74). A frequência da mutação foi de 1:47 no Norte, 1:64 no Sudeste, 1:85 no Sul e 1:124 no Nordeste, mas estas diferenças não foram significativas⁽²⁸⁾.

Uma vez que a perda auditiva ocasionada pela mutação 35delG se manifeste quando existe a mutação em ambos os alelos (homozigose), na maior parte dos casos caracterizando transmissão autossômica recessiva, são necessárias análises mais abrangentes do gene da Conexina 26, a fim de distinguir os pacientes heterozigotos que apresentam déficit auditivo (prevalência em 10 a 42% dos casos)⁽⁵⁾ daqueles heterozigotos normais (portadores saudáveis, ou seja, indivíduos com a mutação em apenas um alelo, mas com audição normal, cuja prevalência é estimada em 2 a 4% da população sem déficit auditivo)⁽²⁹⁾.

Esses dados apóiam o uso de testes genéticos para identificar a mutação 35delG, já que possibilita o diagnóstico de portadores saudáveis, de homozigotos ou de portadores da mutação 35delG com perda auditiva, em uma grande proporção de casos. Testes genéticos podem complementar a Triagem Auditiva Neonatal, considerando que são simples, rápidos, de fácil execução e de baixo custo(2,30).

Os recém-nascidos que apresentarem heterozigose pelo teste genético deverão ter acompanhamento audiológico seriado, pois esses podem portar a mutação 35delG com ou sem perda auditiva.

Considerando uma família na qual tenham sido diagnosticadas, em uma criança com surdez, mutações nos dois alelos do gene GJB2, o risco de recorrência na irmandade é estimado em 25%. Entretanto, o grau de perda auditiva de um novo indivíduo afetado não é previsível, uma vez que existem casos de famílias com expressividade variável, ou seja, em que indivíduos com o mesmo genótipo têm fenótipos diferentes com relação à audição. Por sua vez, o risco de recorrência familial na situação de um casal ouvinte com um filho afetado por surdez não-sindrômica sem história de perda auditiva na família e sem mutações no gene GJB2 foi estimado em 14%, um pouco inferior ao risco estimado nos casos em que nenhum rastreamento molecular é realizado (17%)⁽³¹⁾. Na situação em que um dos cônjuges é ouvinte e portador de mutação no gene GJB2, e o outro, também ouvinte, tem os dois alelos deste gene normais, o risco de virem a gerar um filho com surdez seria inferior a 0,075%⁽³⁰⁾.

Desta forma, apesar da identificação destas anomalias fornecer informações importantes para aqueles que já apresentam perda auditiva, é necessária cautela em qualquer afirmação referente aos pacientes que possuem a mutação genética sem doença evidente. No entanto, existindo o risco de 25% de recorrência do genótipo, fica clara a importância do aconselhamento genético à família do paciente com a mutação⁽³⁾.

Os estudos indicam, portanto, que nos casos de surdez com recorrência familial ou mesmo nos de origem indefinida a primeira hipótese que pode ser testada é a da existência de mutações no gene da Conexina 26, em particular a 35delG, que é considerada a mutação mais frequente⁽³²⁾.

Não foi determinada ainda uma correlação entre a mutação 35delG e a severidade ou progressão da perda auditiva⁽³⁾. Casos de perda auditiva tardia, em indivíduos com mutações do gene da Conexina 26, confirmados apenas na terceira década de vida, também já foram relatados. Além disso, diferentes graus de surdez podem ser observados em indivíduos de uma mesma família com o mesmo genótipo(3,33).

Características clínicas de 256 pacientes com perda auditiva e presença de mutação do gene GJB2 ou com mutação do GJB2 associada à deleção GJB6 foram analisadas e correlacionadas ao genótipo dos pacientes. Foram identificadas 29 diferentes mutações do gene GJB2, mas a frequência da 35delG foi de 69%. Foram encontradas três mutações do gene GJB2 ainda não descritas. Em 49 famílias, a perda auditiva foi comparada entre irmãos com genótipos semelhantes, e houve variabilidade em termos de severidade em 18 famílias (37%). Os autores concluíram que o genótipo pode afetar severamente a surdez, mas o ambiente e outros fatores genéticos podem influir na severidade e evolução da perda auditiva⁽³⁴⁾.

