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Causados por deficiência de CR3 e CR4

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Deficiências Adquiridas de Componentes do SC

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Deficiências Adquiridas de Componentes do SC

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As deficiências adquiridas dizem respeito principalmente à síntese diminuída ou a um catabolismo aumentado

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Deficiências Genéticas de Receptores do SC

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Deficiências Genéticas de Receptores do SC

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Basicamente causado pela  deficiência de C1-INH

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Brazilian guidelines for the diagnosis and treatment of hereditary angioedema - 2017

Pedro Giavina-Bianchi ¹; L. Karla Arruda ²; Marcelo V. Aun ¹; Regis A. Campos ³; Herberto J. Chong-Neto ⁴; Rosemeire N. Constantino-Silva ⁵; Fátima F. Fernandes ⁶; Maria F. Ferraro ²; Mariana P. L. Ferriani ²; Alfeu T. França ⁷; Gustavo Fusaro ⁸; Juliana F. B. Garcia ¹; Shirley Komninakis ⁵; Luana S. M. Maia ²; Eli Mansour ⁹; Adriana S. Moreno ²; Antonio A. Motta ¹; Joao Bosco Pesquero ¹⁰; Nathalia Portilho ¹; Nelson A. Rosário ⁴; Faradiba S. Serpa ¹¹; Dirceu Solé ¹²; Eliana Toledo ¹³; Solange O. R. Valle ⁷; Camila Lopes Veronez ¹⁰; Anete S. Grumach ⁵

1. Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, SP
2. Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo (FMRP-USP), Ribeirao Preto, SP
3. Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia (UFBA), Salvador, BA
4. Departamento de Pediatria, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR
5. Imunologia Clínica, Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), Sao Paulo, SP
6. Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato Oliveira", Sao Paulo, SP
7. Divisao de Imunologia, Departamento de Medicina Interna, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ
8. Divisao de Imunologia Clínica e Alergia, Departamento de Pediatria - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), MG
9. Divisao de Alergia e Imunologia Clínica, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP
10. Departamento de Biofísica, Universidade Federal de Sao Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, SP
11. Faculdade de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, Vitória, ES
12. Divisao de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de Sao Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, SP
13. Divisao de Imunologia Clínica e Alergia, Faculdade de Medicina de Sao José do Rio Preto (FAMERP), Sao José do Rio Preto, SP

Submetido em: 10/01/2017
Aceito em: 15/02/2017
Conflitos de interesse: os autores Giavina-Bianchi P, Aun MV, Campos RA, Chong-Neto HJ, Ferriani MP, Garcia JFB, Mansour E, Toledo E, Valle SO e Grumach AS referem ter recebido apoio financeiro e/ou honorários da CSL Boehring e Shire. Os autores Arruda LK, Ferraro MF, Maia LS, Motta AA, Moreno AS e Serpa FS referem ter recebido apoio financeiro e/ou honorários da Shire. Os autores Constantino-Silva RN, Fernandes FF, França AT, Fusaro G, Komninakis S, Pesquero JB, Portilho N, Rosário NA, Solé D e Veronez CL negam conflitos de interesse.
RESUMO
O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante caracterizada por crises de edema com o envolvimento de múltiplos órgaos. A doença é desconhecida por muitos profissionais da área da saúde e, portanto, subdiagnosticada. Os pacientes que nao sao diagnosticados e tratados adequadamente têm uma mortalidade estimada de 25% a 40%, devido ao angioedema da laringe, resultando em asfixia. O angioedema de alças intestinais é outra manifestaçao importante e incapacitante, que pode ser a principal ou a única durante uma crise da doença. Neste cenário, um grupo de especialistas da Associaçao Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos sobre Angioedema Hereditário (GEBRAEH) atualizou as diretrizes para o diagnóstico e terapia do angioedema hereditário.

Descritores: Angioedema, angioedema hereditário, diagnóstico, tratamento.

POR QUE ESTUDAR O ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
Desde a publicaçao das primeiras Diretrizes Brasileiras para Angioedema Hereditário (AEH) em 2011, o conhecimento sobre a doença aumentou, houve maior e mais precoce identificaçao dos pacientes e, ainda, novos tratamentos foram disponibilizados em nosso país, proporcionando uma abordagem melhor do AEH ¹⁻⁶. Neste cenário, um grupo de especialistas da Associaçao Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos sobre Angioedema Hereditário (GEBRAEH) atualizou as diretrizes para o diagnóstico e terapia do AEH.

O Prof. William Osler, que definiu a natureza hereditária do AEH, afirmava que "A medicina é uma ciência e uma arte". Embora o desenvolvimento e aplicaçao de diretrizes baseadas em evidências científicas seja fundamental para a prática da medicina enquanto ciência, auxiliar os pacientes com as suas características biopsicossociais de forma personalizada é uma forma de praticar a medicina como uma arte.
O QUE É ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
Angioedema é um edema localizado, nao inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado da derme profunda, tecidos subcutâneos ou submucosa, decorrente da vasodilataçao e aumento da permeabilidade vascular. O termo AEH é aplicado para o angioedema recorrente causado por excesso de bradicinina cuja forma de herança é autossômica dominante.
QUAL É A CAUSA DO ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
Como entidade clínica, Quincke descreveu pela primeira vez o AEH em 1882 ²²⁻²⁴, enquanto Osler estabeleceu a sua natureza hereditária em 1888 ²⁵⁻²⁹. A primeira alteraçao bioquímica associada à doença, a deficiência do inibidor de C1 (C1-INH), só foi identificada 75 anos mais tarde. Os pacientes com AEH apresentam um defeito quantitativo ou qualitativo do C1-INH, enzima da superfamília SERPINA que atua como serinoprotease ³⁰⁻³². Inicialmente, foi reconhecida por sua atividade na inibiçao do Sistema Complemento, tanto nas vias clássica como das lectinas, sem a qual resultaria em um sistema excessivamente ativado ³³. Subsequentemente, o C1-INH também foi reconhecido como um inibidor de várias proteases, incluindo a calicreína do plasma, fatores de coagulaçao XII (FXII) e XI e plasmina. Portanto, o C1-INH além de inibir o Sistema Complemento, participa na regulaçao dos sistemas de contato, coagulaçao e de fibrinólise ³⁴⁻³⁶.

Figura 1 Ativaçao do sistema calicreína-cininas no angioedema hereditário

Nussberger et al. (1999) avaliaram amostras de plasma de pacientes com AEH e observaram que os níveis de bradicinina estavam mais elevados no sangue coletado no braço edemaciado, em comparaçao com aquele nao afetado, isto é, sem edema ⁴². Um outro estudo mostrou uma diminuiçao da permeabilidade vascular em ratos duplamente knockout para o C1-INH e o receptor B2 de bradicinina (BDKRB2), demonstrando que a via de bradicinina/BDKRB2 desempenha um papel importante no angioedema ⁴³. O desenvolvimento de novos tratamentos, como o antagonista do receptor B2 de bradicinina e o inibidor de calicreína, reforçou o papel da bradicinina como principal mediador de AEH 44,45.

Em conclusao, o AEH com deficiência de C1-INH ocorre devido à diminuiçao da quantidade desta enzima ou como consequência da produçao de uma enzima disfuncional. Entre os pacientes com AEH, os níveis funcionais de C1-INH sao, tipicamente, entre 5% e 30% do valor normal, apesar do nível funcional esperado de cerca de 50%, devido ao fato de que quase todos os pacientes sao heterozigotos para a mutaçao, possuindo um alelo funcional do gene C1-INH 4,12. As razoes para a diminuiçao desproporcional da atividade funcional do C1-INH, com níveis abaixo do esperado, ainda nao estao claras, sugerindo a ocorrência de mecanismos adicionais no AEH.

Em 2000, Bork et al. identificaram um novo grupo de pacientes com AEH com C1-INH normal, nesta ocasiao denominado tipo III ⁴⁶. Subsequentemente, mutaçoes no gene codificador do fator de coagulaçao XII (FXII) foram descritas em parte das famílias de pacientes com AEH com C1-INH normal e este tipo de AEH foi designado como AEH-FXII ⁴⁷. O FXII tem um papel central nas fases iniciais de ativaçao do sistema de contato, aumentando a síntese de bradicinina ⁴⁸. Observaçoes iniciais sugeriram que as mutaçoes descritas no FXII levariam a ganho de funçao e a subsequente elevaçao da produçao de bradicinina. No entanto, estudos subsequentes nao confirmaram esta observaçao e o papel funcional das mutaçoes nao foi totalmente elucidado 49,50. Estudo recente utilizando FXII recombinante, com e sem mutaçao, mostrou que mutaçoes do gene introduzem novos locais no FXII que sao sensíveis à clivagem enzimática pela plasmina, tornando o FXII anormalmente sensível à plasmina. Os FXII mutantes ativam-se rapidamente após clivagem pela plasmina, escapam da inibiçao de C1-INH e induzem formaçao excessiva de bradicinina. Curiosamente, os autores forneceram evidências de que os análogos de lisina, incluindo o ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocapróico, podem atenuar este mecanismo, explicando o seu valor terapêutico em pacientes com AEH-FXII ⁵¹. No entanto, nem todos os pacientes com AEH com C1-INH normal possuem mutaçao no FXII, apresentando o AEH de causa desconhecida (AEH-U) ⁵². Como no AEH com deficiência de C1-INH, há evidências clínicas que sugerem que a bradicinina é também o mediador desencadeante das crises de AEH nos pacientes com C1-INH normal, que tem como principal característica a associaçao a situaçoes de hiperestrogenismo. Também se caracterizam por ausência de urticária, agravamento do quadro clínico com o uso de inibidores de enzima conversora da angiotensina (ECA), falta de resposta a anti-histamínicos e corticosteroides e por melhora quando do uso de bloqueador do receptor B2 da bradicinina 4,53.
QUAIS SAO OS TIPOS DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
Em uma tentativa de padronizar a nomenclatura, um consenso internacional de especialistas em AEH propôs uma classificaçao para "Angioedema sem urticas", que se baseou principalmente na presença ou ausência de deficiência de C1-INH ⁴. Foram definidos três tipos de AEH:

1. AEH com deficiência quantitativa de C1-INH (anteriormente designado como AEH C1-INH de Tipo I)
AEH caracterizado por diminuiçao quantitativa do C1-INH, com níveis inferiores a 50% dos valores normais, e consequente diminuiçao da atividade funcional. Este fenótipo é a forma mais prevalente de todos os casos de AEH (80-85% dos casos associados à deficiência de C1-INH) ⁵⁷.
2. AEH com disfunçao de C1-INH (anteriormente designado como AEH C1-INH de Tipo II)
AEH com níveis normais ou elevados de C1-INH, mas com comprometimento de sua funçao, por ser uma proteína anômala ⁵⁸.
3. AEH com C1-INH normal (anteriormente designado como AEH de Tipo III)
Identificada mais recentemente, esta forma de AEH afeta principalmente as mulheres, mas também foi identificada em indivíduos do sexo masculino, e é caracterizada por sintomatologia clínica semelhante ao AEH com deficiência de C1-INH, história familiar positiva e ausência de déficit de C1-INH 15,53. AEH com C1-INH normal tem sido associado a maiores níveis séricos de estrogênio (gravidez e administraçao exógena) e a mutaçoes no gene que codifica o FXII em um subgrupo de pacientes (AEH-FXII). No entanto, numa percentagem significativa dos casos, o defeito genético é ainda desconhecido. Portanto, dois subtipos sao reconhecidos: AEH com C1-INH normal e mutaçao de FXII (AEH-FXII); e AEH com C1-INH normal e defeito genético desconhecido (AEH-U) 1,2,5-9,52. Nao é recomendável usar mais o termo AEH tipo III, pois essa forma de AEH nao está associada à deficiência de C1-INH.

QUAIS SAO AS MANIFESTAÇOES CLINICAS TIPICAS DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
A história clínica é um componente importante do diagnóstico do AEH e foi bem caracterizada nas coortes dos Profs. Agostoni, Cicardi e Bork 2,3,5,11. Pacientes com AEH sofrem de episódios recorrentes de edema envolvendo a pele e a submucosa de vários órgaos. O AEH nao está associado à urticária e prurido, mas, às vezes, os pacientes referem sensaçao de queimaçao na regiao do edema. Os locais mais comumente afetados sao: face, extremidades, genitália, orofaringe, laringe e o sistema digestório. No entanto, manifestaçoes clínicas raras, como dor de cabeça intensa, retençao urinária e pancreatite aguda, também podem ocorrer ⁵⁹.

