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A) Tinción con Giemsa, es posible observar agrupaciones de cromatina (probablemente CTs).

B) Dos modelos, el superior no considera territorios, el inferior considera territorios.

C) Se marcó con timidina tritiada una región en específico de la célula.

D) Horas después, en la metafase de esa misma célula se observa que el territorio cromosómico se ha resuelto y se puede observar que los cromosomas 1 y 2 estaban involucrados.

E) El núcleo de una célula fue irradiada y marcada en una zona específica. Luego, esa célula se dividió y las células hijas presentan un patrón similar de organización de cromatina (la parte que fue irradiada), lo que sugiere que los territorios cromosómicos son heredables.

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Importancia por punto:

A) Los cromosomas individuales ocupan un territorio definido en el núcleo.

C) Los cromosomas ricos en genes (como el 19) tienen a estar en el centro, mientras los pobres en genes (como el 18) se agrupan en la periferia.

D y E) El patrón de distribución según la cantidad de genes es conservado entre especies.

G y H) Dentro de un mismo cromosoma, la disposición también dependerá de las regiones con mayor o menor cantidad de genes.

J y K) Los cromosomas activos (por ejemplo, X activo) tienen una estructura más extendida, mientras los inactivos (el X inactivo) está más compactado.

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La disposición cromosómica no es al azar, sino que presentan ubicaciones preferenciales ligados a la actividad, no obstante, no hay patrones fijos sino que cambian de manera dinámica.

La ubicación dentro del núcleo se divide en 2 "compartimentos":

- Compartimento A: Transcripcionalmente activo, rico en GC, ubicado en el interior nucleolar.

- Compartimento B: Poca expresión génica, ligado a la replicación tardía, ubicado en la periferia nuclear (asociado a H3K9me3 y LADs).

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TAD (Dominio de Asociación Topológica): Asociación de genes que se expresan durante la diferenciación. Existe mayor interacción interna dentro de los TADs que entre los mismos. Los límites están enriquecidos con CTCF y cohesina y la eliminación de la secuencia en un límite puede dar paso a la fusión de dominios.

sub-TAD: Múltiples sub-TADs dentro de un TAD. Más específicos del tejido.

Bucles de cromatina (LOOPs)

Plegamientos en la las fibras de cromatina generadas para permitir el contacto promotor/ elementos reguladores (potenciadores) regulando el proceso transcripcional bloqueando o permitiendo la expresión.

Salida de bucle: Alejamiento físico del territorio cromosómico en busca de la maquinaria transcripcional.

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Regiones ricas en factores de transcripción, enzimas modeladoras de cromatina, etc. Agrupa genes activos, lo cual genera la relocalización de los mismos. Para ello los genes son agrupados no por similitud, sino por compartir factores necesarios para la trascripción.

Reguladores: CFC y cohesina

CTFC: Se une al ADN central mediante sus 11 dedos de zinc, uniéndose a secuencias específicas. Evita la propagación de la heterocromatina y el contacto no deseado.

Cohesina: Complejo proteico que forma un anillo alrededor del ADN. Ligadas a la unión entre cromátides hermanas, la formación de los loops y TADs en colaboración con CTCF.

CTCF fija la cohesina en lugares específicos para la formación de estructuras.

Daño cohesina-NIPBL(cargador de cohesina)-> Síndrome de Cornelia de Lange

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Limitaciones

Hi-C:

Requiere gran cantidad de células

El resultado es un promedio de todas las células

No contempla/identifica heterogeneidad entre células

FISH:

No evalúa redes de interacción

Necesidades

Evaluar la variabilidad individual celular

Bucles pequeños/particulares

Avances

scHi-C (Hi-C para una célula)

Microscopía de superresolución (STORM y PALM)

3D-FISH multicolor

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El núcleo está delimitado por la envoltura nuclear, que incluye dos membranas y una red fibrosa interna llamada lamina nucelar, que interactúa con regiones específicas de la cromatina, conocidas como LADs (dominios asociados a lámina), las cuales tienden a ser ricas en heterocromatina y transcripcionalmente inactivas. Además, encontramos los poros nucleares, que regulan el transporte de moléculas entre el núcleo y el citoplasma, y que curiosamente también participan en la organización cromatínica. Finalmente, el nucléolo, que es el sitio de ensamblaje de ribosomas, también actúa como una plataforma de anclaje para regiones del genoma inactivas, conocidas como NADs (dominios asociados al nucléolo).