Apesar de o genótipo não predizer a condição auditiva, homozigotos para 35delG têm incidência de perda auditiva pré-lingual significativa: 26 a 30% terão surdez severa e outros 30 a 57% profunda. Perda auditiva severa a profunda afeta aproximadamente 1 para 1000 neonatos. Em 50% destas crianças, a perda é presumivelmente genética, herdada de forma autossômica recessiva⁽¹⁸⁻¹⁹⁾.

Além da 35delG, primeira mutação descrita no gene da Conexina 26, mais de 50 outras mutações já foram relatadas⁽³⁵⁾.

As mutações que causam perda auditiva de herança recessiva são mais comuns e poucas mutações de herança dominante são associadas à perda auditiva⁽³⁶⁾.

Identificar as mutações possíveis do gene da Conexina 26 pode ajudar a entender o relacionamento entre este gene e o fenótipo da surdez⁽³⁷⁾. Estudo descreveu uma nova mutação autossômica dominante do gene GJB2, a mutação G21R, identificada em cinco indivíduos de três gerações de uma família cubana, que apresentavam perda auditiva neurossensorial congênita não-sindrômica de grau profundo⁽³⁷⁾.

A mutação GJB2 foi analisada em japoneses com perda auditiva não-sindrômica de herança autossômica recessiva, confirmaram que esta mutação é uma causa importante de perda auditiva nesta população. Foram relatadas três mutações mais frequentes, sendo a 235delC a de maior prevalência (73%). A mutação 35delG, que é a mutação mais comum deste gene, não foi encontrada neste estudo. Os dados indicam que combinações específicas de mutações do gene GJB2 existem em populações diferentes⁽³⁸⁾.

A falta de informações precisas por parte da família acerca de intercorrências durante a gestação, o parto e o período perinatal costumam dificultar o diagnóstico etiológico nos casos de surdez de origem ambiental. Assim, é provável que casos de origem não genética acabem sendo rotulados como sendo de origem indefinida.

No entanto, a precisa identificação da causa genética ainda apresenta dificuldades, pela variedade fenotípica. Há a necessidade, primeiro, de se excluir as causas não-genéticas, depois as sindrômicas para, somente então, procurar pelas não-sindrômicas⁽³⁹⁾.

Atualmente, o teste genético está clinicamente disponível no Brasil para um limitado número de genes, mas esta situação se modificará em um futuro próximo à medida que as pesquisas nesta área evoluam e que as triagens gênicas laboratoriais mais efetivas sejam desenvolvidas⁽⁴⁰⁾.

A cada dia surgem novos casos de perda auditiva em que são encontradas mutações no gene da Conexina 26⁽³⁵⁾, pois de uma forma geral, indivíduos homozigotos para mutações no gene da Conexina 26 apresentam surdez pré-lingual profunda, embora ao nascimento o fenótipo possa variar de audição normal a surdez profunda⁽³⁾.

O uso de testes moleculares em conjunto com a Triagem Auditiva Neonatal poderá ajudar na detecção precoce da surdez infantil. Além disso, é possível hoje até mesmo a detecção de indivíduos com mutações no gene da Conexina 26, porém ainda sem manifestação da perda auditiva. As consequências dessa predição, no âmbito social e familial, são significativas, seja em relação à prevenção da surdez, seja no auxílio e redução dos custos da educação especial desses indivíduos, seu tratamento médico e decisão profissional⁽¹³⁾.

Por esta razão, estudos sugerem que o teste genético seja incluído na bateria de testes na investigação de perdas auditivas neurossensoriais(15,18-19) como complemento à Triagem Auditiva Neonatal⁽²²⁾.

COMENTÁRIOS FINAIS

A mutação 35delG do gene da Conexina 26 está potencialmente vinculada a casos de perda auditiva não esclarecida. A pesquisa desta mutação pode ser incluída na bateria de exames de investigação etiológica da surdez indeterminada, uma vez que auxilia no diagnóstico precoce e possibilita, em caso de positividade, o aconselhamento genético. Em pacientes com suspeita de doença hereditária o estudo em outros genes deve ser efetuado.

Os esforços para o diagnóstico precoce da deficiência auditiva infantil, além da Triagem Auditiva Neonatal, poderiam incluir a triagem das mutações genéticas associadas à surdez.

Recebido em: 14/4/2008;

Aceito em: 21/7/2008

Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Distúrbios da Comunicação Humana da Universidade Federal de Santa Maria - UFSM - Santa Maria (RS), Brasil.

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Investigação genética da surdez hereditária: mutação do gene da Conexina 26

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Nos últimos anos houve grande progresso na localização de genes associados à deficiência...

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mutação mais comum para perdas auditivas no nascimento

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