A frequência e a gravidade das crises variam entre os pacientes. Tem sido relatado que 5% dos indivíduos com AEH sao assintomáticos, ao passo que 25% desenvolvem sintomas esporádicos 5,6,13,15. Estudo retrospectivo analisando 131.110 crises em 221 pacientes com AEH mostrou que o edema de laringe ocorreu em menos de 1% dos episódios, embora mais de 50% dos pacientes tivessem, pelo menos uma vez, experimentado anteriormente esta manifestaçao ⁵.

Episódios de AEH que nao recebem tratamento específico duram geralmente de 48 a 72 horas e nao melhoram com anti-histamínicos, corticosteroides, ou epinefrina. Embora muitas das crises ocorram espontaneamente, foram identificados diversos fatores desencadeadores: trauma (mesmo que de pouca intensidade), estresse, infecçao, menstruaçao, gravidez, consumo de álcool, mudanças de temperatura extremas, exercício, uso de inibidores da ECA e uso de estrogênio (anticoncepcionais e terapia de reposiçao hormonal). Na adolescência, pode haver aumento substancial da atividade da doença, em particular, nas jovens do sexo feminino, devido aos ciclos menstruais e à utilizaçao de contraceptivos orais contendo estrogênio 2,3,5,11.

Pode ocorrer eritema serpiginoso como manifestaçao prodrômica ao episódio de AEH em alguns pacientes, mas a presença concomitante de urticária pruriginosa favorece o diagnóstico de angioedema histaminérgico, tornando improvável o diagnóstico de AEH ⁵. No entanto, alguns casos de AEH acompanhados por urticária têm sido relatados. Além disso, irritabilidade, fraqueza, náusea e "sensaçao da gripe" também sao relatadas como pródromos 2,3,5.

A história familiar de angioedema auxilia no diagnóstico de AEH, mas pode estar ausente em até um quarto dos casos.

Embora as manifestaçoes clínicas do AEH com C1-INH normal sejam semelhantes às de outros tipos de AEH, o início dos sintomas ocorre geralmente mais tarde e o curso da doença tende a ser mais benigno. Foi relatado que ocasionalmente observa-se hematomas nos locais afetados pelo angioedema. No entanto, a característica mais marcante do AEH com C1-INH normal é a maior frequência no sexo feminino e sua associaçao com o uso de estrogênio ⁵². Na Figura 2, sugerimos uma lista de sinais de alerta e um acrônimo para estimular a suspeita diagnóstica e promover a conscientizaçao sobre o AEH.

Figura 2 Sinais de alerta
COMO OS EXAMES LABORATORIAIS PODEM CONFIRMAR O DIAGNOSTICO?
Os indivíduos com suspeita clínica e/ou aqueles com história familiar de AEH devem ser investigados (Figura 3). Os níveis séricos de C4 podem ser utilizados como teste de triagem, tendo em vista que a deficiência quantitativa e/ou qualitativa de C1-INH conduz à ativaçao do Sistema de Complemento, resultando no consumo de C4, mesmo quando os pacientes estao fora do período de crise de angioedema. Em apenas 2-5% dos casos de AEH, os níveis de C4 se normalizam no período inter-crise 5,10,16,17. Em contraste, a determinaçao dos níveis de C3 é desnecessária. Os níveis de C3 sao normais em pacientes com AEH, pois sua produçao é intensa e há outros fatores responsáveis pelo controle de seu consumo, como os fatores H e I da via alternativa do complemento.

Figura 3 Algoritmo do diagnóstico do angioedema hereditário

Se a suspeita clínica de AEH por deficiência de C1-INH permanecer na presença de níveis normais de C4, o teste deve ser realizado novamente durante uma crise angioedema, sempre que possível, pois, como mencionado anteriormente, os níveis de C4 podem estar normais entre as crises (2-5%) ⁶². Se o resultado do teste for novamente normal e os níveis quantitativos e funcionais de C1-INH forem normais, na presença de história familiar, sugere-se um diagnóstico de AEH com C1-INH normal, no qual esses parâmetros bioquímicos sao normais ¹⁸.

A análise de SERPING1, o gene codificador do C1-INH, pode ser realizada em casos de diagnóstico indefinido, ou para fins de investigaçao. Mutaçoes podem ser identificadas em uma das oito regioes adjacentes de exons ou exons/introns do gene, afetando a produçao da proteína e/ou a sua atividade enzimática. Nem todas as mutaçoes detectadas pelo teste genético de rotina sao, sem dúvida, causadoras de doença, e, às vezes, sao necessários testes genéticos de outros membros da família do paciente afetado que sejam isentos da doença. A avaliaçao molecular pode ser recomendada sempre que houver uma discrepância entre os testes de laboratório e o histórico clínico do paciente, em recém-nascidos ou crianças, e em situaçoes específicas, como pacientes sem história familiar ou com doença de início tardio, mas que apresentam sintomas clínicos sugestivos de AEH 63,64.

No que se refere ao AEH com C1-INH normal, foram identificadas mutaçoes no gene do fator XII da coagulaçao ( f12) em uma parcela dos pacientes. Inicialmente, o sequenciamento genético detectou duas mutaçoes missenses diferentes, localizadas no exon 9: uma mutaçao que conduz à substituiçao de treonina por lisina (p.Thr328Lys) e outra, de treonina por arginina (p.Thr328Arg) ⁴⁷. Subsequentemente, duas novas mutaçoes foram publicadas: a eliminaçao de 72 pares de bases (c.971_1018+24del72) em uma família originária da Turquia e uma duplicaçao de 18 pares de bases (c.892_909dup) descrita em pacientes da Hungria 65,66.

No angioedema adquirido com deficiência de C1-INH (AEA), uma condiçao associada com doenças linfoproliferativas ou autoimunes, paraproteínas induzem à ativaçao e consumo dos componentes do complemento. Portanto, a determinaçao dos níveis de C1q, sendo este reduzido em 75% dos pacientes, pode ajudar a diferenciar o AEH do AEA. Além do consumo de C1q, anticorpos anti-C1-INH podem ser observados em AEA associada a doença autoimune ⁶⁷.
QUAIS SAO OS CRITÉRIOS DIAGNOSTICOS DO AEH?
Foram propostos critérios para padronizar o diagnóstico de AEH com deficiência de C1-INH (Tabela 1). De acordo com esses critérios, a presença de AEH é confirmada quando os pacientes atendem a um critério clínico primário e um critério bioquímico 12,20,21. Cabe ressaltar que esses critérios nao sao absolutos e que o histórico clínico é preponderante, especialmente em localidades onde os exames laboratoriais nao estao disponíveis. Em casos selecionados, um teste terapêutico pode ajudar no estabelecimento do diagnóstico de AEH.

O diagnóstico de AEH com C1-INH normal é considerado em pacientes com angioedema recorrente nao associado a urticária, com atividade e níveis normais de C1-INH no plasma. Histórico de mais de um membro da família afetados e predomínio de pacientes do sexo feminino tornam o diagnóstico mais provável. Neste momento, o único teste de confirmaçao para AEH com C1-INH normal é o estudo do gene F12, buscando uma das mutaçoes descritas anteriormente (AEH-FXII) 9,18.
O QUE NAO É ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
Foram descritos dois mecanismos fisiopatológicos principais de angioedema: o angioedema induzido pela ativaçao de mastócitos e/ou basófilos, resultando na liberaçao de histamina e outros mediadores (angioedema histaminérgico), e o angioedema devido ao excesso de bradicinina (angioedema mediado pela bradicinina ou nao-histaminérgico), como visto no angioedema hereditário, angioedema adquirido com deficiência de C1-INH (AEA), e angioedema induzido por inibidores da ECA ou por outros medicamentos envolvidos no metabolismo de bradicinina 4,26. Recentemente, uma classificaçao de angioedema por endótipos foi proposta, abordando a etiologia e/ou mecanismo fisiopatológico dos diferentes tipos desta entidade clínica (Figura 4) 22,24,30-32.

Figura 4 Classificaçao do angioedema por endótipos 22,24

Os principais diagnósticos diferenciais do AEH sao os outros tipos de angioedema, principalmente aqueles com apresentaçao crônica ou recorrente. O tipo mais frequente de angioedema recorrente é o histaminérgico, que é normalmente associado a urticária e pode ser induzido ou exacerbado pela utilizaçao de drogas anti-inflamatórias nao-esteroidais (AINEs) 25,27-29,33. Portanto, este angioedema apresenta algumas características que o diferenciam do AEH, incluindo a presença de urticária, melhora com anti-histamínicos e desencadeamento dos sintomas pelo uso de AINEs. No entanto, o angioedema histaminérgico crônico pode se apresentar sem urticária e os AINEs estao entre as principais causas de angioedema, mesmo naqueles pacientes que nao apresentam urticária ²².

As diretrizes atuais para o tratamento de angioedema/urticária crônico espontâneo destacam o fato de que alguns pacientes nao responderao a doses convencionais de anti-histamínicos e podem necessitar de aumento de dose atingindo até quatro vezes as doses diárias habitualmente recomendadas para controlar os sintomas. Portanto, para confirmar ou descartar a natureza histaminérgica do angioedema, um teste terapêutico com anti-histamínicos, usando quatro vezes a dose recomendada por um período de tempo de aproximadamente 6 semanas, é suficiente para avaliar sua resposta ao tratamento. Foi demonstrada a segurança do aumento da dose de anti-histamínicos, incluindo cetirizina, levocetirizina, desloratadina, fexofenadina e rupatadina ⁶⁸.

O angioedema nao histaminérgico idiopático é caracterizado quando nao-hereditário, todas as causas conhecidas de angioedema foram excluídas e os sintomas persistem apesar do tratamento com altas doses de anti-histamínicos, normalmente até 4 vezes a dose padrao de segunda geraçao, nao-sedativo anti-histamínicos, como já referido. Há certa evidência de que a bradicinina possa ser o mediador envolvido no angioedema nao-histaminérgico idiopático. No entanto, a evidência nao é definitiva, tendo em conta que em alguns pacientes outros mediadores vasoativos, incluindo cisteinil-leucotrienos, prostaglandinas e o fator ativador-plaquetas possam desempenhar um papel. O tratamento de pacientes com angioedema nao-histaminérgico idiopático é, muitas vezes, um desafio na prática clínica e nao há recomendaçoes definitivas para o tratamento. A eficácia do ácido tranexâmico e icatibanto em aliviar os sintomas tem sido relatada em casos individuais ou em poucos casos. A ciclosporina e o omalizumabe também têm sido utilizados, indicando a heterogeneidade deste grupo de pacientes. Devemos especular que esta classificaçao pode incluir pacientes com AEH com C1-INH normal, sem histórico familiar, e também pacientes com urticária/angioedema crônicos e resistentes a anti-histamínicos, pois, até 10% desses pacientes apresentam angioedema recorrente sem urticária 4,24,68.
COMO TRATAR OS PACIENTES COM ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
A educaçao e a orientaçao sao as açoes iniciais mais importantes para evitar consequências graves do AEH e para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. Os pacientes devem receber informaçoes por escrito que sejam relevantes sobre o AEH, incluindo medidas preventivas e um plano de açao para tratamento de crise.

A identificaçao e a eliminaçao de fatores desencadeantes, como o estresse e o trauma, podem reduzir o risco de crises. Esportes de alto impacto e passatempos que tenham risco de trauma sao contraindicados, da mesma forma que medicamentos que possam induzir ou prolongar uma crise de AEH, tais como inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de Angiotensina II (BRA), medicamentos contendo estrogênio e gliptinas. Pacientes que necessitam de contracepçao devem receber apenas progestágenos. Recomenda-se a vacinaçao contra hepatites A e B, pois, produtos derivados do sangue podem ser utilizados no tratamento do AEH, embora nao se registre infecçao por estes vírus em pacientes que utilizaram os medicamentos atualmente disponíveis.

Todos os parentes de primeiro grau de pacientes com AEH devem ser rastreados, e os pacientes devem receber aconselhamento genético. Um estudo mostrou que apenas a metade das famílias dos pacientes com AEH havia sido testada ¹¹.

Como o AEH está associado à morbidade e mortalidade significativas, uma estratégia que envolva a prevençao cuidadosa e o tratamento das crises é essencial na abordagem apropriada do paciente. A experiência histórica em grandes centros de países desenvolvidos tem demonstrado que 25-40% dos pacientes podem desenvolver asfixia e morrer se nao forem tratados adequadamente 5,16,78,79.

A farmacoterapia do AEH é dividida em três modalidades: profilaxia em longo prazo, profilaxia em curto prazo e tratamento das crises.
COMO A PROFILAXIA DE LONGO PRAZO DEVE SER REALIZADA?
O objetivo da profilaxia em longo prazo no AEH é reduzir a frequência e a gravidade das crises. Essas duas variáveis podem diferir muito e enquanto alguns pacientes podem ser assintomáticos, outros experimentam crises duas vezes por semana, com sintomas praticamente contínuos. Há evidência científica demonstrando a eficácia da profilaxia de longo prazo, mas também há preocupaçao com os efeitos adversos associados aos medicamentos 4,6,80-82. Portanto, a primeira pergunta a respeito da profilaxia de longo prazo deve ser se os pacientes realmente necessitam deste tipo de tratamento.