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Fue Carl Rabl, en 1885, quien primero propuso una organización polar de los cromosomas basándose en estudios con anfibios. Posteriormente, Theodor Boveri, en 1909, formalizó el término de "territorio cromosómico", observando en embriones de Ascaris que los cromosomas conservaban una disposición estable durante la interfase y que esa organización influía en el destino de las células hijas.

Sin embargo, durante gran parte del siglo XX, esta idea fue desestimada por estudios con microscopía electrónica que sugerían que la cromatina se distribuía como un "plato de espaguetis", sin una organización clara. No fue hasta los años 80 y 90, con el desarrollo de técnicas como la microirradiación UV y posteriormente la hibridación in situ fluorescente (FISH), que se obtuvo evidencia directa y convincente a favor de los CTs. La técnica de 3D-FISH, en particular, permitió visualizar cromosomas enteros ocupando dominios definidos y no aleatorios dentro del núcleo.

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Distribución de los Territorios Cromosómicos

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Distribución de los Territorios Cromosómicos

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La organización de estos territorios no es azarosa: cromosomas ricos en genes, como el 19 humano, tienden a localizarse hacia el centro nuclear, mientras que los pobres en genes, como el 18, se sitúan en la periferia. Esta distribución está influenciada no solo por la densidad génica, sino también por la actividad transcripcional, el momento de replicación y el contenido GC.

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Técnicas moleculares y organizacion del genoma

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Técnicas moleculares y organizacion del genoma

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Las herramientas moleculares como 3C y Hi-C han complementado la observación visual del genoma. Estas técnicas permiten inferir contactos físicos entre regiones distantes del ADN, revelando que el genoma se organiza en compartimientos, dominios topológicos (TADs), y bucles cromatínicos que acercan genes a sus elementos reguladores, muchas veces separados por grandes distancias lineales.

Asimismo, esta organización tridimensional no es estática. Cambia durante el ciclo celular, la diferenciación, y en respuesta a señales ambientales. Por eso, el estudio de la arquitectura nuclear se ha vuelto un campo esencial dentro de la epigenómica moderna.

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Técnicas para estudiar la organización tridimensional del genoma : FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)

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Técnicas para estudiar la organización tridimensional del genoma : FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)

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Técnica clásica para observar la localización física de regiones especificas del ADN

Utiliza sondas fluorescentes complementarias a secuencias diana

Revelo la existencia de territorios cromosómicos y patrones de organización nuclear (ej. disposición radial)

LIMITACIONES:

Solo se pueden analizar pocas regiones por experimento

No cuantitativa

Baja resolución espacial comparada con métodos modernos

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Técnica 3C (Chromosome Conformation Capture) y Derivados 

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Técnica 3C (Chromosome Conformation Capture) y Derivados 

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3C:

Detecta interacciones físicas entre dos loci definidos

Requiere entrecruzamiento del ADN, digestión, ligación y PCR dirigida

Limitado a estudios "uno a uno"

4C (Circular 3C):

Permite estudiar todas las interacciones de un locus con el resto del genoma

Conocida como análisis "uno contra todos"

Requiere PCR inverso circular y secuenciación

5C (Carbon copy 3C):

Expande el análisis a muchos loci a la vez dentro de una región definida

Usa sondas especificas y secuenciación de alto rendimiento

Análisis tipo "muchos contra muchos"

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Variante de 3C que permite capturar todas las interacciones genómicas a nivel global

Introduce biotinilación durante la ligación para facilitar la purificación

Aplica secuenciación masiva para construir mapas de contacto 3D del genoma

Descubrimientos clave:

TADs (Topologically Associating Domains)

Loops cromosómicos entre promotores y enhancers

Compartimentos A/B (zonas activas vs inactivas)

Ventajas:

Cobertura genómica completa

Cuantitativa

Aplicable a estudios comparativos y de desarrollo

Desafíos

Requiere mucha profundidad de secuenciación

Análisis computacional complejo

Difícil en células individuales (aunque hay versiones single-cell Hi-C)