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Esta resistencia estuvo localizada en la ceja de selva al noreste del Cusco entre los ríos Urubamba-Apurímac.

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Fundó un Estado refugio y organizó guerrillas. Estableció tratos diplomáticos con el gobernador Vaca de Castro.

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Cuando murió su padre sólo tenía 5 años de edad por lo que Vilcabamba fue gobernado por príncipes regentes que tuvieron tratos con Pedro de La Gasca los cuales fracasaron.

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Reactivó la guerrilla contra españoles.
Impulsó el movimiento religioso del Taki Onko y que propugnaba el retorno del culto a las huacas y la expulsión de los españoles.

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El virrey Toledo ordenó atacar al fortín de Vilcabamba a raíz de la muerte de españoles acusados del asesinato de Titu Cusi Yupanqui.
El capitán Martín García de Loyola capturó al inca aprovechando una delación.