Três modalidades de tratamento para a profilaxia em longo prazo têm sido utilizadas ao redor do Mundo (Tabela 3): andrógenos atenuados, agentes antifibrinolíticos e concentrado de C1-INH derivado de plasma (pdC1-INH). As duas primeiras estao disponíveis há muito tempo, têm custos mais baixos e nao necessitam de acesso intravenoso para administraçao. No entanto, existem preocupaçoes sobre os seus efeitos colaterais, que podem ser evitados com a terapia de reposiçao utilizando o pdC1-INH 4,6. Há que se ressaltar que o uso intravenoso do C1-INH derivado de plasma com o auxílio de "portocath", provavelmente, foi associado a quadros de trombose venosa. Mais recentemente, foi publicado o uso de pdC1-INH por via subcutânea em profilaxia do AEH ⁸⁶.

Durante anos, a profilaxia de longo prazo do AEH mais eficaz era o uso de andrógenos atenuados (danazol, estanazolol e oxandrolona), que resultam em aumento nos níveis de C1-INH e C4 e reduzem a frequência das crises 1,4,6. Andrógenos anabolizantes sao mais eficazes que agentes antifibrinolíticos no controle de AEH e, de forma geral, sao o tratamento de escolha, a menos que haja alguma contraindicaçao, como gravidez, infância e reaçoes adversas 1,4,6. No Brasil, o andrógeno atenuado mais utilizado é o danazol, que está disponível por meio do Programa de Medicamentos de Alto Custo do governo.

Na profilaxia de longo prazo, o ajuste da dose dos medicamentos baseia-se nos sintomas clínicos do paciente ao invés de parâmetros bioquímicos, tendo em vista que o benefício clínico é geralmente obtido em doses mais baixas que as exigidas para alterar significativamente os níveis dos componentes do complemento ¹. A profilaxia de longo prazo do AEH com andrógenos atenuados ou agentes antifibrinolíticos é satisfatória para a maioria dos pacientes, mas tem a desvantagem do uso de medicaçao diária. Em alguns pacientes, é impraticável devido a reaçoes adversas, principalmente em mulheres, ou devido à falta de resposta ¹. Acrescenta-se, ainda, a nao recomendaçao para gestantes e crianças.

Os concentrados de pdC1-INH têm sido utilizados recentemente para profilaxia de longo prazo do AEH, e têm demonstrado serem seguros e eficazes 82,106-110. Os produtos disponíveis sofrem nanofiltragem e sao tratados com calor e detergente para evitar a transmissao de micróbios. Administrados por via intravenosa em intervalos regulares, a cada três a quatro dias, os concentrados de pdC1-INH constituem uma alternativa terapêutica adequada para indivíduos nos quais outras terapias nao podem ser usadas ou sao ineficazes. Poucos pacientes com eventos trombóticos associados ao pdC1-INH foram identificados pelo programa de controle de efeitos adversos do FDA e estao sob investigaçao ¹¹¹. Na avaliaçao da relaçao risco/benefício da profilaxia de longo prazo, enquanto há menos efeitos adversos com o pdC1-INH, favorecendo-o em comparaçao com os andrógenos atenuados e os agentes antifibrinolíticos, seu custo é maior e há necessidade de acesso venoso. Os indivíduos que têm reduçao significativa na qualidade de vida ou têm episódios graves e frequentes, e falham ou sao intolerantes aos andrógenos devem ser considerados para profilaxia de longo prazo com pdC1-INH 108,112. Dois produtos mais recentes foram avaliados para profilaxia de longo prazo do AEH: um C1-INH recombinante (Ruconest r, que foi aprovado pelo FDA em 2014) e um concentrado de pdC1-INH para uso subcutâneo, este último supera a inconveniência do acesso venoso. Estudos têm demonstrado a eficácia e segurança de ambos 113,114.

Em relaçao ao AEH com C1-INH normal, a experiência é restrita a relatos de caso. O ácido tranexâmico reduz a frequência e a gravidade dos episódios e pode ser considerado uma escolha adequada, com evidências sugerindo uma melhor resposta nestes pacientes em comparaçao aos pacientes de AEH com deficiência de C1-INH 89,115. Além disso, a utilizaçao de progestágenos tem sido recomendada, com estudos mostrando sua eficácia 52,64.

A melhor estratégia para a profilaxia de longo prazo do AEH deve ser escolhida dependendo do estado clínico e da qualidade de vida do paciente. Portanto, há de se considerar se é mais importante controlar as crises de AEH o mais rápido possível ou minimizar os potenciais efeitos adversos dos medicamentos. Independentemente da escolha, a eficácia de cada medicamento depende da adesao ao tratamento, que deve ser encorajada e avaliada.
COMO A PROFILAXIA DE CURTO PRAZO DEVE SER REALIZADA?
A profilaxia de curto prazo é indicada para pacientes submetidos a procedimentos médicos ou cirúrgicos que envolvam principalmente a regiao cervicofacial, com risco de angioedema das vias aéreas superiores, como tratamento dentário mais invasivo (extraçao dentária), amigdalectomia, cirurgia facial, endoscopia, broncoscopia e procedimentos cirúrgicos que exigem a intubaçao traqueal 1,116-119. A decisao sobre a profilaxia de curto prazo deve ser tomada tendo em conta dois fatores: o risco associado ao procedimento a ser feito e a disponibilidade de tratamento para a crise aguda de AEH (Figura 5).

Figura 5 Profilaxia de curto prazo do angioedema hereditário com deficiência de C1-INH

Os agentes mais utilizados com sucesso incluem os concentrados de pdC1-INH, andrógenos atenuados e plasma fresco congelado. Como nao existem estudos comparativos avaliando os diferentes medicamentos para a profilaxia de curto prazo, as recomendaçoes atuais sao baseadas na opiniao de especialistas e em estudos de observaçao pequenos e nao controlados ⁹⁶.

O concentrado do pdC1-INH é o agente de escolha para a profilaxia de curto prazo, sendo seguro e eficaz em adultos, crianças e mulheres grávidas. Tem sido usado antes do procedimento em dose de 20 U/kg ou 500-1000 U, dependendo do fabricante 62,120,121. Segundo dados relatados por Bork et al., doses de 500 UI reduzem as ocorrências de crises para 15%, doses de 1000 UI reduzem o desencadeamento para 10% e 1500 UI ainda sao acompanhados de sintomas em 5% das situaçoes ¹¹⁷. Alguns autores consideram a administraçao de plasma fresco congelado (PFC) para a profilaxia de curto prazo, quando o C1-INH nao está disponível, sugerindo-se uma dose de 10 mL/kg (2-4 unidades para um adulto), cerca de uma a seis horas antes do procedimento ¹²². Outra alternativa é a utilizaçao de danazol a uma dose de 10 mg/kg/dia, com uma dose máxima de 600 mg/dia, 200 mg três vezes por dia, durante 5-7 dias antes do procedimento e dois dias depois ¹²³. Os agentes antifibrinolítico, como o ácido tranexâmico, também têm sido utilizados nas doses de 25 mg/kg/dia, divididas em 2-3 vezes, até um máximo de 3-6 g/dia, 5 dias antes e 2-5 dias após o procedimento ¹²¹. No entanto, sua eficácia é desconhecida e este agente só deve ser usado se outras opçoes nao estiverem disponíveis. Existem dados escassos referentes à profilaxia de curto prazo com rhC1-INH, Ecallantide, ou Icatibanto, mas especula-se que o rhC1-INH seja eficaz.

Mesmo com a realizaçao da profilaxia de curto prazo, os pacientes devem permanecer sob observaçao por 36 horas e devem ter fácil acesso à medicaçao de resgate, uma vez que o risco de angioedema após estes procedimentos nao pode ser completamente eliminado. Em algumas situaçoes, quando se espera que o risco do procedimento a ser realizado seja mínimo, e o acesso rápido aos agentes de terapia da crise está garantido, pode-se considerar a omissao da profilaxia de curto prazo. Nestes casos, deve-se instituir o tratamento da crise de AEH, caso esta ocorra, ao menor sinal de seu início ⁶.
COMO AS CRISES DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO DEVEM SER TRATADAS?
O tratamento das crises de AEH deve ser feito de acordo com sua gravidade (Tabela 4). Crises graves e/ou crises que envolvem o trato respiratório requerem tratamento urgente a fim de evitar potencial morbidade e mortalidade. Assim, pacientes com AEH devem ter acesso ao tratamento "sob demanda" para crises, sendo recomendável que tenham pelo menos duas terapias para usar em seu domicílio em casos de eventuais crises 6,124,125. Independentemente da disponibilidade de todas as drogas usadas para tratar a crise de AEH, a prioridade deve ser sempre a manutençao da permeabilidade das vias aéreas, e os médicos nao podem perder o "momento certo" de intubaçao, caso esta seja indicada.

O objetivo da terapia da crise de AEH é inibir a síntese de bradicinina e a sua açao sobre as células endoteliais. Existem três medicamentos para tratar as crises de AEH: concentrado do pdC1-INH, Icatibanto e Ecallantide. Os dois primeiros estao disponíveis no Brasil. O plasma fresco congelado, que contém o C1-INH, pode ser utilizado quando estes três medicamentos de primeira linha nao estiverem disponíveis. Nenhum estudo controlado demonstrou sua eficácia e, embora o plasma fresco congelado possa controlar a maioria das crises de AEH, uma piora paradoxal pode ocorrer em alguns casos, pois o plasma também fornece cininogênio e pré-calicreína de alto peso molecular (HMW), que podem gerar mais bradicinina. Além disso, há riscos de transmissao de patógenos transmitidos pelo sangue e derivados, assim como de reaçoes transfusionais 126,127. Assim, o plasma nao deve ser utilizado para o tratamento das crises de AEH, a menos que nenhuma outra opçao de tratamento de primeira linha esteja acessível 4,6,14,128. Deve-se destacar que, ao contrário da anafilaxia e angioedema associados à desgranulaçao de mastócitos e basófilos, o angioedema mediado por bradicinina nao responde à administraçao de anti-histamínicos, glicocorticoides, ou epinefrina.

Andrógenos e agentes antifibrinolíticos sao inadequados para controlar as crises de AEH devido a demora para seu início de açao, sendo ineficazes na maioria das vezes. No entanto, tem-se observado que, nas fases iniciais de crises leves, estes medicamentos podem ser eficazes em atenuar os sintomas e prevenir a progressao para uma crise mais grave 93,94,129.

Crises abdominais sao extremamente dolorosas e podem ser acompanhadas por vômitos, diarreia, ou ambos. Quando os pacientes apresentam crises abdominais graves, indica-se, além da terapia específica, tratamento sintomático com administraçao de fluidos, antieméticos e analgésicos. Podem ser necessários antiespasmódicos e narcóticos para tratar a dor intensa ²¹.

A disfonia e a disfagia sao indicadores de progressao para uma crise grave de laringe. Geralmente, tais episódios desenvolvem-se lentamente ao longo de cerca de 8 horas, em média, e as alteraçoes da deglutiçao e de voz frequentemente precedem a obstruçao da laringe. No entanto, há relatos de edema de laringe de início rápido e os médicos devem ter isso em mente na avaliaçao dos pacientes. Os casos mais graves exigem a intubaçao imediata. Em tais casos, indica-se a terapia de oxigênio e o monitoramento por oximetria de pulso. Durante a laringoscopia e intubaçao, deve ser avaliada a necessidade de traqueostomia. Em casos de edema de laringe, pode ser prudente realizar a intubaçao profilática como uma medida inicial para manter a permeabilidade das vias aéreas e evitar a traqueostomia ¹³⁰.
REPOSIÇAO DE C1-INH
O Berinert r é um concentrado do C1-INH pasteurizado e nanofiltrado. O ensaio clínico "International Multicenter Prospective Angioedema C1-INH Trial 1 - IMPACT1" foi um estudo internacional, prospectivo, multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego e randomizado que avaliou a eficácia do Berinert r em 125 pacientes com AEH por deficiência de C1-INH, demonstrando que este concentrado administrado por via intravenosa a uma dose de 20 U/kg é eficaz para tratamento das crises abdominais e faciais ¹³². O IMPACT2 foi um estudo aberto desenvolvido como uma extensao do IMPACT1 para avaliar a eficácia e segurança do tratamento com 20 U/kg de C1-INH para crises sucessivas de AEH. O estudo incluiu 57 pacientes, que foram acompanhados durante 24 meses, e mostrou que, em média, o início do alívio dos sintomas após o tratamento foi de 0,46 horas e a resoluçao completa em 15,5 horas. O estudo concluiu que uma única dose de pdC1-INH de 20 U/kg é segura e eficaz no tratamento de crises sucessivas de AEH em qualquer local do corpo. Além disso, nenhum anticorpo de bloqueio anti-C1-INH foi detectado nos pacientes ¹³¹. Esta dose deve ser utilizada em crises de vias aéreas superiores e de face, que apresentam risco de vida em potencial. De acordo com estudos anteriores, uma dose de 500 ou 1000 U pode ser suficiente em crises de menor gravidade, como o angioedema de extremidades e nas crises abdominais 62,134,135. Berinert r está atualmente licenciado na Europa, Estados Unidos e no Brasil, e é aprovado para autoadministraçao domiciliar. O fármaco é geralmente bem tolerado e nao há evidência de doença tromboembólica ou de transmissao de agentes infecciosos associados com a sua administraçao 136,137.

Ruconest r, um C1-INH recombinante humano (rhC1-INH) obtido a partir do leite de coelhas transgênicas, foi desenvolvido para o tratamento das crises de AEH. Dois estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo diferentes foram realizados na Europa e na América do Norte e demonstraram a eficácia e segurança do rhC1-INH, sem eventos adversos trombóticos observados 139,140. Devido a sua glicosilaçao original, sua meia-vida é mais curta que a dos C1-INH derivados do plasma humano, e espera-se que o rhC1-INH seja mais eficaz no tratamento das crises de AEH que na profilaxia, mas um estudo recente demonstrou benefícios na profilaxia de longo prazo ¹¹⁴. Como reaçoes anafiláticas em pacientes sensibilizados por coelho sao raramente observadas, os pacientes devem ser indagados em relaçao a contato e reaçao alérgica anterior a coelho. A dose recomendada é de uma injeçao intravenosa de 50 U/kg para adultos com um peso corporal inferior a 84 kg e uma dose de 4200 U (dois frascos) para adultos com peso superior ¹⁴⁰. Ruconest r foi aprovado na Europa e nos EUA, mas nao no Brasil. O rhC1-INH beneficiará especialmente aqueles pacientes que nao desejam ser tratados com um produto derivado de sangue humano por motivos religiosos, morais ou outros ¹⁴¹.
ICATIBANTO
O Icatibanto (Firazyr r) é uma molécula sintética semelhante à bradicinina para injeçao subcutânea em pacientes com AEH com deficiência de C1-INH, agindo como um antagonista competitivo e seletivo do receptor B2 da bradicinina. A segurança e eficácia do Icatibanto foram avaliadas e demonstradas em três ensaios clínicos de fase III, multicêntricos, controlados, duplo-cegos e randomizados (Os estudos FAST - For Angioedema Subcutaneous Treatment). O tempo médio para o alívio significativo dos sintomas é menor com o Icatibanto do que com o ácido tranexâmico ou placebo 142,143. Crises de AEH sao resolvidas mais rapidamente após o tratamento precoce com Icatibanto em comparaçao com o tratamento tardio; recomenda-se que o medicamento seja administrado nas primeiras seis horas após o início da crise ¹⁴⁴. Como ocorre com o Berinert r, o Firazyr r também é licenciado para autoadministraçao. O uso domiciliar é seguro e preferido pela maioria dos pacientes, que apenas relatam eritema e dor no local da injeçao que se resolvem espontaneamente ¹⁴⁵. O Icatibanto é licenciado para uso, inclusive para a autoadministraçao, a uma dose de 30 mg por via subcutânea, na Europa, Estados Unidos e Brasil. Se a resposta for inadequada ou houver recidiva dos sintomas, podem ser administradas injeçoes adicionais de 30 mg, em intervalos de 6 horas, até o máximo de três injeçoes em 24 horas. Atualmente, o Icatibanto está licenciado para os pacientes acima de 18 anos de idade. No entanto, estao em curso estudos abordando a sua utilizaçao em crianças ¹⁴⁶.
ECALLANTIDE CONCLUSAO
Todos os medicamentos mencionados para tratamento das crises de AEH sao altamente eficazes e nao existem estudos comparativos entre eles. Os concentrados do pdC1-INH e o C1-INH recombinante devem ser administrados por via intravenosa, requerendo um tempo ligeiramente maior para sua administraçao. O Icatibanto é administrado por via subcutânea e tem um início de açao mais rápido. No entanto, em cerca de 10% das crises tratadas, é necessária uma segunda injeçao ⁴⁴. Por outro lado, a taxa de recidivas das crises é muito baixa com os concentrados do pdC1-INH. Concentrados do pdC1-INH e o Icatibanto sao licenciados para autoadministraçao caseira. A Tabela 5 resume os medicamentos utilizados no tratamento e profilaxia do AEH.
COMO DEVE SER A ABORDAGEM DO ANGIOEDEMA HEREDITARIO EM SITUAÇOES ESPECIAIS? Crianças e adolescentes
Todas as crianças com suspeita clínica ou que sao parentes de primeiro grau de pacientes com AEH devem ser rastreadas. Antes da idade de 1 ano, os níveis de C4 e de C1-INH sao fisiologicamente mais baixos do que em adultos, e os testes devem ser repetidos após este período para se confirmar o diagnóstico de AEH com deficiência de C1-INH ¹⁵⁷⁻¹⁵⁹). Os testes genéticos com o sangue periférico ou do cordao umbilical sao uma alternativa em recém-nascidos e lactentes.

A farmacoterapia tem algumas particularidades nesta faixa etária. Andrógenos atenuados devem ser evitados, uma vez que provocam o fechamento prematuro da placa epifisária de crescimento, reduzindo a estatura final do paciente. Agentes antifibrinolíticos sao alternativas mais aceitáveis para a profilaxia de longo prazo em crianças com AEH, embora sua eficácia nao tenha sido comprovada e há a possibilidade de ocorrência de eventos adversos. O plasma fresco congelado pode ser utilizado nas crises ou na prevençao de crises associadas a procedimentos cirúrgicos e dentais, quando o concentrado de pdC1-INH nao estiver disponível ¹⁵⁰. No Brasil, o concentrado de pdC1-INH (20 UI/kg) e o Icatibanto (30 mg) foram aprovados para o tratamento de episódios de AEH em pacientes de 12 e 18 anos de idade, respectivamente.
AEH durante a gravidez, parto, pós-parto e lactaçao
Os hormônios, em particular o estrogênio, sao fatores relevantes de desencadeamento de crises de AEH em pacientes do sexo feminino. Assim, os sintomas podem se tornar mais frequentes e mais graves durante a gravidez, pós-parto e durante a lactaçao em mulheres com AEH com ou sem deficiência de C1-INH 64,155,160,161. No entanto, ainda há número limitado de estudos nessas situaçoes, especialmente nos casos de AEH sem deficiência de C1-INH. Devido ao potencial agravamento da doença durante a gravidez, parto, pós-parto e lactaçao, e, também, à restriçao ao uso de medicamentos apropriados, recomendase que as mulheres com AEH sejam acompanhadas de forma frequente e regular durante estas fases de suas vidas 64,155.

No planejamento da gravidez, mulheres utilizando profilaxia de longo prazo com andrógenos atenuados devem interromper o tratamento pelo menos um mês antes da concepçao. O uso de andrógenos nao é recomendado durante a gravidez; eles atravessam a barreira placentária e podem resultar em virilizaçao do feto, levando a pseudo-hermafroditismo feminino. O ácido tranexâmico também atravessa a barreira placentária e pode provocar efeitos colaterais para o feto, embora muito menores do que aqueles causados por andrógenos. Devido a sua meia-vida curta, a interrupçao do tratamento com antifibrinolíticos pode ser feita alguns dias antes da concepçao 64,155,162.

Durante a gravidez, as crises se manifestam predominantemente no abdômen, o que dificulta o diagnóstico diferencial com outras complicaçoes associadas à gravidez ⁶⁴. A ultrassonografia abdominal é útil no diagnóstico diferencial nessa situaçao. O tratamento de crises durante a gravidez inclui a prescriçao de medicamentos sintomáticos (analgésicos), hidrataçao e uso de concentrado de pdC1-INH ou plasma fresco congelado, quando o primeiro nao estiver disponível ⁶⁴.

A maioria das mulheres experimenta aumento da frequência e da gravidade das crises de AEH durante a lactaçao, interferindo com a amamentaçao ¹⁷². Concentraçoes mais elevadas de prolactina parecem ser responsáveis pelo aumento temporário das crises após o parto ¹⁶⁵. Andrógenos e antifibrinolíticos sao excretados no leite humano e, por isso, devem ser evitados durante a amamentaçao.

O tratamento de escolha das crises durante a gravidez, parto, pós-parto e amamentaçao é o concentrado de pdC1-INH. Vários estudos têm comprovado a sua eficácia e segurança 64,163,165. Quando o concentrado de pdC1-INH nao estiver disponível para tratamento das crises, o plasma fresco congelado pode ser administrado ⁶⁴. Para ambos, a dosagem, os riscos e as precauçoes sao os mesmos que para as mulheres nao grávidas. Nao há estudos controlados de tratamento de episódios de AEH durante esses períodos com Icatibanto, Ecallantide e C1-INH recombinante.

Em resumo, a utilizaçao dos medicamentos disponíveis para o tratamento do AEH com ou sem deficiência de C1-INH é limitada durante a gravidez, o parto ou pós-parto (Tabela 6). O concentrado de pdC1-INH é o único medicamento recomendado por todos os estudos publicados. Em nosso país, o concentrado de pdC1-INH atualmente é aprovado pela ANVISA, embora ainda nao esteja incluído na lista de medicamentos de alto custo fornecidos pelo governo.
QUAL É O IMPACTO DO ANGIOEDEMA HEREDITARIO SOBRE A QUALIDADE DE VIDA?
Ao longo das últimas três décadas, estudos têm cada vez mais avaliado o impacto de várias doenças sobre a qualidade de vida dos pacientes (QV), mas só recentemente foi estudado o impacto do AEH sobre a QV dos pacientes ⁸. As publicaçoes ainda sao escassas e, somente há pouco, foi padronizado um questionário internacional específico a partir de um projeto multicêntrico espanhol ¹⁷³.

Um estudo brasileiro com 35 pacientes com idade superior a 15 anos, utilizando o Short Form-36 (SF-36), observou que 90,4% tiveram pontuaçao abaixo de 70, sendo a vitalidade e os aspectos sociais as áreas mais afetadas ⁸⁴. Em uma coorte sueca, foi observada reduçao significativa na pontuaçao EuroQol 5D (EQ5D) durante a crise de AEH. Absenteísmo do trabalho/escola foi detectado em 44,6% dos pacientes, sendo mais frequente em pacientes com doença grave (81%) ¹⁷⁴.

O AEH reduz significativamente a qualidade de vida dos pacientes, a qual pode ser recuperada com o tratamento adequado 108,112. Um estudo, utilizando os questionários Dermatology Life Quality Index (DLQI, Indice de Qualidade de Vida em Dermatologia) e SF-36, mostrou que a administraçao intravenosa caseira do concentrado de pdC1-INH melhorou a qualidade de vida de pacientes com doença grave ou debilitante ¹⁷⁵. O desenvolvimento de novas ferramentas de avaliaçao da QV ajudará os profissionais de saúde a quantificar o nível de reduçao causado pelo AEH e o impacto de intervençoes terapêuticas.
CONSIDERAÇOES FINAIS
A educaçao dos profissionais da área da saúde, dos pacientes e de seus familiares é fundamental para o sucesso da abordagem do AEH, a qual tem melhorado nos últimos anos no Brasil. O reconhecimento de pacientes com a doença tem sido maior e mais precoce, e novas opçoes terapêuticas estao disponíveis agora ¹. Por outro lado, o acesso à medicaçao ainda é restrito ¹⁷⁶.

Em relaçao ao diagnóstico do AEH, Bork et al. identificaram subtipos de AEH com C1-INH normal, um deles associado às mutaçoes do fator XII da coagulaçao 46,52. Há outras condiçoes que causam o angioedema sem urticária que tem causas genéticas e ambientais desconhecidas, e sao difíceis de serem diagnosticadas e tratadas ²².

Especialistas da Associaçao Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos de Angioedema Hereditário (GEBRAEH) desenvolveram essas diretrizes para o diagnóstico e terapia do AEH, com o objetivo de ajudar os profissionais da área da saúde na identificaçao e abordagem desta doença. O AEH atualmente é menos negligenciado, mas precisamos continuar progredindo. Uma versao em inglês destas diretrizes será publicada simultaneamente na revista Clinics.
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Brazilian guidelines for the diagnosis and treatment of hereditary angioedema - 2017 Pedro Giavina-Bianchi 1; L. Karla Arruda 2; Marcelo V. Aun 1; Regis A. Campos 3; Herberto J. Chong-Neto 4; Rosemeire N. Constantino-Silva 5; Fátima F. Fernandes 6; Maria F. Ferraro 2; Mariana P. L. Ferriani 2; Alfeu T.

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Deficiências de fator acelerador da dissociação (DAF), fator de restrição homólogo (HRF) e CD59

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Basicamente envolve defeitos em C1, C4 e C5

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Basicamente envolve defeitos em C1, C4 e C5

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Suscetibilidade às infecções bacterianas do trato respiratório inferior, como otite e meningite 

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Suscetibilidade às infecções bacterianas do trato respiratório inferior, como otite e meningite 

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deficiência da proteína fator I leva a um consumo exagerado de C3b, dos fatores B e H e de properdina

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Deficiência Genética de Proteínas Reguladoras do SC

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Deficiência Genética de Proteínas Reguladoras do SC

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É causada pela deficiência da produção de componentes da via clássica do SC está associada com o desenvolvimento de LES, exemplo, proteína C1q 

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É causada pela deficiência da produção de componentes da via clássica do SC está associada com o desenvolvimento de LES, exemplo, proteína C1q 

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Pode se manifestar em diversos órgãos de forma lenta ou agressiva, os órgãos mais atingidos pela doença são as articulações, os rins, cérebro e a pele.

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https://www.reumatologia.org.br/doencas-reumaticas/lupus-eritematoso-sistemico-les/#:~:text=O%20L%C3%BApus%20Eritematoso%20Sist%C3%AAmico%20(LES,de%20atividade%20e%20de%20remiss%C3%A3o.

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O que é lúpus?

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou apenas lúpus) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, cujos sintomas podem surgir em diversos órgãos de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de atividade e de remissão. São reconhecidos dois tipos principais de lúpus: o cutâneo, que se manifesta apenas com manchas na pele (geralmente avermelhadas ou eritematosas e daí o nome lúpus eritematoso), principalmente nas áreas que ficam expostas à luz solar (rosto, orelhas, colo ("V" do decote) e nos braços) e o sistêmico, no qual um ou mais órgãos internos são acometidos. Por ser uma doença do sistema imunológico, que é responsável pela produção de anticorpos e organização dos mecanismos de inflamação em todos os órgãos, quando a pessoa tem LES ela pode ter diferentes tipos sintomas e vários locais do corpo. Alguns sintomas são gerais como a febre, emagrecimento, perda de apetite, fraqueza e desânimo. Outros, específicos de cada órgão como dor nas juntas, manchas na pele, inflamação da pleura, hipertensão e/ou problemas nos rins.

Quem tem lúpus?

O lúpus pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, raça e sexo, porém as mulheres são muito mais acometidas. Ocorre principalmente entre 20 e 45 anos, sendo um pouco mais freqüente em pessoas mestiças e nos afro-descendentes. No Brasil, não dispomos de números exatos, mas as estimativas indicam que existam cerca de 65.000 pessoas com lúpus, sendo a maioria mulheres. Acredita-se assim que uma a cada 1.700 mulheres no Brasil tenha a doença. Desta forma, em uma cidade como o Rio de Janeiro teríamos cerca de 4.000 pessoas com lúpus e em São Paulo aproximadamente 6.000. Por essa razão, para os reumatologistas, o lúpus é uma doença razoavelmente comum no seu dia-a-dia.

O que causa o lúpus?

Embora a causa do LES não seja conhecida, sabe-se que fatores genéticos, hormonais e ambientais participam de seu desenvolvimento. Portanto, pessoas que nascem com susceptibilidade genética para desenvolver a doença, em algum momento, após uma interação com fatores ambientais (irradiação solar, infecções virais ou por outros micro-organismos), passam a apresentar alterações imunológicas. A principal delas é o desequilíbrio na produção de anticorpos que reagem com proteínas do próprio organismo e causam inflamação em diversos órgãos como na pele, mucosas, pleura e pulmões, articulações, rins etc.). Dessa forma, entendemos que o tipo de sintoma que a pessoa desenvolve, depende do tipo de autoanticorpo que a pessoa tem e, que como o desenvolvimento de cada anticorpo se relaciona às características genéticas de cada pessoa, cada pessoa com lúpus tende a ter manifestações clínicas (sintomas) específicas e muito pessoais.

Quais são os sintomas da doença?

Os sintomas do LES são diversos e tipicamente variam em intensidade de acordo com a fase de atividade ou remissão da doença. É muito comum que a pessoa apresente manifestações gerais como cansaço, desânimo, febre baixa (mas raramente, pode ser alta), emagrecimento e perda de apetite. As manifestações podem ocorrer devido à inflamação na pele, articulações (juntas), rins, nervos, cérebro e membranas que recobrem o pulmão (pleura) e o coração (pericárdio). Outras manifestações podem ocorrer devido à diminuição das células do sangue (glóbulos vermelhos e brancos), devido a anticorpos contra essas células. Esses sintomas podem surgir isoladamente, ou em conjunto e podem ocorrer ao mesmo tempo ou de forma seqüencial. Crianças, adolescentes ou mesmo adultos podem apresentar inchação dos gânglios (ínguas), que geralmente é acompanhada por febre e pode ser confundida com os sintomas de infecções como a rubéola ou mononucleose.

As manifestações clínicas mais freqüentes são:

a) Lesões de pele: ocorrem em cerca de 80% dos casos, ao longo da evolução da doença. As lesões mais características são manchas avermelhadas nas maçãs do rosto e dorso do nariz, denominadas lesões em asa de borboleta (a distribuição no rosto lembra uma borboleta) e que não deixam cicatriz. As lesões discóides, que também ocorrem mais frequentemente em áreas expostas à luz, são bem delimitadas e podem deixar cicatrizes com atrofia e alterações na cor da pele. Na pele também pode ocorrer vasculite (inflamação de pequenos vasos), causando manchas vermelhas ou vinhosas, dolorosas em pontas dos dedos das mãos ou dos pés. Outra manifestação muito característica no LES é o que se chama de fotossensibilidade, que nada mais é do que o desenvolvimento de uma sensibilidade desproporcional à luz solar. Neste caso, com apenas um pouco de exposição à claridade ou ao sol, podem surgir tanto manchas na pele como sintomas gerais (cansaço) ou febre. A queda de cabelos é muito frequente mas ocorre tipicamente nas fases de atividade da doença e na maioria das pessoas, o cabelo volta a crescer normalmente com o tratamento.

b) Articulares: a dor com ou sem inchaço nas juntas ocorre, em algum momento, em mais de 90% das pessoas com LES e envolve principalmente nas juntas das mãos, punhos, joelhos e pés, tendem a ser bastante dolorosas e ocorrem de forma intermitente, com períodos de melhora e piora. Às vezes também surgem como tendinites.

c) A inflamação das membranas que recobrem o pulmão (pleuris) e coração (pericardite) são relativamente comuns, podendo ser leves e assintomáticas, ou, se manifestar como dor no peito. Caracteristicamente no caso da pleuris, a dor ocorre ao respirar, podendo causar também tosse seca e falta de ar. Na pericardite, além da dor no peito, pode haver palpitações e falta de ar.

d) Inflamação nos rins (nefrite): é uma das que mais preocupam e ocorrem em cerca de 50% das pessoas com LES. No início pode não haver qualquer sintoma, apenas alterações nos exames de sangue e/ou urina. Nas formas mais graves, surge pressão alta, inchaço nas pernas, a urina fica espumosa, podendo haver diminuição da quantidade de urina. Quando não tratada rapidamente e adequadamente o rim deixa de funcionar (insuficiência renal) e o paciente pode precisar fazer diálise ou transplante renal.

e) Alterações neuro-psiquiátricas: essas manifestações são menos frequentes, mas podem causar convulsões, alterações de humor ou comportamento (psicoses), depressão e alterações dos nervos periféricos e da medula espinhal.

f) Sangue: as alterações nas células do sangue são devido aos anticorpos contra estas células, causando sua destruição. Assim, se os anticorpos forem contra os glóbulos vermelhos (hemácias) vai causar anemia, contra os glóbulos brancos vai causar diminuição de células brancas (leucopenia ou linfopenia) e se forem contra as plaquetas causará diminuição de plaquetas (plaquetopenia). Os sintomas causados pelas alterações nas células do sangue são muito variáveis. A anemia pode causar palidez da pele e mucosas e cansaço e a plaquetopenia poderá causar aumento do sangramento menstrual, hematomas e sangramento gengival. Geralmente a diminuição dos glóbulos brancos é assintomática.

Como o diagnóstico é feito?

O diagnóstico é feito através do reconhecimento pelo médico de um ou mais dos sintomas acima. Ao mesmo tempo, como algumas alterações nos exames de sangue e urina são muito características, eles também são habitualmente utilizados para a definição final do diagnóstico. Exames comuns de sangue e urina são úteis não só para o diagnóstico da doença, mas também são muito importantes para definir se há atividade do LES. Embora não exista um exame que seja exclusivo do LES (100% específico), a presença do exame chamado FAN (fator ou anticorpo antinuclear), principalmente com títulos elevados, em uma pessoa com sinais e sintomas característicos de LES, permite o diagnóstico com muita certeza. Outros testes laboratoriais como os anticorpos anti-Sm e anti-DNA são muito específicos, mas ocorrem em apenas 40% a 50% das pessoas com LES. Ao mesmo tempo, alguns exames de sangue e/ou de urina podem ser solicitados para auxiliar não no diagnóstico do LES, mas para identificar se há ou não sinais de atividade da doença. Existem critérios desenvolvidos pelo Colégio Americano de Reumatologia, que podem ser úteis para auxiliar no diagnóstico do LES, mas não é obrigatório que a pessoa com LES seja enquadrada nesses critérios para que o diagnóstico de LES seja feito e que o tratamento seja iniciado.

Conheça o projeto Falando de Lúpus e descubra tudo sobre a doença:

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Download do arquivo O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou apenas lúpus) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, cujos sintomas podem surgir em diversos órgãos de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de atividade e de remissão.

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Inflamação intraglomerular e ploriferação celular renal, que causa disfunção, assim com esse edema pode causar hipertensão, proteinúria, hematúria e dentre outras doenças

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Inflamação intraglomerular e ploriferação celular renal, que causa disfunção, assim com esse edema pode causar hipertensão, proteinúria, hematúria e dentre outras doenças

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A glomerulonefrite aguda é mais agressiva quando as moléculas estão presentes em maior quantidade, principalmente C3, por haver maior quantidade as mesmas nos glomérulos, o que leva a uma injúria

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Glomerulonefrite Aguda e tornar-se progressiva

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Glomerulonefrite Aguda e tornar-se progressiva

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https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-renais-e-urin%C3%A1rios/dist%C3%BArbios-da-filtra%C3%A7%C3%A3o-dos-rins/glomerulonefrite#:~:text=A%20glomerulonefrite%20pode%20ser%20causada,bi%C3%B3psia%20dos%20rins%20ou%20ambos.

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A glomerulonefrite é um distúrbio de glomérulos (aglomerações de vasos sanguíneos microscópicos nos rins com pequenos poros através dos quais o sangue é filtrado). É caracterizada pelo inchaço do tecido do organismo (edema), hipertensão arterial e aparecimento de glóbulos vermelhos na urina.

A glomerulonefrite pode ser causada por vários distúrbios, como infecções, um distúrbio genético hereditário ou distúrbios autoimunes.

O diagnóstico baseia-se em exames de sangue e urina e, algumas vezes, exames de imagem, biópsia dos rins ou ambos.

As pessoas frequentemente precisam restringir a ingestão de sal e proteína e tomar diuréticos e antibióticos até a função renal melhorar.

Glomerulonefrite pode ser

Aguda: desenvolve-se após um curto período

Crônica: desenvolve-se e progride lentamente

Glomerulonefrite pode ser

Primária, originando-se nos rins

Secundária, causada por uma vasta gama de distúrbios

Os distúrbios que causam glomerulonefrite secundária afetam outras partes do corpo além dos rins.

A glomerulonefrite aguda ocorre, muito frequentemente, como uma complicação de uma infecção de garganta ou pele com estreptococos (p.ex., faringite estreptocócica), um tipo de bactéria. A glomerulonefrite aguda que ocorre após uma infecção estreptocócica Infecções estreptocócicas As infecções estreptocócicas são causadas por qualquer uma das várias espécies de Streptococcus. Essas bactérias Gram-positivas, em forma de esferas... leia mais (glomerulonefrite pós-estreptocócica) tipicamente se desenvolve em crianças entre as idades de 2 e 10 anos, após a recuperação da infecção. Infecções com outros tipos de bactérias, como estafilococos e pneumococos, infecções virais, como varicela Catapora A catapora é uma infecção viral altamente contagiosa pelo vírus da varicela zóster, que causa uma erupção cutânea característica com coceira, sob a forma de... leia mais , e infecções parasitárias, como malária Malária A malária é uma infecção dos glóbulos vermelhos do sangue causada por uma das cinco espécies de Plasmodium, um protozoário. A malária causa febre... leia mais , também podem resultar em glomerulonefrite aguda. A glomerulonefrite aguda que resulta de qualquer uma dessas infecções é chamada de glomerulonefrite pós-infecciosa.

A glomerulonefrite aguda também pode ser causada por distúrbios não infecciosos, incluindo glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia por imunoglobulina A (IgA), vasculite associada a imunoglobulina A Vasculite associada à imunoglobulina A Vasculite associada à imunoglobulina A (anteriormente denominada púrpura de Henoch-Schönlein) é a inflamação principalmente de vasos sanguíneos pequenos, que... leia mais , lúpus eritematoso sistêmico Lúpus eritematoso sistêmico (LES) O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença inflamatória autoimune crônica do tecido conjuntivo, que pode envolver as articulações, rins, pele, membranas mucosas e paredes... leia mais (lúpus), crioglobulinemia Crioglobulinemia Quadros clínicos que causam proteínas anormais ou quantidades anormais de certas proteínas normais no sangue podem fazer com que os vasos sanguíneos se tornem frágeis. Quando esses vasos sanguíneos... leia mais , síndrome de Goodpasture Síndrome de Goodpasture A síndrome de Goodpasture é uma doença autoimune incomum na qual ocorre hemorragia nos pulmões e insuficiência renal progressiva. As pessoas geralmente têm dificuldade respiratória... leia mais e granulomatose com poliangeíte Granulomatose com poliangeíte A granulomatose com poliangeíte inicia-se geralmente com a inflamação dos vasos sanguíneos de pequeno e médio porte e dos tecidos do nariz, seios nasais, garganta, pulmõ... leia mais . Na maioria das vezes, a glomerulonefrite aguda que se converte em glomerulonefrite rapidamente progressiva é o resultado de doenças que envolvem uma reação imunológica anormal.

Quando surge uma glomerulonefrite rapidamente progressiva, fraqueza, fadiga e febre são os sintomas iniciais mais frequentes. Também são comuns perda de apetite, náuseas, vômitos e dor abdominal e nas juntas. Cerca de 50% das pessoas sofrem de uma doença semelhante à gripe um mês antes de a insuficiência renal começar a evoluir. Essas pessoas apresentam edema e é frequente que produzam muito pouca urina. Pressão arterial alta é incomum e raramente grave quando se manifesta.

Exames de sangue

Exames de urina

Biópsia do rim

Médicos investigam a possibilidade de glomerulonefrite aguda em pessoas que desenvolvem sintomas sugerindo o distúrbio. Eles também investigam a possibilidade em pessoas cujos resultados dos exames laboratoriais (que podem ser feitos para avaliar sintomas inespecíficos ou como parte da avaliação médica de rotina) indicando disfunção renal ou sangue na urina. Os exames laboratoriais revelam uma quantidade variável de proteína e de glóbulos vermelhos na urina e frequentemente disfunção renal, como mostrado por uma alta concentração de ureia e creatinina (resíduos) no sangue.

A glomerulonefrite crônica desenvolve-se gradualmente, de tal modo que o médico não é capaz de estabelecer com exatidão quando começou. Pode ser descoberta quando se realiza um exame de urina como parte de um exame médico e este revela a presença de proteínas e glóbulos vermelhos numa pessoa que está se sentindo bem, tem função renal normal e que não apresenta sintomas. Os médicos normalmente fazem um exame de imagem dos rins, como ultrassonografia ou TC.

Uma biópsia renal é o método mais confiável para distinguir a glomerulonefrite crônica de outros distúrbios renais. Uma biópsia, entretanto, raramente é realizada em estágios avançados. Nesses casos, os rins estão encolhidos e com cicatrizes e a oportunidade de obter informações específicas sobre a causa é pequena. Os médicos suspeitam que os rins estejam encolhidos e com cicatrizes se a função renal estiver prejudicada por um longo período de tempo e os rins parecerem anormalmente pequenos em um exame de imagem.

Exames complementares são úteis, por vezes, para ajudar a identificar a causa. Por exemplo, no diagnóstico de glomerulonefrite pós-infecciosa, uma cultura de garganta pode fornecer evidência de infecção estreptocócica. Os níveis sanguíneos de anticorpos contra os estreptococos podem ser mais elevados do que o normal ou aumentar progressivamente depois de várias semanas. A glomerulonefrite aguda posterior a uma infecção, diferente da faringite estreptocócica, é, de forma geral, mais fácil de diagnosticar, porque os seus sintomas começam quase sempre quando a infecção ainda está presente. Para poder confirmar o diagnóstico, por vezes são necessárias culturas e exames de sangue, que ajudam a identificar os microrganismos que causam esses tipos de infecção.

Quando os médicos suspeitam de uma causa autoimune para a glomerulonefrite, eles fazem exames de sangue para verificar os anticorpos direcionados contra alguns dos tecidos do próprio corpo (chamados de autoanticorpos) e exames que avaliam o sistema complemento, um sistema de proteínas envolvido no sistema imune do corpo.

O prognóstico das pessoas afetadas com glomerulonefrite rapidamente progressiva depende da seriedade da cicatrização glomerular e do fato de a doença subjacente ser curável ou não, como no caso de uma infecção. Em algumas pessoas que recebem tratamento na etapa inicial (em poucos dias ou semanas), mantém-se a função renal e a diálise não é necessária. No entanto, visto que os sintomas iniciais podem ser sutis e indefinidos, a maioria das pessoas com glomerulonefrite rapidamente progressiva não percebe a doença subjacente e só recorre à assistência médica quando surge a insuficiência renal.

Tratamento do distúrbio causador

No caso de glomerulonefrite rapidamente progressiva, supressão do sistema imunológico.

Para glomerulonefrite crônica, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) e redução do sal na dieta

Não existe um tratamento específico disponível para a maioria dos casos de glomerulonefrite aguda. O distúrbio que causa a glomerulonefrite é tratado quando possível. Pode ser necessário seguir uma dieta baixa em proteínas e sódio até que a função renal seja restabelecida. Diuréticos podem ser prescritos para ajudar os rins a excretar o excesso de sódio e de água. A pressão arterial alta precisa ser tratada.

Quando se suspeita da presença de uma infecção bacteriana como causa da glomerulonefrite aguda, os antibióticos costumam ser ineficazes, visto que a nefrite começa entre a primeira e a sexta semana (uma média de duas semanas) depois da infecção, que já terá, nesse momento, sido curada. No entanto, se a infecção bacteriana ainda estiver presente quando a glomerulonefrite aguda é descoberta, é iniciada uma terapia com antibióticos. Medicamentos antimaláricos podem ser benéficos se a glomerulonefrite for causada por malária.

Alguns distúrbios autoimunes que causam a glomerulonefrite são tratados com corticosteroides, medicamentos que suprimem o sistema imunológico, ou ambos.

Para tratar a glomerulonefrite rapidamente progressiva, devem ser administrados prontamente medicamentos que inibam o sistema imunológico. Doses elevadas de corticosteroides são geralmente administradas por via intravenosa durante cerca de uma semana, seguidas de um período variável de tempo no qual são tomadas por via oral. Também se pode administrar ciclofosfamida, um imunossupressor. Além disso, por vezes, utiliza-se a plasmaferese para extrair os anticorpos do sangue. Quanto mais cedo o tratamento começar, menos provável é a ocorrência de insuficiência renal e a necessidade de diálise. Por vezes, se considera o transplante renal Transplante de rim Transplante renal é a remoção de um rim saudável de uma pessoa viva ou recentemente falecida e sua transferência para uma pessoa com insuficiência renal terminal... leia mais para as pessoas que sofrem de doença renal crônica com insuficiência renal, mas pode haver recorrência de glomerulonefrite rapidamente progressiva no rim transplantado.

Seguem alguns recursos em inglês que podem ser úteis. Vale ressaltar que O MANUAL não é responsável pelo conteúdo desses recursos.

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Glomerulonefrite - Distúrbios renais e urinários - Manual MSD Versão Saúde para a Família

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Glomerulonefrite - Aprenda sobre causas, sintomas, diagnóstico e tratamento nos Manuais MSD - Versão Saúde para a Família.

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Doenças por imunocomplexos ou autoimunes

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Doenças por imunocomplexos ou autoimunes

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São deficiências dos primeiros componentes da via clássica

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Formação excessiva de mediadores da inflamação.

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Formação excessiva de mediadores da inflamação.

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Complexo lítico de membrana no próprio tecido do organismo

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Complexo lítico de membrana no próprio tecido do organismo

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Descontrole na regulação da cascata do SC

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Descontrole na regulação da cascata do SC

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Quando não ocorre porque a ativação é regulada por várias proteínas plasmáticas e as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitória para a ligação à superfície alvo e esse processo ocorre de forma ineficiente

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Complement system; Activation; Regulation; Deficiencies; Humoral immunity; Immune system

Sistema complemento; Ativação; Regulação; Deficiências; Imunidade humoral; Sistema imune

Artigo de Revisão

SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO, REGULAÇÃO E DEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS

* * Correspondência: R. Ramiro Barcelos, 2.350  sala 2061 Cep: 90035-003  Porto Alegre  RS G.R. Iturry-Yamamoto, C.P. Portinho

Unidade de Hemodinâmica - Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Departamento de Farmacologia - Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.

UNITERMOS: Sistema complemento.Ativação. Regulação. Deficiências. Imunidade humoral. Sistema imune.

KEYWORDS: Complement system. Activation. Regulation. Deficiencies. Humoral immunity. Immune system.

INTRODUÇÃO

O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa.

A incidência das imunodeficiências primárias ou genéticas é de cerca de 1:10.000 crianças, excluindo-se a deficiência seletiva assintomática de IgA. O SC compreende apenas 2% destas, como demonstra a figura 1. A deficiência de uma ou mais proteínas da cascata do SC, contudo, poderá ser responsável pela suscetibilidade aumentada a várias doenças. As deficiências podem ser genéticas, quando poderão faltar componentes de ativação, de regulação ou mesmo de receptores ou adquiridas².

As deficiências de proteínas do SC são incomuns, mas não raras. Por exemplo, a freqüência da deficiência heterozigótica de C2 é de cerca de 1:100 nascidos vivos, enquanto que da homozigótica é de cerca de 1:10.000. A deficiência dos componentes iniciais da via clássica pode estar associada com saúde normal, doenças do colágenos ou infecções. As deficiências de C3 ou de proteínas reguladoras de C3 freqüentemente levam a infecções severas. As deficiências de componentes da via alternativa ou da via efetora comum podem acarretar infecções, particularmente por Neisseria spp. A deficiência de inibidor de C1 causa angioedema².

Evolução do SC

Designa-se SC a um complexo protéico polimolecular constituído por várias substâncias que se encontram no plasma sangüíneo, nas membranas celulares e desempenham um papel importante em diferentes tipos de reações imunoinflamatórias³. A tabela 1 mostra algumas propriedades dos componentes plasmáticos do SC.

Nos mamíferos, o SC tem um papel importante nos mecanismos de defesa inatos e adquiridos. Trata-se de um sistema antigo de defesa, já presente nos deuterostomos invertebrados. Nessa espécie, assim como nos agnathans (as espécies vertebradas mais primitivas), a via alternativa está presente, e o SC parece estar envolvido principalmente na opsonização de material estranho. Com a emergência das imunoglobulinas no peixe cartilaginoso, aparecem também as vias clássica e lítica. O resto das espécies pecilotérmicas, desde os teleostos aos répteis, parece ter um SC bem desenvolvido, lembrando aquele dos vertebrados homeotérmicos. Contudo, há diferenças importantes que permanecem. Ao contrário dos homeotérmicos, diversas espécies de pecilotérmicos atualmente possuem múltiplas formas de componentes do SC (C3 e fator B), que são estrutural e funcionalmente mais diversificados do que nos vertebrados mais evoluídos. É notório que as formas múltiplas de C3 que foram caracterizadas em vários peixes teleostos são capazes de ligar-se a várias superfícies que ativam o SC⁴.

Representação dos Componentes do SC

Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são designados com o símbolo "C" seguidos com o número correspondente (C1, C3, etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes convencionais ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). A designação dos componentes ativados é feita por uma barra colocada sobre o símbolo da proteína ou do complexo protéico correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, etc.). Os produtos da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas que seguem o símbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento é inativado, é adicionada a letra "i" (exemplo: C3bi, Bbi)⁵.

As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos6,7, além de outros tecidos⁸. As proteínas reguladoras ligadas à membrana celular são sintetizadas nas células sobre as quais estão expressas⁹.

O SC constitui-se num dos principais efetores da imunidade humoral assim como da inflamação10,11. O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos e de espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e citólise¹¹⁻¹⁸.

Ativação do SC

Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim uma série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Esta ativação ocorre por duas vias: a clássica e a alternativa. Cada uma delas é desencadeada por fatores diferentes, sendo o início da ativação diferente para cada uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formação de C3b11,19.

Sua ativação tanto pela via clássica como pela via alternativa leva à formação do complexo lítico de membrana (CLM), que destrói células. A opsonização leva ao reconhecimento das moléculas do SC pelos receptores para complemento nos fagócitos e pelas imunoglobulinas¹⁸. A figura 2 mostra as duas vias de ativação da cascata do SC.

A ativação da via clássica do SC é iniciada pela ligação de C1q à porção Fc (fragment crystalline) de uma imunoglobulina. A via alternativa é ativada continuamente na fase fluída em pouca intensidade; na presença de um ativador exógeno, esta é amplificada. Isso inicia uma cascata de eventos proteolíticos, resultando na formação de C5 convertase da via clássica e alternativa, que cliva a molécula de C5 em C5b e C5a. O C5b liga-se, por sua vez, a C6, C7 e C8 para formar o complexo C5b-8. A ligação de C9 forma o C5b-9 ou CLM. Esse complexo liga-se à membrana das células-alvo e provoca a formação de "poros", que permitem um influxo descontrolado de água e íons, com turgência e lise celular subseqüentes. Para controlar a atividade do SC, há inibidores endógenos regulados pela própria citólise. Essa regulação protege as células autólogas do ataque do SC²⁰.

O Controle da Ativação e Fuga do Ataque Imune por Microrganismos: a Subversão Imune.

Alguns microrganismos desenvolveram meios de evitar a opsonização e a ação lítica do SC¹⁸. Este mecanismo é conhecido como subversão imune. O bacilo da tuberculose é capaz de cobrir-se com a proteína C3 e invade os macrófagos através da interação com receptores do SC²¹. Os vírus também possuem essa capacidade de fugir ao ataque imune mediado por anticorpos e SC. O herpesvírus e o coronavírus codificam proteínas ligantes às porções Fc de IgG, que inibem a atividade dessas imunoglobulinas. O herpesvírus, assim como o vaccinia vírus e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 têm a capacidade de interferir no SC, tanto por incorporação nos seus envelopes de proteínas reguladoras do complemento, como por expressão de moléculas virais que mimetizam a função dessas proteínas reguladoras. O vírus do HIV tem, ainda, uma proteinase que cliva o componente C3²². O vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1) tem glicoproteínas gE, gI e gC, que o protegem do ataque imune; gE/gI formam um complexo que se liga ao domínio Fc de uma IgG, enquanto que gC liga-se à proteína regulatória de C3b²³.

A molécula CD46, regulador do SC, é também um receptor para o vírus do sarampo. A distribuição ampla desse receptor contribui para a infecção por sarampo, mas também para uma proteção autóloga contra o ataque do SC²⁴.

Via Clássica de Ativação do SC

Essa via foi assim denominada por ser a primeira a ser descrita¹⁹. Formam parte dela os componentes C1, C4, C2 e C3 ativados em cascata.

Componente C1

Um complexo molecular multimérico com p.m. de 900 kD, composto de uma subunidade C1q, associada a duas moléculas C1r e duas moléculas C1s por ligações dependentes de cálcio²⁵. C1q é a subunidade que se liga à molécula de imunoglobulina. C1r e C1s são esterases necessárias para a progressão da ativação da cascata²⁶.

Componente C4

A segunda proteína sérica a ser ativada nesta via. É uma betaglobulina composta por três cadeias polipeptídicas denominadas alfa, beta e gama, com p.m. de 210 kD. A molécula de C4 contém uma ligação tioéster na cadeia alfa. A clivagem de C4 por C1s forma C4a e C4b. Como resultado desta clivagem, a ligação tioéster da cadeia alfa converte-se em uma ligação instável, suscetível ao ataque de grupos nucleofílicos²⁶.

Componente C2

Consiste de uma cadeia polipeptídica com p.m. de 110 kD. A clivagem desta molécula forma C2a e C2b²⁶. O componente C3 será descrito posteriormente.

Ativação da Via Clássica do SC

A via clássica é ativada principalmente por complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas¹⁰. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do complemento pela via clássica pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, IgG2, IgG39,10. A ativação da via clássica se inicia com a ativação de C1.

A reação entre o antígeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um sítio na porção Fc da imunoglobulina acessível à ligação com C1q, iniciando-se assim a ativação de C1²⁷. Após a geração seqüencial de diferentes sítios enzimáticos em C1r, é exposto um novo sítio enzimático em C1s transformando-se em uma enzima proteolítica, a C1-esterase²⁸. Os íons Ca++ são essenciais a fim de prevenir a dissociação de C1-esterase de C1q, o qual permanece ligado à membrana alvo através das imunoglobulinas²). A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se à membrana celular através de sua ligação tioéster, e C2a que permanece ligado a C4b na presença de íons Mg³⁰, formando assim C4b2a, chamada também de C3-convertase da via clássica³¹, a qual por sua vez cliva C3 em C3a e C3b. Seqüencialmente, C3b se liga a C3-convertase, formando C4b2a3b; este novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-convertase da via clássica, formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formação do CLM³², descrito posteriormente.

Moléculas de C3b formadas através da via clássica podem servir de substrato para a ativação da via alternativa. Este mecanismo é chamado de alça de amplificação⁹.

Via Alternativa de Ativação do SC

Em 1954, Pillemer demonstrou que o complemento podia ser ativado por outros agentes, além do complexo antígeno-anticorpo³³, pela evidência de que a incubação de soro não imune com polissacarídeos como o zimosan podia levar ao consumo do complemento.

Uma proteína sérica, denominada properdina, parecia estar envolvida neste processo. Atualmente sabe-se que a principal função desta é estabilizar a convertase de C3 e C59,34.

A ativação da via alternativa depende dos seguintes fatores: fator D, fator B, properdina e C3. O fator B (pré-ativador de C3) é uma betaglobulina termolábil, com p.m. de 93 kD, que consiste de uma única cadeia polipeptídica³⁵. O fator D é uma alfaglobulina termo lábil, de p.m. de 25 kD, que consiste de uma cadeia polipeptídica única³⁵, uma enzima que existe no organismo na forma ativada³⁴, e que cliva o fator B, formando Bb. A properdina, uma gamaglobulina tetramérica com p.m. de 220 kD³⁰, é uma das proteínas reguladoras da via alternativa do complemento, sendo sua principal função estabilizar a convertase de C3 e C5⁹.

A molécula de C3 cumpre um papel importante no SC, já que faz parte de ambas as vias de ativação da cascata. É uma betaglobulina com p.m. de 195 kD. A molécula de C3 contém uma ligação tioéster interna inerte, a qual pode ser hidrolisada pela água, iniciando assim a ativação da via alternativa. Após a hidrólise, forma-se um grupo sulfidrila e outro éster⁹.

Ativação da Via Alternativa do SC

A presença de certos agentes como determinados fungos e bactérias, alguns tipos de vírus e helmintos com determinadas características, especialmente a ausência de ácido siálico na membrana, são suficientes para ativar a via alternativa, através da ligação de uma ou mais moléculas de C3b na sua superfície28,36. A membrana da hemácia de coelho possui também esta propriedade³⁷.

A via alternativa pode também ser ativada por lipopolissacarídeos presentes em membranas de várias bactérias, proteínas da superfície viral e de parasitas, enzimas tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra19,38. Há evidências de que alguns constituintes subcelulares do músculo cardíaco podem ativar a via alternativa³⁹.

C3 é também ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluída. Isto ocorre através de proteases séricas, moléculas nucleofílicas ou água que atacam a ligação tioéster. Quando esta ligação é hidrolisada, forma-se C3(H₂O)⁹. A molécula de C3(H₂O) formada, com uma conformação similar a C3b, na presença de íons Mg interage com o fator B formando C3(H₂O)B, sobre o qual atua o fator D para formar C3(H₂O)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciação. Esta enzima, por sua vez, cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. A ligação tioéster das moléculas de C3b sofre hidrólise, depositando-se sobre aceptores da superfície celular das partículas ditas ativadoras da via alternativa, como células infectadas por vírus, células tumorais, bactérias gram-negativas, fungos, protozoários²⁸.

Na presença de íons Mg, C3b pode também se ligar ao fator B para formar C3bB. O fator D que circula como enzima ativa e não é consumido na reação, atua então na porção B da molécula para formar C3bBb, molécula lábil, sendo porém estabilizada pela agregação de uma molécula de properdina (P). A enzima C3bBbP resultante é denominada de C3-convertase de amplificação da via alternativa, clivando a seguir novas moléculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este último pode ingressar na chamada "alça de amplificação", oferecendo mais C3b para a fase inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via clássica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta última molécula inicia a formação do CLM (C5b6789)28,34.

O Complexo Lítico de Membrana

O CLM é formado após a ativação de C5, C6, C7, C8 e C9.

Componente C5

É uma betaglobulina com p.m. de 190 kD, similar a C3 e C4, mas não contendo a ligação tioéster. A clivagem de C5 pela C5-convertase, tanto da via clássica como alternativa, forma C5a e C5b. C5a é uma potente anafilatoxina, além de ser o mais importante fator quimiotático derivado do SC²⁸.

Componentes C6 e C7

São beta-2-globulinas com características similares. Ambos estão compostos de cadeias simples, com p.m. aproximado de 125 kD²⁸.

Componente C8

É uma gama-1-globulina com p.m. de 155 kD, composta de três cadeias alfa, beta e gama. A cadeia beta contém o sítio de interação com C5b67²⁸.

Componente C9

É uma alfaglobulina constituída por uma cadeia simples, com p.m. de 79 kD²⁸. Uma característica importante desta molécula é a sua capacidade de formar polímeros⁴⁰, propriedade importante na formação do CLM⁴¹.

Formação do Complexo Lítico de Membrana

Uma vez formadas, as C5-convertases da via clássica ou alternativa atuam sobre as moléculas de C5 clivando-as em dois fragmentos, o menor C5a que se dissocia na fase fluída e o maior C5b. A formação de C5b marca o início da via efetora comum de ataque à membrana. C5b, fracamente ligado a C3b, liga-se a C6 para formar o complexo C5b-6 e posteriormente a C7, formando o complexo C5b67, dissociando-se de C3b⁹.

O complexo C5b67 dispõe de um sítio de ligação meta-estável para membranas, fosfolipídios ou outras proteínas. Na ausência de substratos apropriados, o complexo C5b67 sofre uma auto-agregação na fase fluída, perdendo sua potencial atividade citolítica. A ligação de C5b67 à membrana ocorre predominantemente através de interações hídricas e hidrofóbicas na superfície da membrana. Após a ligação de C8, a molécula de C9 é incorporada para formar o complexo C5b67899,42.

O complexo C5b678 tem a capacidade de causar a lesão de membranas celulares⁴². No entanto, para formar um complexo altamente citolítico, é necessário que várias moléculas de C9 liguem-se ao complexo C5b678 formando (C5b6789)n. Esta adição de C9 acelera o processo lítico consideravelmente. O tamanho da lesão na membrana depende do número de moléculas de C9 ligadas⁴³. A ligação de várias moléculas de C9 resulta da polimerização destas envolvendo pontes dissulfeto⁴¹.

O CLM insere-se na membrana alvo, levando a alterações na estrutura e função desta, ocorrendo a saída de material citoplasmático de baixo peso molecular, a entrada de líquido e sais, levando ao intumescimento celular e conseqüente rompimento das membranas por lise osmótica43,44.

O mecanismo exato da lise celular mediada pelo SC continua sendo objeto de discussões. Existem duas hipóteses a respeito. Uma teoria propõe que as superfícies polares dos últimos componentes do complemento formem conjuntamente um canal hidrofílico através da membrana, o chamado doughnut model ⁴⁵. O outro modelo propõe que as proteínas do complemento inseridas na membrana causariam uma distorção local da camada fosfolipídica da membrana, resultando nos chamados leaky patches ⁴⁶.

As divergências entre ambas as teorias deu lugar a uma apaixonante discussão entre os defensores de cada uma delas47,48. Independente do mecanismo de ação, está demonstrado que o CLM causa a lesão de vários tipos de membranas celulares³⁸.

Existem proteínas, tanto no plasma sangüíneo como na membrana celular, que regulam e inibem a formação do CLM, protegendo principalmente células homólogas da ação lítica daquele9,47,49.

Regulação da Ativação da Cascata do SC

Uma ativação descontrolada do complemento pode levar à formação do CLM no próprio tecido e a uma formação excessiva de mediadores da inflamação. Isso normalmente não ocorre porque a ativação é regulada por várias proteínas plasmáticas e outras ligadas à membrana celular com funções específicas, mantendo um controle rigoroso da ativação⁵⁰. Além disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitória para a ligação à superfície-alvo. Então, o complemento de dada espécie é ineficiente para causar a lise de células autólogas. Graças a esses mecanismos de regulação existe um delicado equilíbrio entre a ativação e a inibição da cascata do SC, o que previne a lesão de células e tecidos próprios, mas permite a destruição efetiva de organismos estranhos9,49. As tabelas 2 e 3 mostram algumas propriedades das proteínas reguladoras. Na tabela 4 estão citados os receptores de membrana para complemento e suas principais funções.

Deficiências Genéticas ou Primárias

As deficiências dos primeiros componentes da via clássica estão associadas a doenças por imunocomplexos ou auto-imunes, como glomerulonefrites e lúpus eritematoso sistêmico (LES), respectivamente⁵¹. Parece existir uma relação entre a produção de alguns elementos do SC (C4 e C2) e as proteínas produzidas pelo complexo principal de histocompatibilidade (CPH, moléculas da classe I e II). Assim, o defeito genético na síntese dessas moléculas do SC também afetará o gene das proteínas do CPH, levando a uma resposta imune anômala. A tabela 5 apresenta as condições patológicas associadas às deficiências de componentes do SC.

As deficiências dos primeiros componentes da via clássica não estão associadas a uma suscetibilidade aumentada para infecções, sugerindo que a via alternativa seja suficiente para a eliminação de agentes patogênicos. A deficiência genética mais comum é a de C2, embora tenham sido descritas deficiências de todos os componentes. Não obstante, a deficiência de C3 é a que leva a um maior comprometimento do SC, estando associada a infecções bacterianas piogênicas repetidas e de gravidade variável, podendo, inclusive, serem fatais².

Paradoxalmente, níveis circulantes diminuídos de C3 e de C4 podem representar um mecanismo protetor contra algumas doenças auto-imunes. A glomerulonefrite, por exemplo, é menos lesiva quando essas moléculas estão presentes em menor quantidade, especialmente C3, por haver menos deposição das mesmas nos glomérulos, levando a uma injúria quantitativamente menor⁵².

A deficiência de componentes da via clássica do SC está associada com o desenvolvimento de LES51,53. A apresentação da doença se inicia ainda na infância e adolescência nesses casos. Uma das alterações encontradas é a de uma proteína C1q de baixo peso molecular, o que aumenta a possibilidade de que o turnover aumentado de C1q na doença possa resultar na síntese errônea da cadeia da molécula. Ainda, a presença de anticorpos contra C1q está fortemente associada com LES severo, que afeta o rim, com vasculite urticariforme e com hipocomplementenemia⁵⁴.

Indivíduos com deficiência de properdina, C3 ou elementos da via efetora do SC freqüentemente desenvolvem doença meningocócica⁵⁵. A associação entre deficiência da via efetora e a infecção por Neisseria meningitidis é particularmente notável⁵⁶. Tal suscetibilidade parece não ocorrer para outros agentes. A vacinação a cada três anos é recomendável para esses pacientes, embora os resultados ainda não sejam conclusivos⁵⁵. Contudo, a mortalidade por infecção meningocócica parece ser menor nesses pacientes do que em indivíduos imunocompetentes. A explicação possível é que os pacientes com deficiência de C6 não são capazes de liberar agudamente a endotoxina do organismo invasor, evitando, assim, um dano tecidual mais abrangente⁵⁶.

A deficiência de properdina da via alternativa aumenta a suscetibilidade à infecção por meningococo, que, neste caso, é fulminante e freqüentemente fatal. Esta deficiência tem herança ligada ao cromossomo X, provocando meningococcemia fulminante em crianças do sexo masculino⁵⁷.

Sabe-se que o CLM pode ser formado no sangue deficiente de C8⁵⁸. Essa molécula, entretanto, tem atividade hemolítica diminuída ou ausente.

Deficiência Genética de Proteínas Reguladoras do SC

Também foram descritas deficiências genéticas das proteínas reguladoras do SC. A deficiência do fator I leva a um consumo exagerado de C3b, dos fatores B e H e de properdina, com conseqüente diminuição de C3 e aumento da suscetibilidade às infecções bacterianas do trato respiratório inferior, como otite, meningite ou septicemia⁵⁹. Deficiências de fator acelerador da dissociação (DAF), fator de restrição homólogo (HRF) e CD59 nos eritrócitos são causa de hemoglobinúria paroxística noturna².

Pacientes com deficiência de C1-INH podem apresentar angioedema. O angioedema compreende um quadro de crises agudas ocasionais de edema nas extremidades, trato gastrointestinal e áreas orificiais. A orofaringe pode ser acometida, necessitando de intubação em alguns pacientes. O defeito pode ser causado por síntese deficiente por defeito genético (angioedema hereditário), ou por catabolismo aumentado (angioedema adquirido). Pode ser secundário a drogas ou alergias alimentares⁶⁰. Nos pacientes estudados por Cicardi et al. ⁶¹, 16 entre 18 deles apresentavam auto-anticorpos que se ligavam ao C1-INH, geralmente com baixa afinidade.

Aproximadamente 85% dos pacientes têm angioedema do tipo I, na qual a estrutura da esterase inibidora de C1 (C1-INH) e sua função são normais, mas seus níveis plasmáticos estão reduzidos (5-30% do normal). Os outros 15% têm angioedema do tipo II, na qual a C1-INH é estrutural e funcionalmente anormal, embora permaneça com níveis séricos normais ou mesmo elevados. A ansiedade e/ou o trauma podem precipitar crises de edema nestes pacientes⁶¹.

O mecanismo de precipitação do edema ainda não está bem esclarecido. Acredita-se que qualquer evento que possa causar depleção local ainda maior de C1-INH no angioedema cause ativação de C1 na fase fluída. O C1 ativado poderá, então, clivar C4 e C2. O fragmento de C2 é clivado posteriormente pela plasmina em um peptídeo vasoativo pequeno, a cinina-C2. Acredita-se que esta cinina seja responsável pela precipitação do edema no angioedema. A bradicinina também é uma candidata⁶¹.

Deficiências Genéticas de Receptores do SC

Ocorrem, também, deficiências de receptores. Os casos descritos são poucos; a deficiência de CR3 e CR4, por exemplo, origina alterações da adesão leucocitária².

Deficiências Adquiridas de Componentes do SC

As deficiências adquiridas dizem respeito principalmente à síntese diminuída ou a um catabolismo aumentado⁶². O catabolismo acelerado está relacionado com LES e artrite reumatóide, mas é acompanhado por aumento compensatório de síntese.

O angioedema adquirido é uma doença rara que pode se apresentar de duas formas. O tipo I está associado com outras doenças, mais comumente com doenças linfoproliferativas de células B. O tipo II é definido pela presença de um auto-anticorpo dirigido contra a molécula de C1-INH. A diferenciação é muito importante, porque as intervenções terapêuticas são diferentes⁶³.

Foi relatado um caso de deficiência adquirida de C1-INH em uma paciente como LES de 22 anos, em que houve comprometimento do sistema nervoso central. Os níveis de séricos de C3 eram normais, mas havia depleção de C4, C2, inibidor de C1 e de C1q. Os pais da paciente, contudo, tinham níveis séricos normais. Os autores sugerem que a concentração extremamente reduzida de C4 possa ter levado ao comprometimento do SNC⁶⁴.

A determinação do complemento sérico deve ser feita quando houver suspeita de algum defeito genético de um dos componentes². No caso da glomerulonefrite difusa aguda, a complemento sérico serve como diagnóstico diferencial com outras patologias em que não há alteração dos níveis séricos do SC. Apesar de todos os componentes serem quantificáveis, habitualmente só a determinação do CH50 é utilizada.

CONCLUSÃO

O SC é uma cascata protéica com função importante na defesa humoral inespecífica. Para um funcionamento normal do mesmo, todos os componentes da cascata devem estar presentes em níveis plasmáticos normais e com uma função fisiológica adequada. A ativação do SC ocorre por duas vias, o que permite a resposta eficiente a diversos processos agressores. O dano provocado no tecido autólogo é controlado por mecanismos de regulação competentes.

As deficiências congênitas (primárias) ou adquiridas (secundárias) de proteínas de ativação da cascata do SC predispõem a doenças auto-imunes ou infecciosas específicas, em sua maioria por bactérias piogênicas de agressividade considerável, como, por exemplo, o meningococo. As deficiências de proteínas de regulação estão implicadas também em doenças do tipo auto-imunes, como é o caso do angioedema e da hemoglobinúria paroxística noturna.

*
Correspondência:

R. Ramiro Barcelos, 2.350  sala 2061

Cep: 90035-003  Porto Alegre  RS

Artigo recebido: 28/07/1999

Aceito para publicação: 03/04/2000

* Correspondência: R. Ramiro Barcelos, 2.350  sala 2061 Cep: 90035-003  Porto Alegre  RS

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Sistema complemento: ativação, regulação e deficiências congênitas e adquiridas

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Complement system; Activation; Regulation; Deficiencies; Humoral immunity; Immune system

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Problemas Relacionados ao Sistema Complemento

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Problemas Relacionados ao Sistema Complemento

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Exemplo properdina

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Que liga-se à membrana das células-alvo e provoca a formação de “poros”, que permitem um influxo descontrolado de água e íons, com turgência e lise celular subsequentes

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C5b liga-se a C9 e forma o C5b-9 ou CLM

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C5a sai para induzir inflamação

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C5b liga-se a C6, C7 e C8 para formar o complexo C5b-8

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A C5 convertase cliva C5 em suas frações C5a e C5b

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Ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos

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algumas moléculas de C3b se ligam ao complexo C3 convertase, formando a C5 convertase

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C3a é removido da via

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Algumas moléculas de C3b fazem a opsonização os microrganismos

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C4b e C2a formam o complexo C3 convertase, que cliva proteoliticamente C3 em C3a e C3b

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C2 é a única proteína do complemento que ao ser clivada forma porções, ficando C2a e C2b

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C2 se complexa com o C4b ligado à superfície celular, sendo clivada por uma molécula C1s próxima para gerar um fragmentos C2a e C2b

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C4a, é liberado da via e possui potencial de induzir inflamação

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A ligação interna de C4b assegura que a ativação da via clássica prossiga sobre uma superfície celular ou imunocomplexo

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C1s ativado cliva a proteína seguinte na cascata, C4, para gerar C4a e C4b

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Que leva à ativação enzimática do C1r associado, que cliva e ativa C1s

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C1q se liga à porção Fc (fragmento cristalizável) de um anticorpo

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C1r e C1s são proteases

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C1 é um complexo proteico grande e multimérico, composto pelas subunidades C1q, C1r e C1s

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Iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 das moléculas de IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de IgM que possuem antígeno ligado a elas.

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C3b opsoniza mais micro-organismos

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C3b leva às etapas finais da ativação, ao formar a C5- convertase na superfície celular.

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C3a deixa a via e vai promover inflamação

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uma clivagem em larga escala de C3 em C3a e C3b.

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O fator Bb se liga ao C3b, formando C3 convertase (C3bBb)

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O fator B é atraído e se liga a membrana do microorganismo, ele se cliva em Ba e Bb

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Iniciada pela proteína C3 e é clivada espontaneamente em C3a e C3b

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É amplificada na presença de um ativador exógeno

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Ativada continuamente na fase fluida em pouca intensidade, nas superfícies de células microbianas, mas não em células de mamífero.

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Os eventos subsequentes desta via são idênticos àqueles que ocorrem na via clássica

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Multímeros de MBL associam-se a MASP-1 e MASP-2 (ou MASP-3 e MASP-2), sendo MASP-2 a protease que cliva C4 e C2

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As MASP1 e MASP2  são as responsáveis por clivar as proteínas do complemento nesta via.

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Serina proteases associadas à MBL (MASPs)

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Essas lectinas solúveis são proteínas do tipo colágeno que se assemelham estruturalmente a C1q

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É ativada por ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes,  como a lectina ligante de manose plasmática (MBL)

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Liberação de histamina pelos pelos mastócitos e basófilos

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Liberação de histamina pelos pelos mastócitos e basófilos

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Gerar lise celular pelo ataque a membrana

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Gerar lise celular pelo ataque a membrana

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Induzir respostas inflamatórias no combate a infecção

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